用于预防或治疗肺部疾病的包括GIP衍生物或其长效共轭物的药学组合物的制作方法

本公开关于一种用于预防或治疗肺部疾病的包括gip衍生物或其长效共轭物的药学组合物。

背景技术：

1、肺是主要负责呼吸的器官，且肺部疾病是由有害物质、病毒、免疫异常及其类似物引发。肺部疾病引起肺部功能下降及呼吸道不适。因此，视病因而定，需要适当治疗。

2、肺部相关疾病的实例为间质性肺部疾病、进行性纤维化性间质性肺部疾病、特发性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、肺纤维化、间质性肺纤维化、特发性肺纤维化、肺泡炎、肺炎、肺气肿、支气管炎、慢性阻塞性肺病(copd)、肺纤维化合并肺气肿(cpfe)、气喘及呼吸道感染(例如冠状病毒疾病(covid-19))。因为这些肺部疾病彼此相关且混合时会出现各种症状，所以已知应谨慎选择治疗剂。肺部疾病的主要发病机制包括肺部损伤及发炎反应以及纤维化。

3、具体而言，当肺部中因病毒、微生物、有害物质等发生发炎反应时，可能使肺泡巨噬细胞分泌发炎性细胞介素(例如il-1、il-6、tnf-α)、吸引嗜中性球、分泌蛋白酶及其类似方面，且因分泌蛋白酶(例如弹性蛋白酶)而削弱肺部组织的弹性及结构，引起肺部纤维化。肺部炎症及纤维化先于许多肺部疾病的进展。因此，将其视为预防及治疗肺部疾病的重要机制。

4、慢性阻塞性肺病(copd)是肺部疾病的一个典型实例，其为一种随着气道因烟草引起肺部发生异常发炎反应、空气污染或吸入毒性物质而变窄，使气道逐渐发生阻塞的疾病。copd的特征在于支气管炎和肺气肿。具体而言，已知吸烟是copd的主要病因。吸烟充当肺部组织中的强力刺激物，增加各种促炎性因子、生长因子、氧化性物质和趋化因子的产生，且活化发炎信号转导系统以促进许多发炎细胞的迁移，包括嗜中性球和巨噬细胞。因此，肺部炎症恶化，又会引起肺部组织发生异常变化，诸如气道壁增厚和肺纤维化，且因此，使肺部功能退化。因此，将肺部炎症的改善视为一种用于预防及治疗copd的治疗方法。

5、如上所述，因为肺部炎症及纤维化为肺部疾病发作及发展的主要原因，所以已研究肺部炎症及纤维化的改善作为各种肺部疾病的治疗机制。

6、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)是一种代表性胃肠激素及神经激素，且在通过食物摄入刺激时分泌。gip为由42种氨基酸构成的由小肠k细胞分泌的激素。视血糖浓度而定，gip促进胰脏中的胰岛素分泌且有助于降低血糖水平。报导过活性增加glp-1的作用及抗炎作用。根据研究，已知gip受体在若干组织中表现，其中之一为肺。因此，可预期gip经由直接作用于肺部发挥其抗炎作用而有效地作为肺部疾病的治疗剂。

7、另外，虽然迄今为止正进行关于copd的各种研究，但实用且有效的治疗剂的开发仍然不足，且需要治疗剂的持续开发。

8、因此，本技术的发明人开发出一种长效gip衍生物共轭物，其对人类gip受体展现高度活性，且在体内具有改良的持久性，且证实其可能作为肺部疾病的治疗剂，由此完成本公开。

技术实现思路

1、技术问题

2、本公开提供一种用于预防或治疗肺部疾病的包括gip衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其共轭物的药学组合物。

3、本公开提供一种预防或治疗肺部疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的gip衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其共轭物、或药学组合物。

4、本公开提供gip衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其共轭物用于制备供预防或治疗肺部疾病用的药剂的用途。

5、问题的解决方案

6、在整个本说明书中，对于天然存在的氨基酸，使用常规单字母和三字母代码，且对于其他氨基酸，诸如aib(α-氨基异丁酸)及其类似氨基酸，使用公认三字母代码。此外，本文中通过缩写提及的氨基酸根据iupac-iub命名法来描述。

7、丙氨酸ala、a       精氨酸arg、r

8、天冬酰胺asn、n     天冬氨酸asp、d

9、半胱氨酸cys、c     谷氨酸glu、e

10、谷氨酰胺gln、q     甘氨酸gly、g

11、组氨酸his、h       异亮氨酸ile、i

12、亮氨酸leu、l       赖氨酸lys、k

13、甲硫氨酸met、m     苯丙氨酸phe、f

14、脯氨酸pro、p       丝氨酸ser、s

15、苏氨酸thr、t       色氨酸trp、w

16、酪氨酸tyr、y       缬氨酸val、v

17、一方面提供一种用于预防或治疗肺部疾病的包括gip衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的药学组合物。

18、gip(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽或抑胃多肽)是一种当通过食物摄入刺激时由小肠中的k细胞分泌的激素，且最初报导为涉及调节血糖水平的物质。

19、“gip衍生物”可为天然gip的衍生物，其中天然gip序列中的至少一个氨基酸经修饰。变异可选自取代、添加、缺失、修饰及其二种或更多种的组合。所添加的氨基酸序列可衍生自天然gip氨基酸序列，但不限于此。

20、gip衍生物可为对gip受体具有活性的肽。“对gip受体具有活性的肽”对gip受体具有显著水平的活性，且具体地，对gip受体的体外活性为天然配位体(天然gip)的约0.1％或更高、1％或更高、2％或更高、3％或更高、4％或更高、5％或更高、6％或更高、7％或更高、8％或更高、9％或更高、10％或更高、20％或更高、30％或更高、40％或更高、50％或更高、60％或更高、70％或更高、80％或更高、90％或更高、100％或更高、100％至500％或100％至200％。测量对gip受体具有活性的肽的体外活性的方法可通过参考实施例2来理解，但不限于此，且本领域中已知的任何方法可适当地用于测量该体外活性。

21、“约”为包括±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1等范围，包括(但不限于)在等于或类似于术语”约”之后的数值的范围内的全部数值。

22、在一实施例中，gip衍生物可为天然或未突变的gip蛋白中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氨基酸经保守取代的物质。然而，本公开不限于此。

23、“保守取代”是指一种氨基酸经具有类似结构和/或化学特性的另一氨基酸取代。gip衍生物可具有例如一个或多个保守取代，同时仍保留天然或未突变的gip蛋白的生物活性。此类氨基酸取代通常可基于残基在极性、电荷、溶解性、疏水性、亲水性和/或两性方面的相似性进行。举例而言，带正电荷(碱性)氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸；带负电荷(酸性)氨基酸包括谷氨酸和天冬氨酸；芳族氨基酸包括苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸；且疏水性氨基酸包括丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。另外，氨基酸可分为具有带电侧链的氨基酸类和具有不带电侧链的氨基酸类。具有带电侧链的氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸，且具有不带电侧链的氨基酸可分为非极性氨基酸或极性氨基酸亚类。非极性氨基酸可包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸和脯氨酸；且极性氨基酸可包括丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。由于用具有类似特性的氨基酸进行保守取代，预期获得相同或类似活性。

24、gip衍生物可为非天然存在的。

25、gip衍生物可为经分离的肽。

26、在一实施例中，gip衍生物为包括由通式1表示的氨基酸序列的肽：

27、tyr-aib(氨基异丁酸)-glu-gly-thr-phe-ile-ser-asp-tyr-ser-ile-xaa13-xaa14-xaa15-xaa16-xaa17-ala-xaa19-xaa20-xaa21-phe-xaa23-xaa24-trp-leu-xaa27-xaa28-xaa29-xaa30-xaa31-xaa32-xaa33-xaa34-xaa35-xaa36-xaa37-xaa38-xaa39-xaa40-xaa41-xaa42-xaa43(通式1)

