多重酪胺酸激酶抑制剂的结晶盐、其制备方法及用途与流程

本文披露了多重酪胺酸激酶抑制剂的结晶盐形式。特别地，本文披露了多重酪胺酸激酶抑制剂(s)-2-羟基琥珀酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的结晶形式、包含该结晶形式的药物组合物、用于制备该结晶形式的方法和该结晶形式的使用方法。

背景技术：

1、n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物1(司曲替尼(sitravatinib))，游离碱)为多重酪胺酸激酶抑制剂，其具有经证实的对一系列紧密相关的酪胺酸激酶(包括ret、cbl、chr4q12、ddr和trk)的强效抑制作用，这类酪胺酸激酶为引起细胞生长、存活和肿瘤进展的信号传导途径的重要调节剂。

2、

3、化合物1在小鼠中的多种人类异种移植肿瘤模型中引起肿瘤消退，且当前在人类临床试验中以单药疗法和组合形式用于治疗广泛范围的实体瘤。化合物1当前在进行针对晚期癌症、晚期脂肪肉瘤和非小细胞肺癌(nsclc)患者的2期临床试验。

4、化合物1游离碱和相应药品在室温下呈现不佳的长期稳定性，因此需要在冷藏条件下存储药物和药品。因此，特别感兴趣的是，鉴别和研发呈现增强的稳定性(特别地在室温下)的固体形式，从而改善化合物1作为候选药物的商业接受性和商业可行性。

5、医药工业中还熟知，生物可用性的任何改善皆将对公司具有积极的经济影响且还有利于我们的环境，因为将需要和制造更少量的api。尽管有时形成结晶盐为提高药物的溶解性和溶解速率的可能方式，但盐形成是否将提高或降低生物可用性是不可预测的且仅可通过制造且在动物和人类中测试来发现。

6、在实践中，难以预测特定化合物的何种物理形式将为稳定的且适用于医药学处理。甚至更难以预测是否可制备具有医药学配制品所需的化学和物理特性的特定结晶固体状态形式。

7、对于医药学应用，为了确保产品的均匀性，需要可良好地控制多形现象的单一固相。化合物1具有大量的可参与旋转异构的碳-碳、碳-氧和碳-氮σ键(总共13个)。在固体状态下，可能存在能量方面类似的旋转异构体之间的广泛多态性或混合物。对于候选药物的研发和商业化而言，通过定义可靠地产生单晶相的稳定、可缩放方法来克服旋转异构现象为一个关键障碍。

8、出于所有前述原因，极需发现可使药物组合物具有以下性质的化合物1的盐的结晶形式：增强的溶解速率、在使用极少或不使用表面活性剂的情况下的足够的生物可用性、在室温下存储期间的可接受的稳定性/存放期和良好的可制造性。本发明有利地解决这些需求中的一种或多种。

技术实现思路

1、本发明通过提供化合物1的盐的稳定结晶形式来解决前述挑战和需要。出于此目的，研究由药学上可接受的盐形成剂(包括柠檬酸、1,2-乙烷二磺酸、盐酸、硫酸、马来酸、l-苹果酸、琥珀酸、l-酒石酸、丙二酸、对甲苯磺酸、对甲苯甲酸和扁桃酸)产生的各种盐且进行感兴趣的所选择的盐的多晶型筛选。确定由这些实验产生的盐易于形成大量固体物质，难以以单晶非溶合相形式获得。

2、在广泛实验之后，本发明人发现化合物1的苹果酸盐的结晶形式，其具有适用于医药配制品的优良物理和化学特性且可以单多晶型结晶相形式，在具有高质量和良好再现性的情况下以大型商业规模制造。

3、在第一方面中，本文披露了n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(在下文中称为化合物1)的结晶盐，其选自化合物1的苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、对甲苯甲酸盐和扁桃酸盐。在一个实施例中，该盐为药学上可接受的。

