L-麦角硫因用于改善和预防年龄相关的玻璃体变性的制作方法

本发明总体上涉及用于缓解和预防哺乳动物的年龄相关的玻璃体变性的方法领域，更具体地涉及包括向有需要的哺乳动物施用：l-麦角硫因、其类似物或衍生物、或其药学上可接受的盐、酸、酯、聚合物、类似物或衍生物，作为活性成分，以便缓解和/或预防哺乳动物的年龄相关的玻璃体变性的方法。

背景技术：

1、玻璃体是一种重要的细胞外基质，它是高度水合的并且除了在玻璃体皮质中存在透明细胞的外周外相对无细胞。玻璃体由98％的水和大分子组成，其中最重要的大分子是胶原蛋白和透明质酸(ha)，并组织成精致透明的凝胶。参见例如bishop,p.n.,玻璃体凝胶的结构大分子和超分子组织(structural macromolecules and supramolecularorganisation of the vitreous gel).《视网膜与眼睛研究进展》(progress in retinaland eye research),2000.19(3):第323-344页。玻璃体有助于眼内介质的透明度、眼内氧分压的调节和眼内压的维持。

2、值得注意的是，如果玻璃体内的分子变化是由玻璃体内的分子变化引起的，则玻璃体变性可能作为“正常衰老”过程发生——这种变化往往发生在整个生命过程中的玻璃体视网膜界面，并最终达到足以改变玻璃体结构的显著程度。一般来说，玻璃体变性是一种自然现象，在生命早期就开始出现，18岁时有12.5％的玻璃体凝胶液化。在生长和发育过程中增加后，凝胶的体积保持稳定，直到大约50岁时，随着液体玻璃体的增加，凝胶的体积开始减少。更糟糕的是，接近50％的玻璃体凝胶在80岁和90岁时液化。参见例如ueno,n.等人,在光敏剂存在下可见光照射对玻璃体结构的影响(effects of visible-lightirradiation on vitreous structure in the presence of a photosensitizer).《实验眼研究》(experimental eye research),1987.44(6):第863-870页。除了改变玻璃体的内部结构之外，衰老还会削弱玻璃体视网膜的粘附力。参见例如toyama,t.等人,老年人玻璃体后脱离与黄斑部微血管(posterior vitreous detachment and macularmicrovasculature in the elderly).《公共科学图书馆·综合》(plos one),2020.15(4):第e0231351页。因此，随着全球人口老龄化，患有玻璃体变性的个体数量正在增加。此外，这些问题可能会导致老年人出现黄斑变性或视力丧失，这可能会成为重大公共卫生问题。

3、玻璃体液化是一种类似飞蚊症的内视现象，是造成年龄相关的玻璃体变性的重要原因。它是一种物理化学退化性变化，破坏了玻璃体内凝胶的均匀性，其特征是ha从胶原蛋白中解离，胶原原纤维聚集，并在玻璃体内形成腔隙(充满液体的无胶原蛋白空间)。此外，光诱导的活性氧(ros)是ha解离的重要原因，而ha解离又是年龄相关的玻璃体变性的重要原因。更具体地，光在染料(即核黄素)和氧气存在下可以产生ros，如单线态氧、超氧阴离子、羟基自由基和h2o2。这些ros已显示可降低ha的分子量，诱导ha解聚，降低玻璃体液的ha粘度和凝胶体积，从而导致液化。

4、此外，如果玻璃体变性变得严重，会使身体难以看清，从而影响日常生活质量。通常，患有玻璃体变性的人得不到药物治疗。直到最近，已经开发了两种治疗方法/选择：(a)睫状体平坦部玻璃体切除术，即手术切除患者的玻璃体并用生理盐水替代，或(b)用钕钇石榴石激光(nd:yag)无创治疗玻璃体混浊。然而，这些途径需要复杂和困难的操作，并且可能涉及严重的风险和并发症。此外，尽管已证实玻璃体变性与氧化损伤之间存在关联，但没有一种常规抗氧化剂补充剂能够用于有效缓解年龄相关的玻璃体变性，并且它们不能从根本上减轻年龄相关的玻璃体变性。