28、在通式1中，

29、xaa13为丙氨酸(ala、a)、aib、酪氨酸(tyr、y)或谷氨酰胺(gln、q)，

30、xaa14为甲硫氨酸(met、m)或亮氨酸(leu、l)，

31、xaa15为天冬氨酸(asp、d)或谷氨酸(glu、e)，

32、xaa16为丙氨酸(ala、a)、赖氨酸(lys、k)或甘氨酸(gly、g)；

33、xaa17为异亮氨酸(ile、i)或谷氨酰胺(gln、q)，

34、xaa19为谷氨酰胺(gln、q)或丙氨酸(ala、a)，

35、xaa20为谷氨酰胺(gln、q)、aib或赖氨酸(lys、k)，

36、xaa21为天冬氨酸(asp、d)或谷氨酸(glu、e)，

37、xaa23为缬氨酸(val、v)或异亮氨酸(ile、i)，

38、xaa24为天冬酰胺(asn、n)、丙氨酸(ala、a)或谷氨酰胺(gln、q)；

39、xaa27为亮氨酸(leu、l)或异亮氨酸(ile、i)，

40、xaa28为丙氨酸(ala、a)或aib，

41、xaa29为谷氨酰胺(gln、q)或甘氨酸(gly、g)，

42、xaa30为赖氨酸(lys、k)、甘氨酸(gly、g)或组氨酸(his、h)，

43、xaa31为脯氨酸(pro、p)、甘氨酸(gly、g)或半胱氨酸(cys、c)，

44、xaa32为丝氨酸(ser、s)或赖氨酸(lys、k)或不存在，

45、xaa33为丝氨酸(ser、s)或赖氨酸(lys、k)或不存在，

46、xaa34为甘氨酸(gly、g)或天冬酰胺(asn、n)或不存在，

47、xaa35为丙氨酸(ala、a)或天冬氨酸(asp、d)或不存在，

48、xaa36为脯氨酸(pro、p)或色氨酸(trp、w)或不存在，

49、xaa37为脯氨酸(pro、p)或赖氨酸(lys、k)或不存在，

50、xaa38为脯氨酸(pro、p)或组氨酸(his、h)或不存在，

51、xaa39为丝氨酸(ser、s)、天冬酰胺(asn、n)或半胱氨酸(cys、c)或不存在，

52、xaa40为半胱氨酸(cys、c)或异亮氨酸(ile、i)或不存在，

53、xaa41为苏氨酸(thr、t)或不存在，

54、xaa42为谷氨酰胺(gln、q)或不存在，且

55、xaa43为半胱氨酸(cys、c)或不存在。

56、此类肽的实例可包括选自由seq id no:1至26组成的组的任一个氨基酸序列。

57、在一实施例中，肽可包括由通式2表示的氨基酸序列：

58、tyr-aib(氨基异丁酸)-glu-gly-thr-phe-ile-ser-asp-tyr-ser-ile-xaa13-xaa14-xaa15-xaa16-xaa17-ala-xaa19-xaa20-xaa21-phe-val-xaa24-trp-leu-xaa27-xaa28-xaa29-xaa30-xaa31-xaa32-xaa33-xaa34-xaa35-xaa36-xaa37-xaa38-xaa39-xaa40-xaa41-xaa42-xaa43(通式2)

59、在通式2中，

60、xaa13为丙氨酸(ala、a)、aib或酪氨酸(tyr、y)，

61、xaa14为甲硫氨酸(met、m)或亮氨酸(leu、l)，

62、xaa15为天冬氨酸(asp、d)或谷氨酸(glu、e)，

63、xaa16为丙氨酸(ala、a)或赖氨酸(lys、k)，

64、xaa17为异亮氨酸(ile、i)或谷氨酰胺(gln、q)，

65、xaa19为谷氨酰胺(gln、q)或丙氨酸(ala、a)，

66、xaa20为谷氨酰胺(gln、q)、aib或赖氨酸(lys、k)；

67、xaa21为天冬氨酸(asp、d)或谷氨酸(glu、e)，

68、xaa24为天冬酰胺(asn、n)或谷氨酰胺(gln、q)，

69、xaa27为亮氨酸(leu、l)或异亮氨酸(ile、i)，

70、xaa28为丙氨酸(ala、a)或aib，

71、xaa29为谷氨酰胺(gln、q)或甘氨酸(gly、g)，

72、xaa30为赖氨酸(lys、k)、甘氨酸(gly、g)或组氨酸(his、h)；

73、xaa31为脯氨酸(pro、p)或甘氨酸(gly、g)，

74、xaa32为丝氨酸(ser、s)或赖氨酸(lys、k)，

75、xaa33为丝氨酸(ser、s)或赖氨酸(lys、k)，

76、xaa34为甘氨酸(gly、g)或天冬酰胺(asn、n)；

77、xaa35为丙氨酸(ala、a)或天冬氨酸(asp、d)；

78、xaa36为脯氨酸(pro、p)或色氨酸(trp、w)，

79、xaa37为脯氨酸(pro、p)或赖氨酸(lys、k)，

80、xaa38为脯氨酸(pro、p)或组氨酸(his、h)，

81、xaa39为丝氨酸(ser、s)、天冬酰胺(asn、n)或半胱氨酸(cys、c)；

82、xaa40为半胱氨酸(cys、c)或异亮氨酸(ile、i)或不存在；

83、xaa41为苏氨酸(thr、t)或不存在，

84、xaa42为谷氨酰胺(gln、q)或不存在，且

85、xaa43为半胱氨酸(cys、c)或不存在。

86、此类肽的实例可包括选自由seq id no:11、17和19至26组成的组的任一个氨基酸序列。

87、在一实施例中，肽可包括由通式3表示的氨基酸序列：

88、tyr-aib(氨基异丁酸)-glu-gly-thr-phe-ile-ser-asp-tyr-ser-ile-xaa13-xaa14-xaa15-xaa16-xaa17-ala-xaa19-xaa20-xaa21-phe-val-asn-trp-leu-leu-xaa28-xaa29-xaa30-xaa31-xaa32-xaa33-xaa34-xaa35-xaa36-xaa37-xaa38-xaa39-xaa40-xaa41-xaa42-xaa43(通式3)

