不含抗氧剂的复方氨基酸注射液18AA-II的制备方法与流程

本发明涉及复方氨基酸制剂，尤其涉及一种不含抗氧剂的复方氨基酸注射液18aa-ii的制备方法。

背景技术：

1、由于氨基酸(特别是胱氨酸)不稳定，在生产过程中与空气接触极易被氧化使溶液变黄，为了保证产品质量的稳定性，目前市售的大部分含胱氨酸的复方氨基酸制剂中均含有抗氧剂(主要为亚硫酸盐)，以解决不稳定氨基酸易被氧化的问题。但是，由于亚硫酸盐在易感人群(如哮喘人群)中易造成过敏反应，甚至引发毒性作用，增加临床应用风险，因此，长期使用肠外营养、重要脏器功能障碍、危重症、儿童、老年人、有高危过敏史的患者优先推荐不含亚硫酸盐或亚硫酸盐含量更低的复方氨基酸制剂。欧美国家已正式要求药品生产企业在药品说明书中标识添加的抗氧化剂含量及其不良反应，2016年9月由国家食品药品监督管理总局(cfda)发布的《总局关于修订复方氨基酸注射液(18aa)及同类制剂说明书的公告》也做了同样的要求。除复方氨基酸注射液18aa以外，复方氨基酸注射液18aa-ii中同样需要使用不稳定的胱氨酸，也面临着抗氧剂的临床风险问题，如何降低复方氨基酸注射液18aa-ii中抗氧剂的用量甚至完全不使用抗氧剂，是当前的研究重点。

2、现有技术中，为了降低复发氨基酸注射液中抗氧剂的用量，大多是通过控制生产过程中的氧含量来避免氨基酸被氧化。例如，公开号为cn109381423a的专利公开了一种含19种氨基酸的药物组合物的制备方法，该药物组合物包含19种氨基酸、ph调节剂以及水，通过控制注射液中溶解氧和注射液贮存容器中顶空氧的含量，从而在不含焦亚硫酸盐或亚硫酸盐类抗氧化剂的条件下，使其能够稳定存在，进而彻底解决了焦亚硫酸盐或亚硫酸盐类抗氧化剂对人体的危害。然而，该专利提供的药物组合物中实质上不含胱氨酸，而是使用了半胱氨酸，半胱氨酸自身也是一种广义的抗氧剂，其具有一定的抗氧化作用。如果在氨基酸注射液中添加非常不稳定的胱氨酸，同时不添加可作为抗氧剂的半胱氨酸，仅通过控制氧含量的方式则难以避免胱氨酸被氧化。

3、有鉴于此，有必要设计一种改进的不含抗氧剂的复方氨基酸注射液18aa-ii的制备方法，以解决上述问题。

技术实现思路

1、针对上述现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种含有胱氨酸且不含半胱氨酸与其他抗氧剂的复方氨基酸注射液18aa-ii的制备方法，在去除抗氧剂的同时提高临床用药的安全性，并保证产品质量。

2、为实现上述目的，本发明提供了一种不含抗氧剂的复方氨基酸注射液18aa-ii的制备方法，包括如下步骤：

3、s1、对配液系统及管路进行冲洗钝化；

4、s2、将预定量的注射用水加入配料装置中，向所述配料装置中充入氮气至液溶氧量达到预定范围后，加入氢氧化钠，得到第一药液；

5、s3、将所述第一药液加热至预定温度后，再加入异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、酪氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丙氨酸、精氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、丝氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、色氨酸，并逐一搅拌溶解，得到第二药液；

6、s4、将胱氨酸用盐酸溶液溶解，得到第三药液；

7、s5、将所述第三药液加入所述第二药液中，再使用注射用水定容至全量，保温搅拌，得到第四药液；

8、s6、加入ph调节剂对所述第四药液进行ph调节后，经灌装、灭菌，得到不含抗氧剂的复方氨基酸注射液18aa-ii。

9、作为本发明的进一步改进，每配制10000ml所述复方氨基酸注射液18aa，各原料的用量为：异亮氨酸20～65g、亮氨酸30～85g、缬氨酸25～80g、酪氨酸1～4g、赖氨酸50～135g、甲硫氨酸20～65g、苏氨酸20～65g、丙氨酸65～170g、精氨酸40～120g、门冬氨酸10～40g、谷氨酸20～60g、脯氨酸25～75g、丝氨酸15～50g、甘氨酸30～85g、苯丙氨酸30～85g、组氨酸25～75g、色氨酸5～25g、胱氨酸1～4g，步骤s2中加入的氢氧化钠11～13g；步骤s2中加入的所述氢氧化钠以固体形式投入所述配料装置中，或者预先配制成氢氧化钠溶液后再投入所述配料装置中，所述氢氧化钠溶液的浓度为1％～20％，优选为5％～15％，更优选为10％。