5、l-麦角硫因是一种水溶性氨基酸和抗氧化剂，主要存在于蘑菇中，但也存在于帝王蟹、以含有l-麦角硫因的草为食的动物肉以及其他食物中。l-麦角硫因不能由人体(或其他脊椎动物)合成，只能通过饮食来补充。它是必需氨基酸组氨酸的天然存在的硫醇/硫酮衍生物，其分子式为c9h15n3o2s与氢结合，末端的硫实际上将其归类为“硫醇”，即“-sh基团”，被称为硫醇基或硫烷基。

6、鉴于治疗年龄相关的玻璃体变性的常规方法的缺点，仍然迫切需要一种缓解和预防玻璃体老化的新策略。特别希望有一种物质能有效和彻底地改善和预防年龄相关的玻璃体变性。

技术实现思路

1、提供本
技术实现要素：
是为了以简化形式介绍一些概念，这些概念将在下文的详细说明中进一步描述。该发明内容不旨在标识所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制所要求保护的主题的范围。

2、本发明总体上涉及用于缓解和预防哺乳动物的年龄相关的玻璃体变性的方法，包括向有需要的哺乳动物施用有效量的l-麦角硫因、其类似物或衍生物、或其药学上可接受的盐、酸、酯、聚合物、类似物或衍生物作为活性成分。

3、具体来说，令人惊讶地发现l-麦角硫因是一种具有巨大潜力和能力的物质，可有效地从根本上改善和预防年龄相关的玻璃体变性。l-麦角硫因富集在经常暴露于os的细胞和组织中，如眼组织、肝脏、骨髓和精液。由于l-麦角硫因(c9h15n3o2s)是互变异构体，在中性水溶液中主要以硫酮形式存在。此外，具有巯基(-sh)的l-麦角硫因通过多种途径具有非凡的抗氧化作用，如通过充当ros清除剂来抑制ha的降解。因此，l-麦角硫因可能有利于直接去除玻璃体中光诱导的ros。然后可以防止玻璃体中的ha解聚，从而提高ha粘度。因此，进一步减少玻璃体液化。因此，l-麦角硫因可能成为靶向营养抗氧化剂补充的关键活性物质，旨在从根本上减少和预防年龄相关的玻璃体变性的发展。根据本发明，令人惊讶地发现l-麦角硫因通过清除玻璃体中光诱导的ros而具有改善和预防老年人的年龄相关的玻璃体变性的巨大潜力和能力。值得注意的是，相信本发明首次提出并实施了l-麦角硫因作为活性成分来缓解和预防年龄相关的玻璃体变性。

4、本发明的一个方面涉及一种缓解和预防哺乳动物的年龄相关的玻璃体变性的方法，包括向有需要的哺乳动物施用有效量的l-麦角硫因、其类似物或衍生物、或其药学上可接受的盐、酸、酯、聚合物、类似物或衍生物作为活性成分。

5、在一些实施方案中，年龄相关的玻璃体变性与包括干扰视力的飞蚊症、近视、视力模糊、眼疲劳、玻璃体液化和/或玻璃体视网膜营养不良的现象有关。

6、在一些实施方案中，年龄相关的玻璃体变性的特征是透明质酸(ha)因光诱导的活性氧(ros)而从胶原蛋白中解离、胶原原纤维聚集和/或玻璃体内形成腔隙(充满液体的无胶原蛋白空间)。

7、在一些实施方案中，l-麦角硫因施用能够直接和彻底地清除慢性活性氧，以减轻和防止哺乳动物的玻璃体中的ha解聚和ha粘度降低。

8、在一些实施方案中，l-麦角硫因施用能够改善哺乳动物的玻璃体液化。在一些实施方案中，哺乳动物是老年哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人或动物(例如，宠物或牛)。举例来说，哺乳动物是年龄为30岁或以上(例如，40岁、60岁或70岁)的人。