89、在通式3中，

90、xaa13为丙氨酸(ala、a)或aib，

91、xaa14为甲硫氨酸(met、m)或亮氨酸(leu、l)，

92、xaa15为天冬氨酸(asp、d)或谷氨酸(glu、e)，

93、xaa16为丙氨酸(ala、a)或赖氨酸(lys、k)，

94、xaa17为异亮氨酸(ile、i)或谷氨酰胺(gln、q)，

95、xaa19为谷氨酰胺(gln、q)或丙氨酸(ala、a)，

96、xaa20为谷氨酰胺(gln、q)或aib，

97、xaa21为天冬氨酸(asp、d)或谷氨酸(glu、e)，

98、xaa28为丙氨酸(ala、a)或aib，

99、xaa29为谷氨酰胺(gln、q)或甘氨酸(gly、g)，

100、xaa30为赖氨酸(lys、k)、甘氨酸(gly、g)或组氨酸(his、h)；

101、xaa31为脯氨酸(pro、p)或甘氨酸(gly、g)，

102、xaa32为丝氨酸(ser、s)或赖氨酸(lys、k)，

103、xaa33为丝氨酸(ser、s)或赖氨酸(lys、k)，

104、xaa34为甘氨酸(gly、g)或天冬酰胺(asn、n)；

105、xaa35为丙氨酸(ala、a)或天冬氨酸(asp、d)；

106、xaa36为脯氨酸(pro、p)或色氨酸(trp、w)，

107、xaa37为脯氨酸(pro、p)或赖氨酸(lys、k)，

108、xaa38为脯氨酸(pro、p)或组氨酸(his、h)，

109、xaa39为丝氨酸(ser、s)或天冬酰胺(asn、n)，

110、xaa40为半胱氨酸(cys、c)或异亮氨酸(ile、i)，

111、xaa41为苏氨酸(thr、t)或不存在，

112、xaa42为谷氨酰胺(gln、q)或不存在，且

113、xaa43为半胱氨酸(cys、c)或不存在。

114、此类肽的实例可包括选自由seq id no:11、17、21和24组成的组的任一个氨基酸序列。

115、在一实施例中，在通式3中，

116、xaa13为丙氨酸(ala、a)或aib，

117、xaa14为亮氨酸(leu、l)，

118、xaa15为天冬氨酸(asp、d)或谷氨酸(glu、e)，

119、xaa16为赖氨酸(lys、k)，

120、xaa17为谷氨酰胺(gln、q)，

121、xaa19为谷氨酰胺(gln、q)或丙氨酸(ala、a)，

122、xaa20为谷氨酰胺(gln、q)或aib，

123、xaa21为天冬氨酸(asp、d)或谷氨酸(glu、e)，

124、xaa28为丙氨酸(ala、a)或aib，

125、xaa29为谷氨酰胺(gln、q)，

126、xaa30为甘氨酸(gly、g)或组氨酸(his、h)；

127、xaa31为脯氨酸(pro、p)，

128、xaa32为丝氨酸(ser、s)，

129、xaa33为丝氨酸(ser、s)，

130、xaa34为甘氨酸(gly、g)，

131、xaa35为丙氨酸(ala、a)，

132、xaa36为脯氨酸(pro、p)，

133、xaa37为脯氨酸(pro、p)，

134、xaa38为脯氨酸(pro、p)，

135、xaa39为丝氨酸(ser、s)，

136、xaa40为半胱氨酸(cys、c)，且

137、xaa41至xaa43可不存在。

138、此类肽的实例可包括选自由seq id no:17、21和24组成的组的任一个氨基酸序列。

139、在一实施例中，在通式1中，

140、xaa13为丙氨酸(ala、a)，

141、xaa14为甲硫氨酸(met、m)，

142、xaa15为天冬氨酸(asp、d)，

143、xaa16为丙氨酸(ala、a)，

144、xaa17为异亮氨酸(ile、i)，

145、xaa19为谷氨酰胺(gln、q)，

146、xaa20为谷氨酰胺(gln、q)，

147、xaa21为天冬氨酸(asp、d)，

148、xaa23为缬氨酸(val、v)，

149、xaa24为天冬酰胺(asn、n)，

150、xaa27为亮氨酸(leu、l)，

151、xaa28为丙氨酸(ala、a)，

152、xaa29为谷氨酰胺(gln、q)，

153、xaa30为赖氨酸(lys、k)，

154、xaa31为甘氨酸(gly、g)，

155、xaa32为赖氨酸(lys、k)，

156、xaa33为赖氨酸(lys、k)，

157、xaa34为天冬酰胺(asn、n)，

158、xaa35为天冬氨酸(asp、d)，

159、xaa36为色氨酸(trp、w)，

160、xaa37为赖氨酸(lys、k)，

161、xaa38为组氨酸(his、h)，

162、xaa39为天冬酰胺(asn、n)，

163、xaa40为异亮氨酸(ile、i)，

164、xaa41为苏氨酸(thr、t)，

165、xaa42为谷氨酰胺(gln、q)，且

166、xaa43可为半胱氨酸(cys、c)。

167、然而，当通式1至3中的xaa32至xaa43中的任一个氨基酸不存在时，随后的氨基酸序列可不存在。作为一实例，当xaa32不存在时，xaa33至xaa43可不存在。作为另一实例，当xaa41不存在时，xaa42至xaa43可不存在。

168、在一实施例中，肽可包括选自由seq id no:1至26组成的组的任一个氨基酸序列。此外，肽基本上由选自由seq id no:1至26组成的组的任一个氨基酸序列组成，或肽可由选自由seq id no:1至26组成的组的任一个氨基酸序列组成。包括seq id no:1至26中的任一种的氨基酸序列(或基本上由其组成，或由其组成)的肽对gip受体的体外活性可为天然gip的约1％或更高。因此，seq id no:1至26的肽可展现比天然gip高的活性，从而展现优良药理作用。

169、在一实施例中，肽可包括选自由seq id no:1至7和10至26组成的组的任一个氨基酸序列。此外，肽基本上由选自由seq id no:1至7和10至26组成的组的任一个氨基酸序列组成，或肽可由选自由seq id no:1至7和10至26组成的组的任一个氨基酸序列组成。包括seq id no:1至7和10至26的任一个氨基酸序列的氨基酸序列(或基本上由其组成，或由其组成)的肽对gip受体的体外活性可为天然gip的约10％或更高。因此，seq id no:1至7和10至26的肽可展现显著比天然gip高的活性，从而展现优良药理作用。

170、在一实施例中，肽可包括选自由seq id no:1、11至13、15、17和19至26组成的组的任一个氨基酸序列。此外，肽基本上由选自由seq id no:1、11至13、15、17和19至26组成的组的任一个氨基酸序列组成，或肽可由选自由seq id no:1、11至13、15、17和19至26组成的组的任一个氨基酸序列组成。包括seq id no:1、11至13、15、17和19至26的任一个氨基酸序列的氨基酸序列(或基本上由其组成，或由其组成)的肽对gip受体的体外活性可为天然gip的约30％或更高。因此，seq id no:1、11至13、15、17和19至26的肽可展现显著比天然gip高的活性，从而展现优良药理作用。

171、在一实施例中，肽可包括选自由seq id no:11、17和19至26组成的组的任一个氨基酸序列。此外，肽基本上由选自由seq id no:11、17和19至26组成的组的任一个氨基酸序列组成，或肽可由选自由seq id no:11、17和19至26组成的组的任一个氨基酸序列组成。包括seq id no:11、17和19至26的任一个氨基酸序列的氨基酸序列(或基本上由其组成，或由其组成)的肽对gip受体的体外活性可为天然gip的约60％或更高。因此，seq id no:11、17和19至26的肽可展现显著比天然gip高的活性，从而展现优良药理作用。

172、在一实施例中，肽可包括选自由seq id no:11、17、21和24组成的组的任一个氨基酸序列。此外，肽基本上由选自由seq id no:11、17、21和24组成的组的任一个氨基酸序列组成，或肽可由选自由seq id no:11、17、21和24组成的组的任一个氨基酸序列组成。包括seq id no:11、17、21和24的任一个氨基酸序列的氨基酸序列(或基本上由其组成，或由其组成)的肽对gip受体的体外活性可为天然gip的约100％或更高，例如约110％或更高。因此，seq id no:11、17、21和24的肽可展现显著比天然gip高的活性，从而展现优良药理作用。

173、在一实施例中，肽可包括选自由seq id no:17、21和24组成的组的任一个氨基酸序列。此外，肽基本上由选自由seq id no:17、21和24组成的组的任一个氨基酸序列组成，或肽可由选自由seq id no:17、21和24组成的组的任一个氨基酸序列组成。包括seq idno:17、21和24中的任一种的氨基酸序列(或基本上由其组成，或由其组成)的肽、尤其该肽的长效共轭物类型对gip受体的体外活性可为天然gip的约120％或更高。因此，seq id no:17、21和24的肽、尤其该肽的长效共轭物类型可展现显著比天然gip高的活性，从而展现优良药理作用。

174、即使当其在本文中描述为“由特定序列号组成的肽”时，只要肽具有与或相对于由以对应序列号所示的氨基酸序列组成的肽相同或对应的活性，则不排除在以对应序列号所示的氨基酸序列前后添加无意义的序列或可天然进行的突变或其沉默突变，且即使当序列添加或突变进行时，这些情况属于本公开的范畴。也就是，即使当序列中存在差异时，只要肽展现一定水平或更高的序列一致性和对gip受体的活性，则此情况可归入本公开的范畴。具体而言，肽可包括相对于seq id no:1至26的氨基酸序列具有40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的一致性的氨基酸序列，但不限于此。

175、术语“同源性”或“一致性”是指两种给定氨基酸序列或碱基序列彼此相关的程度且可表示为百分比。任何两种肽序列是否具有同源性、相似性或一致性可通过使用例如已知计算器算法，诸如“fasta”程序，使用内定参数来测定，如pearson等人(1988)[proc.natl.acad.sci.usa 85]:2444所公开。或者，测定可使用needleman-wunsch算法(needleman及wunsch,1970,j.mol.biol.48:443-453)进行，如emboss套装的needleman程序中进行(emboss:the european molecular biology open software suite,rice等人,2000,trends genet.16:276-277)(版本5.0.0或较近版本)(gcg程序套装(devereux,j.等人,nucleic acids research12:387(1984))、blastp、blastn、fasta(atschul,[s.][f.,][et al,j molec biol 215]:403(1990)；guide to huge computers,martin j.bishop,[ed.,]academic press,san diego,1994和[carillo eta/.](1988)siam j appliedmath48:1073)。举例而言，可使用国家生物技术信息中心(national center forbiotechnology information)数据库或clustalw的blast来测定同源性、相似性或一致性。

176、肽的同源性、相似性或一致性可通过使用例如gap计算机程序，诸如needleman等人(1970),j mol biol.48:443(如smith及waterman,adv.appl.math(1981)2:482中公开)比较序列信息来测定。总之，gap程序定义为一个值，该值通过将相似比对的符号(也就是，氨基酸)除以两个序列中的更短序列中符号的总数目来获得。gap程序的内定参数可包括：(1)二元比较矩阵(含有值1用于一致性和值0用于非一致性)和gribskov等人(1986)nucl.acids res.14:6745的加权比较矩阵(或ednafull(ncbi nuc4.4的emboss版本)替代矩阵)，如schwartz和dayhoff编,atlas of protein sequence and structure,nationalbiomedical research foundation,第353-358页(1979)所公开；(2)各间隙的罚分为3.0和各间隙中的各符号为额外0.10罚分(或间隙开放罚分为10，和间隙延伸罚分为0.5)；以及(3)末端间隙无罚分。因此，本文所用的术语“同源性”和“一致性”是指序列之间的相关性。

177、在一实施例中，根据一方面的包括通式1的氨基酸序列的肽可通过用于制备各种肽的各种方法的组合来制备。

178、根据一方面的肽可根据其长度，通过本领域中熟知的方法，例如自动肽合成器合成，或可通过基因工程改造技术产生。举例而言，肽可通过标准合成方法、重组表现系统或本领域中的任何其他方法制备。因此，根据一方面的肽可通过多种方法，包括(但不限于)包括以下的方法合成：

179、(a)逐步合成肽或经由固相或液相方法组装片段来合成肽且最终肽产物经分离及纯化的方法；或

180、(b)在宿主细胞中表现编码肽的核酸构筑体且自宿主细胞培养物回收表现产物的方法；或

181、(c)编码肽的核酸构筑体进行游离体外表现且回收表现产物的方法；或

182、通过(a)、(b)和(c)的任何组合获得肽片段且接着连接片段以获得肽，接着回收肽的方法。

183、另外，肽制备可包括：使用l-或d-形式氨基酸和/或非天然氨基酸进行修饰；和/或修饰天然序列，例如修饰侧链官能团、分子内共价键(例如侧链间环的形成)、甲基化、酰化、泛素化、磷酸化、氨基己基化、生物素标记等。另外，修饰包括利用非天然化合物的全部取代。

