1.本发明涉及包含水包油乳剂的组合物，以及制备和使用这种组合物作为皮肤填充剂的方法。具体而言，本发明涉及多重黏度水包油乳剂，可以有效地合成胶原并包围乳化的油滴，同时最大限度地减少不良反应，如皮肤溃疡和发烧。2.现有技术长期以来，无论是医疗还是美容行业，均要求开发用于软组织填充的材料和方法。医疗和美容行业对这种填充的要求或期望可能各不相同，包括但不限于面部细纹、皱纹和疤痕(如痤疮疤痕)治疗，由于创伤(如疝修复)或疾病而受损的软组织重建；促进伤口愈合和组织再生；乳房组织填充；以及男性生殖器增强。早自20世纪中期以来，已提供了几种用于软组织填充的材料和治疗技术。然而，这些材料和技术普遍存有不足之处。治疗技术的实例包括重建手术、假体植入和各种材料注射。外科手术可用于修复或重建组织，可能涉及自体移植(从患者身体的一部分取出组织并移植到其另一部分)或同种异体移植(可从不同的供体获得组织)。例如，人类尸体骨的同种异体移植物经常用于涉及颌骨增大的牙科手术中。外科手术也可以用来重建组织和放置植入物和假体。植入物和假体的实例包括由合成材料制成的假体，如硅酮、聚乙烯和聚四氟乙烯(例如，gore-tex)，以及由天然材料制成的假体，如脱细胞真皮基质(adm)、胶原、尸体骨和动物组织部分，如猪和牛的心脏瓣膜。这些治疗技术大多数是侵入性治疗，可能导致继发性医疗问题。除了外科技术之外，采用不同直径的针头或套管的注射技术已用于给患者注射如硅油、胶原、透明质酸(一种广泛分布于结缔组织、上皮组织和神经组织中的阴离子、非硫酸化糖胺聚糖)、自体脂肪(从同一个体获得的脂肪)、钙羟基磷灰石、聚l-乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯和a型肉毒杆菌毒素。需注意的是，肉毒杆菌注射在技术上不是用于增强组织，而是通过阻断从神经到肌肉的信号来发挥效果，可以帮助面部皱纹松弛和软化。例如，参见jones,d.,半永久性和永久性注射型填充剂，临床皮肤科杂志27(2009)433-444。然而，这些材料各有其独特的特性、治疗的持久性和副作用。有些材料，如胶原和自体脂肪，往往是暂时的，会被吸收，需要在以前的部位定期重复治疗。其他治疗方法，如硅油，往往更持久，不容易分解。此外，硅油等材料似乎通过异物反应刺激合成患者自身胶原，进一步增加了更大、更自然的组织填充体积、填充和持久性效果。例如，参见美国专利号9，993，578b1。已经公开了如交联葡聚糖和聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)的皮肤填充剂。然而，关于这种材料增强阴茎的长期有效性的信息似乎是缺乏的。参见yang，y.等人新开发的交联葡聚糖和聚甲基丙烯酸酯混合物阴茎注射增强阴茎的耐受性和疗效，int.j.进口。res.,2013,25(3),99-103。为了有效地进行软组织填充，十分有必要刺激合成高质量胶原。胶原是人类和动物的各种结缔组织中细胞外空间的主要结构蛋白。作为结缔组织的主要成分，它是哺乳动物中最丰富的蛋白质，约占全身蛋白质含量的25％至35％。取决于矿化的程度，胶原组织可以是顺应性的或者刚性的。单个胶原分子，也称为原胶原蛋白，是用于构成更大的胶原聚集体(如原纤维)的成分。这些聚集体以不同的组合和浓度排列，以提供不同的组织特性。根据需要治疗的人体部位，通常需要刺激合成新胶原，这些新胶原优先合成并形成均匀、光滑的薄片。此外，通常最好在一到两周内形成胶原。在身体的显著部位或敏感部位，如面部、乳房或男性生殖器等处，合成这种均匀而光滑的胶原是特别理想的。在其他情况下，如外科重建和伤口愈合应用方面，结构完整性和抗拉强度均属于重要的特征。这些结构和强度特性很重要的特殊例子包括疝修复，其中该修复将受到大量恒定机械应力的影响。因此，根据所寻求的应用和结果，提供用于仔细控制所合成的胶原的数量、结构和质量的组合物和方法也是非常理想的。某些类型的硅油，在适当的情况下，可以刺激合成胶原。