伊布替尼组合物及其制备方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种伊布替尼的自微乳组合物及其制备方法。

背景技术：

1、伊布替尼(ibrutinib)是全球首个上市的布鲁顿型酪氨酸激酶(btk)抑制剂，是一种低溶解度高渗透性的药物，属于bcs二类。原研公司开发的伊布替尼片剂和胶囊剂均为速释剂型，但其生物利用度不高。此外，其工艺复杂，成本较高，且处方中添加了大量的十二烷基硫酸钠对药物的安全性有潜在的危险。

2、自微乳化药物传递系统(smedds)是由主药，油相，乳化剂，助乳化剂形成的透明均一的液体剂型或者固体剂型。药物是完全溶解在体系中，药物与辅料的相容性会直接影响组合物的稳定性。

3、cn113440481b公开了一种伊布替尼的自微乳组合物及其制备方法和用途，以质量百分比计，所述自微乳组合物包含0.5-20％伊布替尼、5-70％油相、5-70％乳化剂和0-60％助乳化剂。该发明制备得到的伊布替尼制剂改善了生物利用度，使得在降低伊布替尼给药剂量的同时能够达到与原研药同样的疗效。但该专利中组合物的稳定性存在一定缺陷。

技术实现思路

1、为了解决伊布替尼自微乳组合物存在的稳定性问题，本发明使用特定种类和用量比例的油相、乳化剂和助乳化剂等辅料，提供了一种质量可控、稳定性好、生物利用度高的组合物。

2、本发明提供了一种伊布替尼的自微乳组合物，所述自微乳组合物包含伊布替尼和自微乳化给药系统载体；

3、所述自微乳化给药系统载体包含油相和乳化体系；

4、所述乳化体系包含至少一种乳化剂和至少一种助乳化剂。

5、进一步地，所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含0.5-10％的伊布替尼、20-60％的油相和35-75％的乳化体系。

6、进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于200nm、小于150nm、小于100nm、小于50nm、小于20nm或者甚至更小。

7、鉴于伊布替尼已有药物制剂存在诸多缺陷，本技术人利用自微乳药物递送系统技术结合对各种相关辅料的大量筛选，得到自微乳化后粒径均一且稳定、制剂稳定性良好、质量可控且可同时提高生物利用度的组合物。

8、进一步地，所述油相大豆油、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、玉米油、中链甘油三酯、辛酸癸酸单双甘油酯、capmul mcm、橄榄油、玉米油单双甘油酯、丙二醇单辛酸酯(capryol 90)、花生油、单硬脂酸甘油酯、油酸山梨醇酯、辛酸甘油酯、亚油酸、ω-3脂肪酸、单辛酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、亚油酰聚氧乙烯甘油酯、三辛酸甘油酯(captex 8000)、聚甘油脂肪酸酯、油酸乙酯、茴香油、芝麻油中的一种或多种。

9、优选地，所述油相在自微乳组合物中的质量占比为27％、28％、30％、35％、37％、38％、39％、40％、45％。

10、优选地，所述油相选自单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、辛酸癸酸单双甘油酯、玉米油单双甘油酯、capryol 90、亚油酰聚氧乙烯甘油酯、captex 8000中的一种或多种；

11、更优选地，所述油相选自丙二醇单辛酸酯和三辛酸甘油酯的混合油相、亚油酰聚氧乙烯甘油酯和丙二醇单辛酸酯的混合油相、亚油酰聚氧乙烯甘油酯和三辛酸甘油酯的混合油相或亚油酰聚氧乙烯甘油酯中的一种。

12、进一步地，所述captex 8000在自微乳组合物中的质量占比为0-30％，所述captex8000在自微乳组合物中的质量占比为10％、15％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、29％、30％；所述capryol 90在自微乳组合物中的质量占比为10-60％，所述capryol 90在自微乳组合物中的质量占比为10、15％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、29％、30％、35％、38％、40％、45％、50％、55％、60％：所述亚油酰聚氧乙烯甘油酯在自微乳组合物中的质量占比为0-45％，所述亚油酰聚氧乙烯甘油酯在自微乳组合物中的质量占比为18％、19％、20％、25％、30％、35％、36％、37％、38％、40％；

13、优选地，captex 8000在自微乳组合物中的质量占比为15-25％；capryol 90在自微乳组合物中的质量占比为15-25％。

14、进一步地，所述乳化剂选自聚氧乙烯30蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)、司盘80、卵磷脂、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二油酰卵磷脂、吐温80、泊洛沙姆、油酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、亚油酰聚氧乙烯甘油酯、肉豆蔻异丙酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、内二醇单月桂酸酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种；

15、优选地，所述乳化剂选自聚氧乙烯30蓖麻油、rh40、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温80、油酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的一种或多种。