184、用于修饰的经取代或添加的氨基酸可包括非典型或非天然存在的氨基酸以及在人类蛋白质中通常发现的20种氨基酸。非典型氨基酸的商业来源可包括但不限于sigma-aldrich、chempep和genzyme pharmaceuticals。例如，氨基异丁酸(aib)可通过在丙酮中合成斯特雷克氨基酸(amino acids of strecker)来制备，但其制备方法不限于此。含有此类非典型或非天然存在的氨基酸的肽和典型肽序列可合成和购自商业肽合成公司，例如美国的american peptide company或bachem或韩国的anygen，但合成和采购方法不限于此。

185、另外，肽可具有未经修饰的n端和/或c端。然而，其n端和/或c端经有机基团进行化学修饰或保护或者氨基酸添加至肽末端等以引起修饰(进行该修饰是为在体内避免蛋白酶影响及增加稳定性)的情况也包括在根据该方面的肽的范畴内。当c端未经修饰时，肽的末端具有游离羧基，但本公开的实施例不限于此。

186、具体而言，在化学合成肽的情况下，n端和c端带电。因此，n端和/或c端可经修饰以移除这些电荷。举例而言，n端可进行乙酰化和/或c端可进行乙酰化，但本公开不特定限于此。

187、在一实施例中，肽可具有未经修饰或经酰胺化的c端，但本公开的实施例不限于此。

188、在一个实施例中，肽可为经酰胺化的c端。

189、肽包括肽本身、其盐(例如肽的药学上可接受的盐)或其溶剂合物。

190、盐类型不受特定限制。然而，盐类型对于受试者(例如哺乳动物)为安全且有效的。然而，本公开的实施例不限于此。

191、另外，肽可呈任何药学上可接受的形式。

192、术语“药学上可接受”是指足以展现治疗作用且不引起副作用，且容易由本领域技术人员根据医学领域中熟知的因素确定的量，该因素诸如疾病类型、患者年龄、体重、健康、性别、患者对药物的敏感性、施用途径、施用方法、施用数目、治疗时段、用于组合的药物或同时使用的药物。

193、在一实施例中，肽可呈其药学上可接受的盐形式。盐可包括药学领域中，例如治疗肺部疾病领域中使用的常规酸加成盐，且此类酸加成盐的实例为：衍生自无机酸的盐，该无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸；和衍生自有机酸的盐，该有机酸诸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、丙二酸、甲烷磺酸、酒石酸、苹果酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、乙二酸或三氟乙酸。另外，盐可为碱加成盐，诸如铵、二甲胺、单甲胺、单乙胺或二乙胺。盐也包括常规金属盐形式，例如衍生自诸如锂、钠、钾、镁或钙的金属的盐。酸加成盐、碱加成盐或金属盐可根据常规方法制备。药学上可接受的盐及其通用制备方法为本领域中所熟知。例如，可参考文献[p.stahl等人,handbook of pharmaceutical salts:properties,selection anduse,第2修订版(wiley-vch,2011)]；[s.m.berge等人,“pharmaceutical salts”,journalof pharmaceutical sciences,第66卷,第1期,1977年1月]。

194、为与经保护的氨基酸或肽缩合，可使用可用于肽合成的各种活化试剂，例如三鏻盐、四甲基脲盐、碳化二亚胺及其类似物。三鏻盐的实例包括苯并三唑-1-基氧基三(吡咯啶基)鏻六氟磷酸盐(pybop)、溴三(吡咯啶基)鏻六氟磷酸盐(pybrop)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(吡咯啶基)鏻六氟磷酸盐(pyaop)，四甲基脲盐的实例为2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(tbtu)、2-(5-降冰片烷-2,3-二甲酰亚胺)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(tntu)、o-(n-丁二酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(tstu)，且碳化二亚胺的实例包括n,n'-二环己基碳化二亚胺(dcc)、n,n'-二异丙基碳化二亚胺(dipcdi)和n-乙基-n'-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(edci·hcl)。为使用这些盐进行缩合，可添加外消旋化抑制剂[例如n-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧酸酰亚胺(honb)、1-羟基苯并三唑(hobt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)、3,4-二氢-3-羟基-4-侧氧基-1,2,3-苯并三(hoobt)、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(oxyma)及其类似物]。用于缩合的溶剂可适当地选自已知可用于肽缩合反应的那些溶剂。例如，可使用酰胺，诸如无水或含水n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮等；卤化烃，诸如二氯甲烷、氯仿等；醇，诸如三氟乙醇和苯酚；亚砜，诸如二甲亚砜；三级胺，诸如吡啶；醚，诸如二恶烷和四氢呋喃；腈，诸如乙腈和丙腈；酯，诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯；或其适合混合物。反应温度适当地选自已知可用于肽结合反应的范围，且通常选自约-20℃至90℃的范围。活化氨基酸衍生物通常可以1.5至6倍过量使用。在固相合成中，当使用茚三酮反应的测试指示缩合不充分时，可通过在不移除保护基下重复缩合反应来充分缩合。当在重复反应之后缩合仍不充分时，未反应的氨基酸可经酸酐、乙酰咪唑或其类似物乙酰化，因此可避免对随后反应的影响。

195、起始氨基酸的氨基的保护基的实例为苯甲氧羰基(z)、三级丁氧羰基(boc)、三级戊氧羰基、异冰片基氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧羰基、2-氯苯甲氧羰基(cl-z)、2-溴苯甲氧羰基(br-z)、金刚烷氧羰基、三氟乙酰基、酞酰基、甲酰基、2-硝基苯基次磺酰基、二苯基硫膦基、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、三苯甲基及其类似物。

196、除c1-6烷基、c3-10环烷基和c7-14芳烷基之外，起始氨基酸的羧基保护基的实例包括芳基、2-金刚烷基、4-硝基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-氯苯甲基、苯甲酰甲基和苯甲氧羰基酰肼、三级丁氧羰基酰肼、三苯甲基酰肼及其类似物。

197、丝氨酸或苏氨酸的羟基可通过例如酯化或醚化来保护。适合于酯化的基团的实例包括低碳(c2-4)烷酰基，诸如乙酰基、芳酰基(诸如苯甲酰基)和衍生自有机酸的基团以及其类似基团。此外，用于醚化的适合基团的实例包括苯甲基、四氢哌喃基、三级丁基(but)、三苯甲基(trt)及其类似基团。

198、酪氨酸的酚羟基的保护基的实例包括bzl、2,6-二氯苯甲基、2-硝基苯甲基、br-z、三级丁基及其类似基团。

199、组氨酸的咪唑的保护基的实例包括对甲苯磺酰基(tos)、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(mtr)、二硝基苯基(dnp)、苯甲氧基甲基(bom)、三级丁氧基甲基(bum)、boc、trt、fmoc及其类似基团。

200、精氨酸的胍基的保护基的实例包括tos、z、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(mtr)、对甲氧基苯磺酰基(mbs)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基(pmc)、均三甲苯-2-磺酰基(mts)、2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(pbf)、boc、z、no2及其类似基团。

201、赖氨酸的侧链氨基的保护基的实例包括z、cl-z、三氟乙酰基、boc、fmoc、trt、mtr、4,4-二甲基-2,6-二侧氧基亚环己基(dde)等。

202、色氨酸的吲哚基的保护基的实例包括甲酰基(for)、z、boc、mts、mtr及其类似基团。

203、天冬酰胺和谷氨酰胺的保护基的实例包括trt、基(xantyl)(xan)、4,4'-二甲氧基二苯甲基(mbh)、2,4,6-三甲氧基苯甲基(tmob)及其类似基团。

204、起始物质中的活化羧基的实例包括对应酸酐、叠氮化物和活性酯[具有醇(例如五氯苯酚、2,4,5-三氯苯酚、2,4-二硝基苯酚、氰基甲醇、对硝基苯酚、honb、n-羟基丁二酰亚胺、1-羟基苯并三唑(hobt)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat))的酯]。起始物质中的活化氨基的实例包括对应磷酰胺。

205、用于移除保护基的方法的实例包括：在诸如pd-黑或pd-碳催化剂存在下在氢气流中催化还原；使用无水氟化氢、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、三氟乙酸(tfa)、溴化三甲基硅烷(tmsbr)、三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯、四氟硼酸、三(三氟)硼酸、三溴化硼或其混合物的溶液进行酸处理；使用二异丙基乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或其类似物进行碱处理；以及在液氨中使用钠还原。通过上述酸处理进行的移除反应通常在-20℃至40℃的温度下进行；且酸处理可通过添加阳离子清除剂，诸如苯甲醚、苯酚、硫代苯甲醚、间甲酚及对甲酚、二甲基硫醚、1,4-丁二硫醇、1,2-乙二硫醇、三异丙基硅烷及其类似物有效进行。此外，用作组氨酸的咪唑的保护基的2,4-二硝基苯基通过硫酚处理来移除；且用作色氨酸的吲哚的保护基的甲酰基通过不仅经由在1,2-乙二硫醇、1,4-丁二硫醇等存在下进行酸处理，也经由用稀氢氧化钠、稀氨等进行碱处理脱除保护基来移除。