4、本发明人发现极难可再现地制备化合物1的盐(包括l-苹果酸盐、琥珀酸盐或l-酒石酸盐)的结晶形式的单相，且大部分所获得的结晶材料为溶剂化的、处于某种程度的无序状态和/或由多相形式构成。例如，化合物1的l-苹果酸盐可以各种结晶形式或材料存在，其在下文中称为化合物1的苹果酸盐形式a(结晶形式的单相，缩写为苹果酸盐形式a)、苹果酸盐材料b、苹果酸盐材料c、苹果酸盐材料d、苹果酸盐形式e、苹果酸盐材料f、苹果酸盐材料g、苹果酸盐材料h、苹果酸盐材料j、苹果酸盐材料k、苹果酸盐材料l、苹果酸盐材料m、苹果酸盐材料n、苹果酸盐材料o、苹果酸盐材料p、苹果酸盐材料q。化合物1的l-酒石酸盐还可以各种结晶形式或材料存在，其在下文中称为酒石酸盐形式a、酒石酸盐材料b、酒石酸盐材料c、酒石酸盐材料d、酒石酸盐材料e和酒石酸盐材料f。

5、尽管存在化合物1的苹果酸盐和酒石酸盐的许多竞争结晶形式，但发现可大规模地以单晶相形式可再现地制备化合物1的苹果酸盐形式a(缩写为苹果酸盐形式a)和化合物1的酒石酸盐形式a(缩写为酒石酸盐形式a)。

6、此外，本发明人发现，苹果酸盐形式a与先前披露的游离碱相比显示有利于医药用途的经改善和不可预测的特性，包括增加的长期化学/物理稳定性以及改善的生物可用性。在实践中的化学稳定性的改善实现与由游离碱制备的药品需要低于环境温度的温度相比，由l-苹果酸盐形式a制备的药品的环境温度存储。在临床试验中证明生物可用性的提高，其中当患者给药盐时，实现20％-30％剂量降低，转换为100mg化合物1的苹果酸盐形式a胶囊与120mg化合物1游离碱胶囊之间的生物等效性。

7、在第二方面中，本文披露了苹果酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)的结晶形式，在下文中称为化合物1的苹果酸盐(1:1)的结晶形式。

8、在一个实施例中，化合物1的苹果酸盐的结晶形式为(s)-2-羟基琥珀酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)的结晶形式，在下文中称为化合物1的(s)-2-羟基琥珀酸盐(1:1)或化合物1的l-苹果酸盐(1:1)的结晶形式。

9、

10、在一个实施例中，以每摩尔化合物1的(s)-2-羟基琥珀酸盐(1:1)计，化合物1的(s)-2-羟基琥珀酸盐(1:1)的结晶形式含有0-3.0摩尔h2o。

11、在一个实施例中，结晶形式的x射线粉末衍射图包含具有在9.4°至10.2°范围内的°2θ角值的衍射峰。

12、在一个实施例中，结晶形式的x射线粉末衍射图(xrpd)进一步包含具有12.6±0.2°的°2θ角值的衍射峰。

13、在一个实施例中，化合物1的(s)-2-羟基琥珀酸盐(1:1)的结晶形式表示为苹果酸盐形式a。

14、在一个实施例中，苹果酸盐形式a具有实质上如图1a中所示的xrpd图。并且，苹果酸盐形式a的xrpd图具有实质上如表1a中所示的峰值衍射角。

15、在另一实施例中，苹果酸盐形式a具有实质上如图2a(a)和图2a(b)中所示的xrpd图。

16、在另一实施例中，苹果酸盐形式a为可变水合物，其具有在加热和冷却或相对湿度发生变化时呈现显著xrpd峰值偏移的xrpd图，如图2a(c)和图2a(d)中所示。

17、在一个实施例中，苹果酸盐形式a的x射线粉末衍射图包含具有在9.4°至10.2°范围内的°2θ角的衍射峰值。

18、在一个实施例中，化合物1的(s)-2-羟基琥珀酸盐(1:1)的结晶形式表示为苹果酸盐形式e。

19、在另一实施例中，苹果酸盐形式e具有实质上如图2a(e)中所示的xrpd图。

20、在另一实施例中，化合物1的(s)-2-羟基琥珀酸盐(1:1)的结晶形式呈现实质上如图1a、图2a(a)、图2a(b)、图2a(c)、图2a(d)和图2a(e)中所示的xrpd图。