然而，为了合成适合胶原，医生或从业者不能简单地将硅油植入或注射到患者的目标组织中。硅油的发展及其在医疗和美容过程中的应用有着漫长而复杂的历史。例如，参见chasan,p.“用于软组织填充、整形和重建手术的注射型硅酮流体的历史”，2007年12月，第120卷，第7期，第2034-2040页。第一批聚二甲基硅氧烷是在20世纪30年代合成的。通常，聚二甲基硅氧烷(pdms或硅油)可用化学式ch3[si(ch3)2o]nsi(ch3)3描述，其中n是重复单体[sio(ch3)2]单元的数目。聚二甲基硅氧烷常用于工业，包括用作润滑剂、消泡剂和液压流体。近年来，硅油因其实质性的特性和光滑的手感而应用于个人护理产品，如护发素和护肤品中。例如，参见美国专利号4,960,764和5,300,286。硅酮最早用于组织填充至少可以追溯到第二次世界大战时期，当时日本的一些女性通过注射硅油来增加她们的胸围。注射硅酮更受控制的医疗用途可追溯到1965年，当时道康宁公司获得批准，对其硅油mdx 4-4011适应症进行研究，以治疗皱纹和痤疮疤痕。对用于组织填充的硅油进行了其他研究。然而，研究缺乏严谨的科学数据，并且被曝出各种不良反应。这些不良反应包括癫痕、肉芽肿和结节形成、炎症以及硅油向四肢(如腿部)的流动或者淤积。肉芽肿形成是一种炎症反应，一种极端的异物反应，免疫系统将其视为异物而试图进行隔离，但却无法消除它们。从许多研究来看，很难确定硅油本身、可能的污染物或其中的掺杂物、注射技术或硅油的用量是造成不良影响的原因。然而，硅油已经在眼科中成功地用作眼内填充物(即作为栓塞或填塞物)来治疗视网膜脱离。例如，参见vaziri，k.等人的填塞术在视网膜脱离手术治疗中的应用，临床眼科学，2016:10，第471-476页。文献报道了微滴技术，用连续穿刺技术将非常少量(0.01ml至0.03ml)的硅油以2mm至10mm的间隔注射到所需身体部位的皮下组织中，或通过隧道技术或扇形技术注射约1ml。然而，少量硅油的精确注射可能比较繁琐，最终结果高度依赖于从业者的技能和判断。有报道称这种技术用于男性增强。例如，参见urol.ann.2012sep-dec；4(3):181-186.doi:10.4103/0974-7796.102672pmcid:pmc3519113.用于阴茎增强手术的低等级液态硅酮注剂：量越大越好吗？ramesh sasidaran,mohd ali mat zain和normala hj basiron。即使在这些情况下，每个注射部位注射的硅油量仍然相对较大，很难达到高质量胶原刺激和合成所需的均匀性，从而导致出现不良的凹凸不平或结节状图案。此外，由于皮下空间和真皮层较薄，禁止用微滴技术注射阴茎皮肤。fulton等人“最佳填充剂：含交联透明质酸的乳化硅酮(1000厘沲)可产生即时和长期效果。”皮肤病学药物杂志：jdd 11.11(2012)：1336-1341公开了含有透明质酸的硅酮水包油乳液作为注射型填充剂植入面部的用途。尽管有上述发展，仍需要开发安全有效的组合物和方法，用于提供永久性软组织填充，特别是用于填充更脆弱和更具挑战性的部位，如男性生殖器。优选地，这些组合物和方法将刺激目标组织合成足够量的高质量胶原，以永久地达到所期望的结果。本文引用的所有参考的全部内容均以引用的方式并入本文。
背景技术：
技术实现思路
1、相应地，本发明的第一方面涉及一种填充剂组合物，包含：体积百分比为1％-80％的具有第一黏度的第一硅油；体积百分比为15％-98％的水；重量百分比为1％-3％的传输介质；体积百分比为0.05％-10％的表面活性剂；以及可选地，具有第二黏度的第二硅油，其中，所述第二黏度低于所述第一黏度，所述填充剂组合物是药学上可接受的水包油乳剂；当所述第一黏度为30,000厘沲或更低时，所述第二硅油以体积百分比1％-80％的量提供；当所述第一黏度大于30,000厘沲时，所述第二硅油以体积百分比为0％-80％的量提供；所述第一硅油和所述第二硅油中的至少一种以平均直径小于30微米的液滴分散在水中；以及当所述传输介质植入人的皮内或皮下时，其具有足够的生物降解性，以便在所述液滴之间为胶原的生长提供临时支架。