206、不涉及起始物质与保护基之间的反应的官能团的保护、保护基的移除、涉及反应的官能团的活化及其类似操作可适当地选自已知保护基和已知方法。

207、关于本文所述的肽，根据常规肽标记，左末端为n端(氨基端)且右末端为c端(羧基端)。肽的c端可为酰胺(-conh2)、羧基(-cooh)、羧酸酯(-coo-)、烷基酰胺(-conhr'，其中r'为烷基)和酯(-coor'，其中r'为烷基或芳基)中的任一种。

208、关于用于产生肽的酰胺的方法，可通过固相合成，使用酰胺合成树脂来形成，或将羧基端氨基酸的α-羧基酰胺化，肽链朝向氨基延伸至期望链长，且接着，制备仅从肽链移除肽链的n端α-氨基的保护基的肽和仅从肽链移除c端羧基的保护基的肽，且此两种肽在上述混合溶剂中缩合。关于缩合反应的细节，上述内容在此适用。在通过缩合获得的经保护的肽经纯化之后，所有保护基可通过上述方法移除以获得期望肽。通过使用各种公开已知的纯化主要部分的方法纯化此肽和冷冻干燥，可制备肽的目标酰胺。

209、在一实施例中，肽可呈其溶剂合物形式。“溶剂合物”是指通过肽或其盐与溶剂分子一起形成的复合物。

210、在一实施例中，肽可呈长效共轭物形式。与天然gip或gip衍生物相比，共轭物可展现增加的功效保持，其展现与天然gip和同时未连接于载体(或生物兼容材料)的gip相比对gip受体相同或更高的活性。因此，共轭物可为长效共轭物。术语“长效共轭物”是指与天然gip或未连接生物兼容材料的gip衍生物相比具有增加的功效持久性的共轭物。因此，共轭物可称为“长效gip衍生物共轭物”或“长效gip衍生物”或“长效gip共轭物”。此类共轭物不仅包括上述形式，还包括封装在生物可降解的纳米粒子中的任何形式。

211、共轭物可为独立共轭物。

212、组合可为非天然存在的。

213、在一实施例中，肽可呈增加体内半衰期的生物兼容材料结合的共轭物形式。因此，药学组合物可包括gip衍生物键合至增加体内半衰期的生物兼容材料的共轭物。生物兼容材料可与载体混合。

214、生物兼容材料可经由共价化学键或非共价化学键键合至gip，且经由接头(l)经由共价化学键、非共价化学键或其组合键合。gip衍生物中的一个或多个氨基酸侧链可与此类生物兼容材料共轭，以增加体内溶解性和/或半衰期和/或增加生物利用度。此类修饰还可减少治疗性蛋白质和肽的清除。上述生物相容材料可为水溶性的(两亲性或亲水性)和/或无毒的和/或药学上可接受的。

215、生物相容材料可选自高分子量聚合物、脂肪酸、胆固醇、白蛋白及其片段、白蛋白结合材料、特定氨基酸序列的重复单元的聚合物、抗体、抗体片段、fcrn结合材料、体内结缔组织、核苷酸、纤维连接蛋白、运铁蛋白、糖、肝素和弹性蛋白，但本公开的实施例不限于此。

216、高分子聚合物可选自聚乙二醇(peg)、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多糖、聚乙烯乙基醚、生物可降解的聚合物、脂质聚合物、几丁质、玻尿酸、寡核苷酸及其组合，且多糖可包括聚葡萄糖，但本公开的实施例不限于此。

217、聚乙二醇为涵盖乙二醇均聚物、peg共聚物或经单甲基取代的peg聚合物(mpeg)所有形式的术语，但不特定限于此。

218、脂肪酸在体内对白蛋白可具有结合力，但本公开的实施例不限于此。

219、生物相容材料包括但不限于聚氨基酸，诸如聚赖氨酸、聚天冬氨酸和聚谷氨酸。

220、在弹性蛋白的情况下，弹性蛋白可为人类原弹性蛋白(其为一种水溶性前驱体)，且可为一些序列或这些序列的一些重复单元的聚合物，例如弹性蛋白样多肽，但不特定限于此。

221、在一实施例中，生物相容材料可为fcrn结合材料。具体而言，fcrn结合材料可为免疫球蛋白fc区或igg fc区或非糖基化igg4 fc区，但本公开的实施例不限于此。

222、“免疫球蛋白fc区”是指包括免疫球蛋白的重链恒定区2(ch2)和/或重链恒定区3(ch3)区域，排除重链和轻链可变区的区域。免疫球蛋白fc区可为构成根据一方面的共轭物的部分的组分。

223、免疫球蛋白fc区可包括重链恒定区中的铰链区，但本公开的实施例不限于此。

224、在一实施例中，免疫球蛋白fc区可在n端包括特定铰链序列。

225、术语“铰链序列”是指位于重链上以经由二硫键相互形成免疫球蛋白fc片段的二聚体的位点。

226、在一实施例中，铰链序列可为经修饰的序列，其中具有以下氨基酸序列的铰链序列的一部分缺失且因此序列中仅存在一个半胱氨酸残基，但不限于此：

227、glu-ser-lys-tyr-gly-pro-pro-cys-pro-ser-cys-pro(seq id no:27)。

228、通过使seq id no:27的铰链序列中的第8号或第11号半胱氨酸残基缺失，铰链序列可仅包括一个半胱氨酸残基。根据一个实施例的铰链序列可由3至12个氨基酸组成，仅包括一个半胱氨酸残基，但不限于此。在一实施例中，根据一个实施例的铰链序列可具有以下序列：glu-ser-lys-tyr-gly-pro-pro-pro-ser-cys-pro(seq id no:28)、glu-ser-lys-tyr-gly-pro-pro-cys-pro-ser-pro(seq id no:29)、glu-ser-lys-tyr-gly-pro-pro-cys-pro-ser(seq id no:30)、glu-ser-lys-tyr-gly-pro-pro-cys-pro-pro(seq id no:31)、lys-tyr-gly-pro-pro-cys-pro-ser(seq id no:32)、glu-ser-lys-tyr-gly-pro-pro-cys(seq id no:33)、glu-lys-tyr-gly-pro-pro-cys(seq id no:34)、glu-ser-pro-ser-cys-pro(seq id no:35)、glu-pro-ser-cys-pro(seq id no:36)、pro-ser-cys-pro(seq id no:37)、glu-ser-lys-tyr-gly-pro-pro-ser-cys-pro(seq id no:38)、lys-tyr-gly-pro-pro-pro-ser-cys-pro (seq id no: 39)、glu-ser-lys-tyr-gly-pro-ser-cys-pro (seq id no: 40)、glu-ser-lys-tyr-gly-pro-pro-cys(seq id no:41)、lys-tyr-gly-pro-pro-cys-pro(seq id no:42)、glu-ser-lys-pro-ser-cys-pro(seq id no:43)、glu-ser-pro-ser-cys-pro(seq id no:44)、glu-pro-ser-cys(seq id no:45)及ser-cys-pro(seq id no:46)。

229、在一实施例中，铰链序列可包括seq id no:37(pro-ser-cys-pro)或seq id no:46(ser-cys-pro)的氨基酸序列，但不限于此。

230、根据一实施例的免疫球蛋白fc区可为免疫球蛋白fc链的两个分子因铰链序列的存在而形成二聚体的形式。另外，根据一实施例的式1的共轭物可为接头的一个末端连接于二聚体的免疫球蛋白fc区的一条链的形式，但不限于此。

231、术语“n端”是指蛋白质或多肽的氨基端，且可为氨基端的末端，或可包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个来自末端的氨基酸。本公开的免疫球蛋白fc片段可在n端包括铰链序列，但本公开的实施例不限于此。

232、另外，只要免疫球蛋白fc区具有与天然类型基本上相同或提高的作用，免疫球蛋白fc区可为重链恒定区1(ch1)和/或轻链恒定区1(cl1)的部分或全部，仅除免疫球蛋白的重链和轻链可变区以外。此外，免疫球蛋白fc区可为已移除与ch2和/或ch3相对应的氨基酸序列的区域。

233、例如，免疫球蛋白fc区可选自(a)ch1区域、ch2区域、ch3区域和ch4区域；(b)ch1区域和ch2区域；(c)ch1区域和ch3区域；(d)ch2区域和ch3区域；(e)ch1区域、ch2区域、ch3区域和ch4区域中的一个或多个区域与免疫球蛋白铰链区或免疫球蛋白铰链区的一部分的组合；以及(f)重链恒定区和轻链恒定区的各区域的二聚体，但不限于此。