21、在第三方面中，本文披露了酒石酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(在下文中称为化合物1的酒石酸盐)的结晶形式。

22、在一个实施例中，化合物1的酒石酸盐的结晶形式为酒石酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)的结晶形式，在下文中称为化合物1的酒石酸盐(1:1)的结晶形式。

23、在一个实施例中，化合物1的酒石酸盐的结晶形式为(2r,3r)-2,3-二羟基琥珀酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)的结晶形式，在下文中称为化合物1的(2r,3r)-2,3-二羟基琥珀酸盐(1:1)或化合物1的l-酒石酸盐(1:1)的结晶形式。

24、

25、在一个实施例中，化合物1的(2r,3r)-2,3-二羟基琥珀酸盐(1:1)的结晶形式表示为酒石酸盐形式a。

26、在另一实施例中，酒石酸盐形式a具有实质上如图2b(a)中所示的xrpd图。

27、在一个实施例中，结晶形式为至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％结晶。

28、在第四方面中，本文披露了一种药物组合物，其包含治疗有效量的化合物1的盐和药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，该盐选自化合物1的苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、对甲苯甲酸盐和扁桃酸盐。在一个实施例中，该盐为药学上可接受的。在一个优选的实施例中，该盐为结晶形式。

29、在一个实施例中，苹果酸盐为苹果酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)。

30、在一个实施例中，苹果酸盐为(s)-2-羟基琥珀酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)。

31、在一个实施例中，酒石酸盐为酒石酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)。

32、在一个实施例中，酒石酸盐为(2r,3r)-2,3-二羟基琥珀酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)。

33、在一个实施例中，该盐呈l-苹果酸盐和l-酒石酸盐的结晶形式，特别地苹果酸盐形式a、苹果酸盐形式e和酒石酸盐形式a。在另一实施例中，该盐呈结晶形式，即苹果酸盐形式a。

34、在第五方面中，本文披露了一种用于抑制细胞中的多重酪胺酸激酶活性的方法，其包括使需要抑制多重酪胺酸激酶活性的细胞与治疗有效量的化合物1的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂接触。在一个实施例中，该盐选自化合物1的苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、对甲苯甲酸盐和扁桃酸盐。在一个实施例中，该盐为药学上可接受的。在一个优选的实施例中，该盐呈结晶形式。

35、在一个实施例中，苹果酸盐为苹果酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)。

36、在一个实施例中，苹果酸盐为(s)-2-羟基琥珀酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)。

37、在一个实施例中，酒石酸盐为酒石酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)。

38、在一个实施例中，酒石酸盐为(2r,3r)-2,3-二羟基琥珀酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)。

39、在一个实施例中，该盐呈l-苹果酸盐和酒石酸盐的结晶形式，特别地苹果酸盐形式a、苹果酸盐形式e和酒石酸盐形式a。在另一实施例中，该盐呈结晶形式，即苹果酸盐形式a。

40、在第六方面中，本文披露了一种用于治疗有需要的受试者中的癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效剂量的化合物1的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

41、在一个实施例中，该盐选自化合物1的苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、对甲苯甲酸盐和扁桃酸盐。在一个实施例中，该盐为药学上可接受的。在一个实施例中，该盐为药学上可接受的。在一个优选的实施例中，该盐为结晶形式。

42、在一个实施例中，苹果酸盐为苹果酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)。

43、在一个实施例中，苹果酸盐为(s)-2-羟基琥珀酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)。

44、在一个实施例中，酒石酸盐为酒石酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)。

45、在一个实施例中，酒石酸盐为(2r,3r)-2,3-二羟基琥珀酸n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1:1)。

46、在一个实施例中，该盐呈l-苹果酸盐和l-酒石酸盐的结晶形式，特别地苹果酸盐形式a、苹果酸盐形式e和酒石酸盐形式a。在另一实施例中，该盐呈结晶形式，即苹果酸盐形式a。

47、在第七方面中，本文披露了用于制备化合物1的盐的结晶形式的方法。在一个实施例中，结晶形式选自苹果酸盐形式a和酒石酸盐形式a。在另一实施例中，结晶形式为苹果酸盐形式a。