2、在某些实施例中，所述组合物包含体积百分比为3％的所述第二硅油和体积百分比为27％的所述第一硅油，其中所述第二黏度为1,000厘沲，所述第一黏度为12,500厘沲。
3、在某些实施例中，所述组合物包含体积百分比为5％的所述第二硅油和体积百分比为25％的所述第一硅油，其中所述第二黏度为12,500厘沲，所述第一黏度为100,000厘沲。
4、在某些实施例中，所述组合物包含体积百分比为30％的所述第一硅油且不含所述第二硅油，其中所述第一黏度为100,000厘沲。
5、在某些实施例中，所述第一黏度为12,500厘沲至20,000,000厘沲，所述第二黏度为65厘沲至5000厘沲。
6、在某些实施例中，所述第一硅油和所述第二硅油为聚二甲基硅氧烷。
7、在某些实施例中，所述传输介质为水溶性聚合物。
8、在某些实施例中，所述传输介质选自羧甲基纤维素(cmc)、透明质酸、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠以及海藻酸中的至少一种。
9、在某些实施例中，所述传输介质为羧甲基纤维素，可选地，所述羧甲基纤维素为交联羧甲基纤维素。
10、在某些实施例中，所述临时支架将在7-35天内溶解。
11、在某些实施例中，所述表面活性剂为利多卡因。
12、在某些实施例中，所述液滴的平均直径为1纳米至1微米。
13、在某些实施例中，所述第一硅油和所述第二硅油为聚二甲基硅氧烷；可选地，所述传输介质为水溶性聚合物，选自羧甲基纤维素(cmc)、透明质酸、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠以及海藻酸中的至少一种；所述临时支架将在7-35天内溶解；所述表面活性剂为利多卡因；和/或所述液滴的平均直径在1纳米到1微米之间。
14、本发明的第二方面包括制备本发明填充剂组合物的方法。所述方法包括以下步骤：(i)制备油相，包括以下步骤：(a)提供基本无菌且基本无热原的活性组分，其中所述活性组分为第二硅油或，当没有所述第二硅油时，所述活性组分为第一硅油；(b)将所述活性组分与1-5体积份的无菌注射用水在1200-1500转速下混合4-6分钟；(c)使所述活性组分和水的混合物分离成下层水层和含有所述活性组分的上层；(d)去除所述下层水层，收集所述上层；以及(e)对所述活性组分重复进行步骤(b)至(d)至少一次以获得所述油相；(ii)制备水相溶液，包括以下顺序步骤：(a)通过搅拌，将传输介质溶解在选自注射用水、生理盐水、林格氏溶液和乳酸钠林格氏液的无菌溶剂中，以形成初步水相溶液；(b)将所述初级水相溶液灭菌以形成灭菌的水相溶液；以及(c)可选地冷冻和解冻灭菌的水相溶液；以及(iii)通过搅拌，将35-45体积份的所述油相与55-65体积份的所述水相溶液混合，在水中形成活性组分的乳剂，以制备水包油乳剂。
15、在本发明第二方面的某些实施例中，所述无菌溶剂包含交联剂，所述交联剂在所述传输介质中形成交联。
16、在本发明第二方面的某些实施例中，所述交联剂为占组合物重量0.01％-10％的1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
17、本发明的第三方面包括一种软组织填充方法，包括向患者皮内和/或皮下注射本发明的填充剂组合物。
18、在本发明第三方面的某些实施例中，将体积为20ml至60ml的所述填充剂组合物注射到单个注射部位。
19、在本发明第三方面的某些实施例中，所述填充剂组合物将刺激胶原生长；所述传输介质将在活性组分液滴之间形成胶原生长的临时支架；以及当所述临时支架在7-35天内溶解时，胶原基质将所述活性组分液滴固定在适当的位置。
20、在本发明第三方面的某些实施例中，将所述填充剂组合物注射到阴茎或阴囊中，用于增大阴茎或阴囊。