10、作为本发明的进一步改进，在步骤s4中，所述盐酸溶液的浓度为0.8～1.2mol/l，优选为1mol/l；每配置10000ml所述复方氨基酸注射液18aa-ii，所述盐酸溶液的添加量为20～100ml，优选为70ml。

11、作为本发明的进一步改进，在步骤s6中，所述ph调节剂为氢氧化钠溶液，用于将所述第四药液的ph值调节至5.0～6.2；所述氢氧化钠溶液的浓度为8％～12％，优选为10％。

12、作为本发明的进一步改进，在步骤s1中，所述冲洗钝化包括如下步骤：

13、先用碳酸钠溶液循环冲洗配液系统及管路，待所述碳酸钠溶液排尽后，再用注射用水冲洗至淋洗水的ph值为5.0～7.0，电导率小于1μs/cm；

14、然后用依地酸二钠溶液循环冲洗配液系统及管路，待所述依地酸二钠溶液排尽后，用注射用水冲洗至淋洗水的ph值为5.0～7.0，电导率小于1μs/cm。

15、作为本发明的进一步改进，在步骤s2中，所述注射用水的用量为全量的40％～70％，优选为50％；所述液溶氧量的预定范围为≦500ppbo2。

16、作为本发明的进一步改进，在步骤s3中，将所述第一药液加热至40～80℃，优选为45～55℃；步骤s3中加入的各氨基酸以其游离碱或盐的形式加入，所述盐的形式包括盐酸盐或醋酸盐。

17、作为本发明的进一步改进，在步骤s5中，所述保温的温度为50±5℃，保温搅拌的时间为5～30min，优选为10～25min。

18、作为本发明的进一步改进，在步骤s6中，所述灌装时将残氧量控制在0～3.0％，优选为0～1.5％，更优选为0～1.0％；所述灭菌采用过度杀灭法，灭菌条件为121℃下灭菌12～30min。

19、作为本发明的进一步改进，还包括体外营养补充剂的添加；所述体外营养补充剂优选为木糖醇、葡萄糖、葡萄糖酸钙、氯化钾、氯化钠、氯化钙、氯化铬、硫酸铜、硫酸亚铁、硫酸镁、氯化锌、氯化铜、氯化锰、亚硒酸钠中的一种或多种。

20、本发明的有益效果是：

21、1、本发明提供的不含抗氧剂的复方氨基酸注射液18aa-ii的制备方法，通过控制胱氨酸的加入方式，先将胱氨酸以外的其他氨基酸在较高的温度下利用氢氧化钠进行溶解，制成第二药液；将胱氨酸单独用盐酸溶液溶解形成第三药液，使胱氨酸在盐酸溶液中表现出较高的稳定性，再将第三药液缓慢加入第二药液中，即可有效避免胱氨酸在碱性溶液中的不稳定对产品质量的影响。

22、2、本发明通过同时对生产过程的氧含量、原料的溶解方式及其加入顺序进行调控，并根据复方氨基酸注射液18aa-ii的产品要求对原料的组成及其用量进行具体限定在使用了胱氨酸的条件下依然能够不添加抗氧剂，避免了由于抗氧剂的加入引起的毒性作用，从根源解决了含抗氧剂产品的临床风险，提高了临床用药的安全性。并且，本发明提供的复方氨基酸注射液18aa-ii在不含抗氧剂的同时，仍能保证产品储存、运输、使用过程中的稳定性，并不会因为氨基酸的不稳定性而导致产品质量下降，反而能够避免抗氧剂的存在导致的胱氨酸被抗氧剂大量消耗的问题，使产品质量优于目前含抗氧剂的市售复方氨基酸注射液18aa-ii。