234、免疫球蛋白fc区可呈二聚体形式，且gip衍生物的一个分子可共价连接于二聚形式的一个fc区，其中免疫球蛋白fc和gip衍生物可通过非肽聚合物彼此连接。在一实施例中，gip衍生物的两个分子可对称键合至二聚体形式的一个fc区。在此情况下，免疫球蛋白fc和gip衍生物可通过非肽接头彼此连接。然而，其不限于上述实例。

235、另外，除天然氨基酸序列之外，免疫球蛋白fc区含有其序列衍生物。氨基酸序列衍生物是指天然氨基酸序列中的一个或多个氨基酸残基发生缺失、插入、非保守或保守取代或其组合从而具有不同序列的情形。

236、例如，在igg fc的情况下，已知对结合具有重要意义的氨基酸残基214至238、297至299、318至322或327至331可用作进行修饰的适合位点。另外，各种类型的衍生物可以如下方式形成，使得能够形成二硫键的位点移除，天然fcn端的一些氨基酸移除，或甲硫氨酸残基可添加至天然fc n端。另外，为消除效应功能，可移除补体结合位点，例如c1q结合位点，或可移除抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)位点。用于制备免疫球蛋白fc区的这些序列衍生物的技术公开于国际专利公开案第wo 97/34631号和国际专利公开案第96/32478号中。

237、本领域中已知不完全改变分子活性的蛋白质和肽中的氨基酸交换(h.neurath,r.l.hill,the proteins,academic press,new york,1979)。最常见交换为氨基酸残基ala/ser、val/ile、asp/glu、thr/ser、ala/gly、ala/thr、ser/asn、ala/val、ser/gly、thy/phe、ala/pro、lys/arg、asp/asn、leu/ile、leu/val、ala/glu或asp/gly之间的交换。在一些情况下，可通过磷酸化、硫酸化、丙烯酰化、糖基化、甲基化、法呢基化、乙酰化和酰胺化进行修饰。

238、fc衍生物可展现与fc区相同的生物活性且其fc区可具有增加的针对热、ph等的结构稳定性。

239、另外，fc区可从在体内自动物(诸如人类、母牛、山羊、猪、小鼠、兔、仓鼠、大鼠或天竺鼠)分离的天然类型获得，或可为自转型动物细胞或微生物获得的重组物或其衍生物。在此，自天然类型获得的方法可为自人类生物体或动物获得整个免疫球蛋白且接着用蛋白酶处理的方法。在木瓜蛋白酶处理的情况下，fab和fc用于裂解，且在胃蛋白酶处理的情况下，pf'c和f(ab)2用于裂解。fc或pf'c可使用尺寸排阻层析法或其类似方法分开。其一实施例可为自微生物获得人类来源的fc区的重组免疫球蛋白fc区。

240、另外，免疫球蛋白fc区可具有天然糖链、与天然类型相比增加的糖链或与天然类型相比减少的糖链，或移除糖链。为增加或减少或移除此类免疫球蛋白fc糖链，可使用相关技术方法，诸如化学方法、酶促方法和使用微生物的基因工程改造方法。在此，在fc中经去糖基化的免疫球蛋白fc区具有显著降低的对补体(c1q)的结合力，且可具有减少或消除的抗体依赖性细胞毒性或补体依赖性细胞毒性。因此，在体内不会衍生不必要的免疫反应。就此而言，更适合于达成初始作为药物载体的目的的形式可为经去糖基化或无糖基化的免疫球蛋白fc区。

241、“去糖基化”是指通过酶自fc区移除聚糖，且无糖基化是指在例如大肠杆菌的原核生物中产生且未经糖基化的fc区。

242、另外，免疫球蛋白fc区可为来源于igg、iga、igd、ige或igm的fc区或其组合或杂交物。在一实施例中，免疫球蛋白fc区来源于在人类血液中最丰富的igg或igm。在一实施例中，免疫球蛋白fc区来源于已知增强配位体结合蛋白的半衰期的igg。在一实施例中，免疫球蛋白fc区为igg4 fc区。在一实施例中，免疫球蛋白fc区为来源于人类igg4的无糖基化fc区。然而，本公开的实施例不限于此。

243、“组合”是指当形成二聚体或多聚体时编码相同来源的单链免疫球蛋白fc区的多肽与不同来源的单链多肽形成键的情形。也就是，可从选自igg fc、iga fc、igm fc、igd fc及ige的fc片段的两种或更多种片段制备二聚体或多聚体。

244、gip衍生物可经由接头连接于生物相容材料。

245、接头可为肽接头或非肽接头。

246、当接头为肽接头时，接头可包括一个或多个氨基酸，例如1至1000个氨基酸，但不特定限于此。肽接头可包括gly、asn和ser残基，且可包括中性氨基酸，诸如thr和ala。为连接生物兼容材料与gip衍生物，可使用各种已知的肽接头。拷贝数“n”也可经调整以实现功能部分之间的适当分离或允许优化接头以维持必要的部分间相互作用。本领域中已知其他柔性接头。例如，除添加极性氨基酸残基以提高水溶解性之外，可添加诸如t和a的氨基酸残基，以维持柔性。后一情形包括g接头和s接头。因此，在一实施例中，接头可为柔性接头，包括g、s和/或t残基。接头可具有选自(gpss)n和(spgs)n的通式，其中独立地，p为1至10的整数，s为0或为0至10的整数，p与s的和为整数20或更小，且n为1至20的整数。接头的实例为(ggggs)n、(sgggg)n、(srssg)n、(sgssc)n、(gkssgsgsesks)n、(rppppc)n、(ssppppc)n、(gstsgsgkssegkg)n、(gstsgsgkssegsgstkg)n、(gstsgsgkpgsgegstkg)n或(egkssgsgseskef)n，且n可为1至20或1至10的整数。

247、“非肽接头”包括两个或更多个重复单元连接而成的生物兼容性聚合物。重复单元经由除肽键外的任何共价键彼此连接。非肽接头可为构成共轭物的部分的一种组分。

248、“非肽接头”可与”非肽聚合物”互换使用。

249、在一实施例中，在共轭物中，生物相容材料和gip衍生物彼此经由非肽接头共价键合，该非肽接头在其两个末端具有能够结合于生物兼容材料(例如免疫球蛋白fc区)和gip衍生物的反应性基团。

250、例如，非肽接头可选自脂肪酸、糖、高分子量聚合物、低分子量化合物、核苷酸及其组合。

251、虽然不特定限于此，但非肽接头可选自聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多糖、聚乙烯乙基醚、生物可降解的聚合物(诸如聚乳酸(pla)及聚乳酸-乙醇酸(plga))、脂质聚合物、几丁质、玻尿酸、寡核苷酸及其组合。多糖可为聚葡萄糖，但不限于此。

252、在一实施例中，非肽聚合物可为但不限于聚乙二醇。因此，接头可含有乙二醇重复单元。另外，本领域中已知的衍生物及以本领域技术人员的水平容易制备的衍生物也包括在本公开的范畴中。

253、非肽接头可为对体内蛋白水解酶具有抗性的任何聚合物。非肽聚合物的分子量可在1kda至1000kda、1kda至100kda或1kda至20kda范围内。然而，本公开的实施例不限于此。另外，不仅一种类型聚合物可用作非肽接头，不同类型聚合物的组合也可用作非肽接头。在一实施例中，乙二醇重复单元部分的分子量可在1kda至100kda范围内，或在1kda至20kda范围内。

254、在一实施例中，非肽接头的两个末端可分别结合于生物相容材料，诸如免疫球蛋白fc区的氨基或硫醇基，和gip衍生物的氨基或硫醇基。

255、在一实施例中，非肽聚合物可分别在两个末端具有能够结合于生物兼容材料(例如免疫球蛋白fc区)的反应性基团及能够结合于gip衍生物的反应性基团，例如能够结合于位于gip衍生物或生物兼容材料(例如免疫球蛋白fc区)的n端或赖氨酸的氨基或者半胱氨酸的硫醇基的反应性基团。

256、另外，能够结合于生物兼容材料(例如免疫球蛋白fc区)和gip衍生物的非肽聚合物的反应性基团可选自醛基、顺丁烯二酰亚胺基和丁二酰亚胺衍生物，但本公开的实施例不限于此。关于此，醛基的实例为丙醛基或丁醛基，但不限于此。关于此，丁二酰亚胺衍生物的实例为丁二酰亚胺基戊酸酯、丁二酰亚胺基甲基丁酸酯、丁二酰亚胺基甲基丙酸酯、丁二酰亚胺基丁酸酯、丁二酰亚胺基丙酸酯、n-羟基丁二酰亚胺基、羟基丁二酰亚胺基、丁二酰亚胺基羧基甲基或丁二酰亚胺基碳酸酯，但不限于此。

257、另外，由还原烷化产生的具有醛键的最终产物比用酰胺键连接的产物稳定得多。在低ph值下醛反应性基团选择性地与n端反应，且可在高ph值、例如ph 9.0下与赖氨酸残基形成共价键。

