用于治疗物质使用障碍的螯隔化合物及其用途的制作方法

背景技术：

1、药物服用过量或中毒是影响社会各个方面的重大社会问题。药物服用过量可能是由于开立非法物质(诸如阿片样物质(例如，芬太尼(fentanyl)及其衍生物)、兴奋剂(例如，甲基苯丙胺)和其他物质)的处方所致。药物服用过量或兴奋剂(诸如甲基苯丙胺、以及兴奋剂和阿片样物质)中毒也是一个问题。兴奋剂和兴奋剂/阿片样物质服用过量也可能是由于处方药物、滥用药物或非法物质所致。

2、仍然需要用于治疗药物服用过量或药物中毒的患者、治疗阿片样物质服用过量的患者、治疗兴奋剂服用过量的患者、治疗因意外药物服用过量或其他原因而服用兴奋剂和阿片样物质服用过量组合的患者的方法和组合物。

技术实现思路

1、本公开提供了用于解决这些和其他情况的组合物和方法，其中逆转一种或多种药物的作用是所期望的，所述药物包括但不一定限于毒性剂，诸如成瘾性药物。

2、在一些实施方案中，本公开提供了一种在治疗人类的由于至少一种毒性剂所致的中毒、服用过量或它们的症状中使用的药物组合，所述药物组合包含：i)螯隔剂或其药学上可接受的盐，所述螯隔剂或其药学上可接受的盐的量足以螯隔所述至少一种毒性剂；以及ii)中枢神经系统(cns)活性剂或其药学上可接受的盐；其中所述螯隔剂是葫芦脲、柱芳烃、环糊精或杯芳烃；并且其中所述螯隔剂和所述cns活性剂同时施用或适合于同时施用，或者以小于约5分钟的间隔依次施用。

3、在一些实施方案中，本公开提供了一种在治疗人类的由于至少一种毒性剂所致的中毒、服用过量或它们的症状中使用的药物组合，所述毒性剂选自兴奋剂、神经毒性剂、过敏原以及代谢或消化衍生的毒物，所述药物组合包含：i)螯隔剂或其药学上可接受的盐，所述螯隔剂或其药学上可接受的盐的量足以螯隔所述至少一种毒性剂；以及ii)中枢神经系统(cns)活性剂或其药学上可接受的盐；其中所述螯隔剂是葫芦脲、柱芳烃、环糊精或杯芳烃。

4、在一些实施方案中，本公开提供了一种在治疗受试者的疑似服用过量或其症状中使用的药物组合，所述药物组合包含：i)螯隔剂或其药学上可接受的盐，所述螯隔剂或其药学上可接受的盐的量足以螯隔至少一种毒性剂以及；ii)中枢神经系统(cns)活性剂或其药学上可接受的盐；其中所述螯隔剂是葫芦脲、柱芳烃、环糊精或杯芳烃；并且其中所述受试者疑似多种毒性剂服用过量。在一些实施方案中，所述多种毒性剂包括至少1种、至少2种、至少3种、至少4种毒性剂。

5、在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：i)螯隔剂或其药学上可接受的盐，所述螯隔剂或其药学上可接受的盐的量足以螯隔至少一种毒性剂；ii)中枢神经系统(cns)活性剂或其药学上可接受的盐；以及iii)药学上可接受的赋形剂；其中所述螯隔剂是葫芦脲、柱芳烃、环糊精或杯芳烃。

6、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗人类的由于至少一种毒性剂所致的中毒、服用过量或它们的症状的方法，所述方法包括施用治疗有效量的：i)螯隔剂或其药学上可接受的盐，所述螯隔剂或其药学上可接受的盐的量足以螯隔所述至少一种毒性剂；以及ii)中枢神经系统(cns)活性剂或其药学上可接受的盐；其中所述螯隔剂是葫芦脲、柱芳烃、环糊精或杯芳烃；并且其中所述螯隔剂和所述cns活性剂同时施用，或者以小于约5分钟的间隔依次施用。