9、在一些实施方案中，l-麦角硫因在食品、饮料、营养品或药物领域的营养、饮料、膳食或药物组合物中施用。在一些其他实施方案中，l-麦角硫因以滴眼剂或眼药膏的形式施用。

10、在一些实施方案中，l-麦角硫因口服、静脉注射、肌肉注射、腹膜内或舌下施用。

11、在一些实施方案中，l-麦角硫因以溶液、液体悬浮液、肠胃外溶液、注射剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、膜剂、(微)胶囊剂、气雾剂、滋补剂、糖浆剂、饮料、营养品、小吃或食品组合物的形式施用。

12、在一些实施方案中，l-麦角硫因以2至2000mg的日剂量口服施用。日剂量可以通过单剂量或多次分剂量施用。

13、在一些实施方案中，l-麦角硫因每天至少施用一次或多次。在一些实施方案中，l-麦角硫因在一个周期中每天施用至少7天。

14、本发明的另一方面提供了一种用于缓解和预防哺乳动物的年龄相关的玻璃体变性的滴眼剂或眼药膏组合物，包含有效量的l-麦角硫因、其类似物或衍生物、或其药学上可接受的盐、酸、酯、聚合物、类似物或衍生物作为活性成分。

15、在一些实施方案中，l-麦角硫因以2至2000mg的日剂量施用。

16、在一些实施方案中，年龄相关的玻璃体变性与包括干扰视力的飞蚊症、近视、视力模糊、眼疲劳、玻璃体液化和/或玻璃体视网膜营养不良的现象有关。

17、在一些实施方案中，年龄相关的玻璃体变性的特征是ha因光诱导的ros而从胶原蛋白中解离、胶原原纤维聚集和/或玻璃体内形成腔隙(充满液体的无胶原蛋白空间)。

18、在一些实施方案中，l-麦角硫因施用能够直接和彻底地清除慢性活性氧，以减轻和防止哺乳动物的玻璃体中的ha解聚和ha粘度降低。

19、在一些实施方案中，l-麦角硫因施用能够改善哺乳动物的玻璃体液化。

20、在另一方面，本发明提供了一种l-麦角硫因用于制备用于有效缓解和预防哺乳动物的年龄相关的玻璃体变性的组合物的用途，其特征在于，所述组合物包含有效量的l-麦角硫因、其类似物或衍生物、或其药学上可接受的盐、酸、酯、聚合物、类似物或衍生物作为活性成分。

21、在一些实施方案中，l-麦角硫因以溶液、液体悬浮液、肠胃外溶液、注射剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、膜剂、(微)胶囊剂、气雾剂、滋补剂、糖浆剂、饮料、营养品、小吃或食品组合物的形式制备。举例来说，组合物可以是滴眼剂或眼药膏。

22、在一些实施方案中，组合物包含剂量为2至2000mg的l-麦角硫因。

23、在一些实施方案中，组合物中的l-麦角硫因能够直接和彻底地清除慢性活性氧，以减轻和防止哺乳动物的玻璃体中的ha解聚和ha粘度降低。

24、在一些实施方案中，组合物中的l-麦角硫因能够改善哺乳动物的玻璃体液化。

25、在一些实施方案中，年龄相关的玻璃体变性与包括干扰视力的飞蚊症、近视、视力模糊、眼疲劳、玻璃体液化和/或玻璃体视网膜营养不良的现象有关。

26、在一些实施方案中，年龄相关的玻璃体变性的特征是ha因光诱导的ros而从胶原蛋白中解离、胶原原纤维聚集和/或玻璃体内形成腔隙(充满液体的无胶原蛋白空间)。

27、如本文所用，术语“或”旨在包括“和”和“或”。换句话说，术语“或”也可以被替换为“和/或”。

28、如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”旨在也包括复数形式。

29、如本文所用，术语“有效量”是指改善个体医学状况的至少一种症状所需的量。