258、另外，非肽接头两个末端的反应性基团彼此可相同或不同。例如，非肽接头可在一个末端具有顺丁烯二酰亚胺基且在另一个末端具有醛基、丙醛基或丁醛基。然而，只要生物兼容材料、具体而言免疫球蛋白fc区和gip衍生物可结合于非肽接头的各末端即可，本公开的实施例不限于此。例如，非肽接头可在一个末端包括顺丁烯二酰亚胺基且在另一末端包括醛基、丙醛基或丁醛基作为反应性基团。

259、在两个末端具有羟基反应性基团的聚乙二醇用作非肽聚合物的情况下，羟基可使用各种反应性基团通过已知化学反应来活化，或者使用具有经修饰的反应性基团的市售聚乙二醇来制备长效共轭物。

260、在一实施例中，非肽聚合物可连接于gip衍生物的半胱氨酸残基、例如半胱氨酸的-sh基团，但本公开的实施例不限于此。

261、当使用顺丁烯二酰亚胺-peg-醛时，顺丁烯二酰亚胺基可经由硫醚键连接于gip衍生物的-sh基团，且醛基可经由还原烷化连接于生物兼容材料、例如免疫球蛋白fc的-nh2基团。然而，实施例不限于此，且此实施例仅为实例。

262、另外，在共轭物中，非肽聚合物的反应性基团可连接于位于免疫球蛋白fc区n端的-nh2，但本发明实施例仅为实例。

263、因此，根据一个方面的共轭物可由式1表示：

264、[式1]

265、x-l-f

266、其中x为gip衍生物，

267、l为接头，

268、f为增加x的体内半衰期的生物相容材料，且

269、-表示x与l之间和l与f之间的键联。

270、在式1中，gip衍生物、接头和生物相容材料与上述相同。

271、式1中的l可为la，其中a为0或自然数，限制条件为当a为2或更大时，各l可彼此独立。

272、在一实施例中，接头可为由式2表示的聚乙二醇(peg)，但不限于此：

273、[式2]

274、

275、其中n＝10至2400，n＝10至480，或n＝50至250，但本公开的实施例不限于此。

276、除-(ch2ch2o)n-结构之外，长效共轭物中的peg部分可包括但不限于插入连接组件与-(ch2ch2o)n-之间的氧原子。

277、聚乙二醇为涵盖乙二醇均聚物、peg共聚物或经单甲基取代的peg聚合物(mpeg)所有形式的术语，但不特定限于此。

278、在一实施例中，“-”可表示x与l之间和l与f之间的共价键。

279、经证实，gip衍生物或其共轭物作用于巨噬细胞以抑制炎症相关的细胞介素il-6、il-12/23p40、il-1β和tnf-α，由此展现抗炎作用；抑制肺泡上皮细胞中的炎症相关基因il-6、il-12和tnf-α，由此展现抗炎作用；以及抑制肺泡上皮细胞-间叶细胞转变(emt)，由此改善肺纤维化。另外，经证实，即使在体内，长效gip衍生物也改善肺部炎症和肺气肿。

280、具体而言，药学组合物可具有以下作用中的一种或多种：

281、(i)抑制肺部炎症；

282、(ii)抑制肺泡上皮细胞的上皮细胞-间叶细胞转变(emt)；以及

283、(iii)改善肺气肿。

284、肺部炎症的抑制可通过抑制炎症相关的细胞介素il-6、il-12/23p40、il-1β和tnf-α中的任一种或多种进行。肺部炎症的抑制可通过抑制肺泡上皮细胞中炎症相关基因il-6、il-12和tnf-α中的任一种或多种进行。

285、另外，药学组合物可通过抑制肺泡上皮细胞的上皮细胞-间叶细胞转变(emt)来改善肺纤维化。

286、因此，gip衍生物或其共轭物可用于预防或治疗肺部疾病，例如预防或治疗与肺部炎症、肺纤维化和肺气肿相关的肺部疾病。

287、术语“预防”是指通过施用组合物遏制或延迟肺部疾病发作的任何作用。

288、术语“治疗”是指通过施用组合物改善或有利于肺部疾病的症状的任何作用。

289、“肺部疾病”是指在肺部、支气管或其组合中发生的疾病。在一实施例中，肺部疾病可为具有肺部炎症、肺纤维化、肺气肿或其两种或更多种的组合的发病机制的疾病。举例而言，肺部疾病可为选自以下的一种或多种：间质性肺部疾病、进行性纤维化性间质性肺部疾病、特发性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、肺纤维化、间质性肺纤维化、特发性肺纤维化、肺泡炎、肺炎、肺气肿、支气管炎、气喘、肺纤维化合并肺气肿(cpfe)、慢性阻塞性肺病(copd)和冠状病毒疾病-19(covid-19)，但本公开的实施例不限于此。

290、“间质性肺部疾病(ild)”为显示异常胶原蛋白沉积以及伴有肺部之间质部分增殖、各种发炎细胞浸润和有时纤维化的疾病的通用术语。间质性肺部疾病包括进行性纤维化性间质性肺部疾病。

291、“特发性间质性肺炎(iip)”为肺泡壁变得发炎且呈纤维状，引起呼吸困难的一种疾病。

292、“非特异性间质性肺炎(nsip)”是一类特发性间质性肺炎，且是指患有特发性间质性肺炎的患者之间质性肺炎，其在病理学上通常无法分类为任一以下类型：寻常性间质性肺炎(uip)、落屑性间质性肺炎(dip)、隐源性组织化肺炎(cop)和急性间质性肺炎(aip)。

293、“肺纤维化”是因为肺组织遭到损坏且受伤而变厚和变硬，导致肺部功能不正常的一种疾病。肺纤维化可包括间质性肺纤维化、特发性肺纤维化及其类似疾病。

294、“肺泡炎”是指在肺泡中发生的炎症。

295、“肺炎”是指在由周边支气管和肺泡组成的肺部实质中发生的发炎性呼吸道疾病。

296、“肺气肿”是指周边气道肺泡遭到破坏且无规律地扩张的一种病状。肺气肿是慢性阻塞性肺病的一个病因。肺气肿病因当中最显著的危险因素为吸烟，且职业性尘末、化学物质和室内及户外空气污染也相关。

297、“支气管炎”是一种在肺部支气管中发生的炎症。支气管炎分类为急性支气管炎和慢性支气管炎。在一实施例中，支气管炎可为慢性支气管炎。

298、“气喘”是诸如咳嗽和呼吸短促的症状因支气管严重变窄而重复出现的一种疾病，支气管变窄是由暴露于特定病原体时支气管发炎所致。

299、“肺纤维化合并肺气肿(cpfe)”是同时发展肺纤维化和肺气肿的疾病。

300、“慢性阻塞性肺病(copd)”是一种随着气道因烟草引起肺部发生异常发炎反应、空气污染或吸入毒性物质而变窄，使气道逐渐发生阻塞的疾病。copd的特征在于支气管炎和肺气肿。

301、“冠状病毒疾病”为由冠状病毒传递的传染性疾病。冠状病毒疾病可为covid-19，但不限于此。“冠状病毒疾病-19(covid-19)”是一种由严重急性呼吸道症候群冠状病毒2(sars-cov-2)感染的传染性疾病。当来自感染者的液滴(唾液)穿过呼吸道或眼睛、鼻或口腔的黏膜时可传递covid-19。covid-19的症状可包括发热、不适、咳嗽、呼吸短促、肺炎、痰、喉咙痛、头痛、咯血和恶心或腹泻。在一实施例中，肺部疾病可为由covid-19引起的肺炎(肺部炎症)或肺纤维化。

302、药学组合物可进一步包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可包括：对于经口施用，黏合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、着色剂和芳香剂等；对于注射液，可混合和使用缓冲液、防腐剂、疼痛缓解剂、增溶剂、等张剂和稳定剂；且对于表面施用，可使用基质、赋形剂、润滑剂和防腐剂。

303、在一实施例中，药学组合物可进一步包括药学上可接受的赋形剂。

304、药学组合物的剂型可以各种方式通过与如上所述的药学上可接受的载体混合来制备。举例而言，在经口施用的情况下，可使用锭剂、糖衣锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆和糯米纸囊剂(wafer)的形式，且在注射液的情况下，可使用单位剂量安瓿或多次剂量的形式。另外，调配物可呈溶液、悬浮液、锭剂、丸剂、胶囊、持续释放制剂及其类似形式的形式制备。

305、同时，适合调配的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油。另外，可进一步包括填充剂、抗聚结剂、润滑剂、润湿剂、调味剂、乳化剂及防腐剂及其类似物。

306、药学组合物可进一步包括一种或多种用于治疗肺部疾病的其他药剂。在一实施例中，其他药剂可为抗炎剂或免疫抑制剂，但本公开的实施例不限于此。在一实施例中，其他药剂可为肺部疾病的治疗剂，但本公开的实施例不限于此。