16、进一步地，所述助乳化剂选自乙醇、二乙二醇单乙醚(tp)、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或多种。

17、优选地，所述乳化剂是rh40，所述助乳化剂是tp。

18、进一步地，所述乳化剂在自微乳组合物中的质量占比为5-50％，优选地，乳化剂在自微乳组合物中的质量占比为20-30％；优选地，乳化剂在自微乳组合物中的质量占比为20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％。

19、进一步地，所述助乳化剂在自微乳组合物中的质量占比为10-70％；

20、进一步地，伊布替尼在助乳化剂tp中的溶解度最大，为保证药物能完全溶解在体系中，因此助乳化剂tp在空白处方中的质量占比大于等于30％；

21、优选地，所述助乳化剂在自微乳组合物中的质量占比为30-40％。优选地，所述助乳化剂在自微乳组合物中的质量占比为30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、40％。

22、在某些实施方式中，所述油相为多种油相的组合，具体实施方式可以是：captex8000和capryol 90的混合油相，captex 8000：capryol 90的质量比为0∶1、1∶1、1∶1.25、1∶2、1∶2.5和1∶3。

23、在某些实施方式中，所述乳化体系由rh40和tp组成，二者质量比为9∶7、1∶1、6∶7、5∶7、3∶7和1∶7。

24、所述自微乳化给药系统载体中，油相和乳化体系的质量比为2∶8、3∶7、3.5∶6.5、4∶6、5∶5和6∶4。

25、具体实施方式可以是，所述captex 8000：capryol 90：rh40∶tp质量比为0∶30∶35∶35、13.3∶16.7∶35∶35、10∶25∶30∶35、15∶15∶35∶35、20∶20∶25∶35、10∶30∶25∶35、17.5∶17.5∶30∶35。

26、在某些实施方式中，所述自微乳组合物还包含抗氧剂和稳定剂。

27、进一步地，所述抗氧剂是丁基羟基苯甲醚；所述抗氧剂的加入量在自微乳组合物中的质量占比为0.005-0.05％，优选为0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.02％、0.025％、0.03％、0.04％、0.05％。

28、进一步地，所述稳定剂选自枸橼酸、三乙醇胺中的一种或多种。

29、进一步地，当稳定剂是枸橼酸时，其加入量在自微乳组合物中的质量占比为0.05-1.0％，具体地加入量可以是：0.05％、0.1％、0.2％、0.5％、0.75％、1.0％；当稳定剂是三乙醇胺时，其加入量在自微乳组合物中的质量占比为0.05-2.0％，具体加入量可以是：0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、1.0％、1.5％、2.0％。

30、优选地，稳定剂是三乙醇胺，其加入量在自微乳组合物中的质量占比为0.1-0.5％；更优选地，加入量为0.1％。

31、进一步地，按质量百分比计，所述伊布替尼在自微乳组合物中的质量占比为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％。具体地，所述自微乳组合物包含按质量百分比计1.96％、2.88％、2.91％、3.38％、3.56％、3.84％、4.76％、6.25％、6.53％、7.41％或10％的伊布替尼。

32、优选地，伊布替尼在自微乳组合物中的质量占比为1.96-3.84％；更优选地，质量占比为1.96-3.56％。

33、进一步地，上述组合物可以制备成软胶囊或其他口服制剂。

34、本技术的另一方面，提供了一种根据上述任一所述的含有伊布替尼的组合物的制备方法，包括如下步骤：

35、(1)称取处方量助乳化剂，加入处方量除油相、伊布替尼、乳化剂外的其他辅料，搅拌至其他辅料完全溶解，形成混合物一；

36、(2)向混合物一中加入处方量油相，再加入处方量伊布替尼，加热至40-80℃，搅拌至伊布替尼完全分散溶解，形成混合物二；

37、(3)向混合物二中加入处方量乳化剂，搅拌至溶液澄清透明，无肉眼可见未溶物，形成混合物三；

38、(4)将上述混合物三灌装成软胶囊制剂。

39、优选地，所述加热为水浴加热，加热至50℃。

40、本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

41、(1)本发明的伊布替尼制剂稳定性好，质量可控，能有效地提高生物利用度。

42、(2)本发明的伊布替尼组合物自微乳化后粒径均一且稳定。

43、(3)本发明的一些具体实施例中伊布替尼组合物，0天时，最大单杂和总杂的含量很小，总杂含量仅为专利cn113440481b中实施例21制剂的1/2左右。长时间放置后最大单杂和总杂的含量变化趋势也很小；30℃条件下，本技术中实施例制剂最大单杂增量仅为cn113440481b中实施例21制剂的1.33-2.67％；总杂含量为cn113440481b中实施例21制剂的4.38-12.34％。