307、“抗炎剂”是指用于治疗相关联的发炎性疾病或病状的化合物。抗炎剂的非限制性实例为非类固醇消炎药(nsaid；例如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、水杨酸甲酯(methyl salicylate)、二氟尼柳(diflunisal)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、双氯芬酸(diclofenac)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、甲芬那酸(mefenamicacid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、甲胺喋呤(methotrexate)、塞内昔布(celecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依他昔布(etoricoxib)及尼美舒利(nimesulide))、皮质类固醇(例如普赖松(prednisone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、可体松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可体松(hydrocortisone)、甲基普赖苏秾(methylprednisolone)、普赖苏秾(prednisolone)、曲安西龙(tramcinolone)及氟替卡松(fluticasone))、雷帕霉素(rapamycin)(例如文献[migita等人,clin.exp.immunol.(1997)108:199-203]；[migita等人,clin.exp.immunol.(1996)104:86-91]；[参见foroncewicz等人,transpl.int.(2005)18:366-368)、高密度脂蛋白(hdl)及hdl-胆固醇升高化合物(例如birjmohun等人(2007)arterioscler.thromb.vasc.biol.,27:1153-1158]；[nieland等人(2007)j.lipidres.,48:1832-1845]；使用罗格列酮(rosiglitazone)作为抗炎剂，[bloedon等人(2008)j.lipid res.,samaha等人(2006)arterioscler.thromb.vasc.biol.,26:1413-1414]、[duffy等人(2005)curr.opin.cardiol.,20:301-306]公开)、rho-激酶抑制剂(例如参见文献[hu,e.(2006)rec.patents cardiovasc.drug discov.,1:249-263])、抗疟疾剂(例如羟基氯奎(hydroxychloroquine)及氯奎宁(chloroquine))、乙酰胺苯酚(acetaminophen)、糖皮质激素、类固醇、β-促效剂、抗胆碱激导性剂、甲基黄嘌呤(methyl xanthine)、金输注(例如金硫丁二钠(sodium orothiomalate))、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、青霉胺(penicillamine)、抗血管生成剂、达普松(dapsone)、补骨脂素(psoralen)、抗病毒剂、斯达汀(statin)(例如文献[paraskevas等人(2007)curr.pharm.des.,13:3622-36]；参见[paraskevas,k.i.(2008)clin.rheumatol.27:281-287)及抗生素(例如四环素(tetracycline))。在某些实施例中，抗炎剂为斯他汀或高密度脂蛋白(hdl)及hdl-胆固醇升高化合物。

308、“免疫抑制剂(immunosuppressant)”和”免疫抑制剂(immunosuppressiveagent)”包括抑制相关联的免疫反应或症状的化合物或组合物。免疫抑制剂包括但不限于嘌呤类似物(例如硫唑嘌呤(azathioprine))、甲胺喋呤、环孢霉素(cyclosporine)(例如环孢霉素a)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、来氟米特(leflunomide)、霉酚酸酯(mycophenolate)(霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil))、类固醇(例如糖皮质激素、皮质类固醇)、甲基普赖松(methylprednisone)、普赖松、非类固醇消炎药(nsaid)、氯奎宁、羟基氯奎、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、cd20拮抗剂(例如利妥昔单抗(rituximab)、奥克珠单抗(ocrelizumab))、贝土珠单抗(beltuzumab)或奥伐木单抗(ofatumumab))、阿巴西普(abatacept)、tnf拮抗剂(例如英利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、依那西普(etanercept))、大环内酯(macrolide)(例如吡美莫司(pimecrolimus)、他克莫司(tacrolimus)(fk506)及西罗莫司(sirolimus))、双氢表雄酮(dihydroepiandrosterone)、来那度胺(lenalidomide)、cd40拮抗剂(例如抗cd40l抗体)、阿维莫司钠(avetimussodium)、blys拮抗剂(例如抗blys(例如贝利单抗(belimumab)))、放线菌素d(dactinomycin)、布西拉明(bucilamine)、青霉胺、来氟米特、巯基嘌呤(mercaptopurine)、嘧啶类似物(例如胞嘧啶阿拉伯糖苷)、咪唑立宾(mizoribine)、烷基化剂(例如氮芥(nitrogen mustard)、苯丙氨酸氮芥(phenylalanine mustard)、白消安(busulfan)及环磷酰胺)、叶酸盐拮抗剂(例如氨基喋呤(aminopterin)及甲胺喋呤)、抗生素(例如雷帕霉素、放线菌素d、丝裂霉素c(mitomycin c)、氟拉霉素(furamycin)及氯胺苯醇(chloramphenicol))、人类igg、抗淋巴球球蛋白(alg)、抗体(例如抗cd3(okt3)、抗cd4(okt4)、抗cd5、抗cd7、抗il-2受体(例如达利珠单抗(daclizumab)及巴利昔单抗(basiliximab))、抗α/βtcr、抗icam-1、莫罗单抗-cd3(murononab-cd3)、抗il-12、阿仑单抗(alemutuzumab)及针对免疫毒素的抗体)、1-甲基色氨酸(1-methyltryptophan)及及其衍生物及类似物。在某些实施例中，免疫抑制剂是选自甲胺喋呤、羟基氯奎、cd20拮抗剂(例如利妥昔单抗、奥克珠单抗、维托珠单抗(veltuzumab)或奥伐木单抗)、阿巴西普、tnf拮抗剂(例如英利昔单抗、阿达木单抗(adalimumab)或依那西普)、西罗莫司和blys拮抗剂(例如抗blys(贝利单抗))。

309、“用于肺部疾病的治疗剂”包括抑制或治疗与肺部疾病相关联的症状的化合物或组合物。任何已知材料均可用作肺部疾病治疗剂。举例而言，肺部疾病治疗剂可为罗氟司特(roflumilast)或其类似物。

310、药学组合物的施用剂量和频率根据作为活性成分的药物类型以及若干相关因素而定，该因素诸如待治疗的疾病、施用途径、患者的年龄、性别和体重以及疾病的严重程度。

311、因为药学组合物具有优良体内持久性和效力，所以可显著减少施用次数和频率。

312、另一方面提供一种预防或治疗肺部疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的gip衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其共轭物、或药学组合物。

313、gip衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其共轭物、药学组合物和肺部疾病与上述相同。

314、“有效量”或”药学上有效量”是指gip衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其共轭物或其组合在以单次或多次剂量施用患者时在所诊断或治疗的患者中提供目标作用的量或剂量。有效量容易通过一般技术的主治医师通过使用已知技术或通过考虑在相似情况下获得的结果来确定。当确定患者的有效量时，主治医师考虑各种非限制性因素，包括：哺乳动物物种；其体型、年龄和一般健康状况；所涉及的特定疾病或病症；涉及疾病或病症的程度或严重程度；个别患者反应；所施用的特定化合物；施用模式；所施用的药剂的生物利用度特征；选择的给药方案；伴随药品的使用；以及其他相关情况。

315、术语“受试者”是指需要治疗疾病的受试者，且例如为哺乳动物，诸如人类或非人类灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马和牛。

316、术语“施用”是指通过任何适合方法将给定物质引入至患者中。施用途径可为能够到达患者的体内目标的任何通用途径。施用可为腹膜内施用、静脉内施用、肌肉内施用、皮下施用、皮内施用、经口施用、表面施用、鼻内施用或直肠施用，但不限于此。

317、剂量可以各种方式指定，视诸如调配方法、施用模式、患者的年龄、体重和性别、病理性病状、食品、施用时间、施用途径、分泌速率和患者的反应敏感性的因素而定，且考虑到这些因素，本领域技术人员可适当地调整剂量。施用次数可为一日一次或两次或更多次，在临床上可接受的副作用范围内，施用部位可为一或两个或更多个部位，施用时间间隔可为每日或2至5天的时间间隔，且施用总天数可在每次治疗1天至30天范围内。必要时，可在适当时间之后重复相同治疗。对于除人类外的动物，每公斤的剂量与人类相同，或此剂量例如通过目标动物和人类器官(心脏等)的体积比(例如平均值)来转化，且施用经转化的剂量。

318、在该方法中，有效量的gip衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其共轭物可与有效量的一种或多种其他活性成分同时、分开或依次施用。一种或多种其他活性成分可为一种或多种用于治疗肺部疾病的其他药剂，但不限于此。

319、另一方面提供gip衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其共轭物用于制备供预防或治疗肺部疾病用的药剂的用途。

320、gip衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其共轭物和肺部疾病与上述相同。

321、本文所述的各描述和实施例也适用于各其他描述和实施例。也就是，本文所公开的各种要素的所有组合在本公开的范畴内。此外，可以说本发明的范畴不限于下文所描述的特定描述。

322、本发明的有利作用

323、根据一方面的gip衍生物或其长效共轭物遏制肺部炎症，通过抑制肺泡上皮细胞的上皮细胞-间叶细胞转变而改善肺纤维化，且具有改善肺气肿的作用，因此预防或治疗诸如copd的肺部疾病。