7、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗人类的由于兴奋剂、神经毒性剂、过敏原以及代谢或消化衍生的毒物所致的中毒、服用过量或它们的症状的方法，所述方法包括：将治疗有效量的螯隔剂或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的中枢神经系统(cns)活性剂或其药学上可接受的盐共施用，其中所述共施用可有效治疗有需要的人类的所述兴奋剂、神经毒性剂、过敏原或者代谢和消化衍生的毒物服用过量或其症状。

8、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的疑似服用过量或其症状的方法，所述方法包括将治疗有效量的螯隔剂或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的中枢神经系统(cns)活性剂或其药学上可接受的盐共施用，其中所述受试者疑似多种毒性剂服用过量。在一些实施方案中，所述多种毒性剂包括至少1种、至少2种、至少3种、至少4种毒性剂。

9、在一些实施方案中，所述螯隔剂和所述cns活性剂在同一制剂中。在一些实施方案中，所述螯隔剂和所述cns活性剂在不同的制剂中。所述制剂还可以包含药学上可接受的赋形剂。

10、在一些实施方案中，所述螯隔剂和所述cns活性剂同时施用。根据所述实施方案，所述螯隔剂和所述cns活性剂可以存在于同一制剂中(即，所述螯隔剂和所述cns活性剂共配制)。或者，所述螯隔剂和所述cns活性剂可以存在于不同的制剂中，所述不同的制剂同时或接近同时共施用。

11、在一些实施方案中，所述螯隔剂和所述cns活性剂按顺序施用，优选地间隔小于约5分钟，例如间隔小于约4分钟、间隔小于3分钟、间隔小于2分钟、间隔小于一分钟，等等。例如，在一个实施方案中，所述cns活性剂首先施用，并且所述螯隔剂在所述cns活性剂之后不到约4分钟、约3分钟、约2分钟或约1分钟施用。在另一个实施方案中，所述螯隔剂首先施用，并且所述cns活性剂在所述螯隔剂之后不到约4分钟、约3分钟、约2分钟或约1分钟施用。

12、在一些实施方案中，所述cns活性剂是阿片样物质受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述cns活性剂是μ阿片样物质受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述cns活性剂选自由以下各项组成的组：纳洛酮(naloxone)、喷他佐辛(pentazocine)、纳布啡(nalbuphine)、二丙诺啡(diprenorphine)、甲基那曲酮(methylnaltrexone)、纳洛昔醇(naloxegol)、阿维莫泮(alvimopan)、那曲酮(naltrexone)、纳美芬(nalmefene)、丁丙诺啡(buprenorphine)或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述cns活性剂是纳洛酮。

13、在一些实施方案中，所述cns活性剂是苯二氮。在一些实施方案中，所述cns活性剂是苯二氮，所述苯二氮选自由以下各项组成的组：劳拉西泮(lorazepam)、克洛诺平(klonopin)、氯硝西泮(clonozapam)、苯甲二氮(diazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、氯氮(chlordiazepoxide)、氯酸(clorazepate)、哈拉西泮(halazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)和夸西泮(quazepam)或它们的药学上可接受的盐。

14、在一些实施方案中，所述cns活性剂是抗组胺。在一些实施方案中，所述cns活性剂是抗组胺，所述抗组胺选自由以下各项组成的组：西替利嗪(cetirizine)、苯海拉明(diphenhydramine)、非索非那定(fexofenadine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、氯马斯汀(clemastine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、左西替利嗪(levocetirizine)、赛庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、依美斯汀(emedastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)或它们的药学上可接受的盐。

15、在一些实施方案中，所述cns活性剂是氯胺酮或其药学上可接受的盐。

16、在一些实施方案中，所述cns活性剂是阿托品(atropine)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述cns活性剂是东莨菪碱(scopolamine)或其药学上可接受的盐。

17、在一些实施方案中，所述螯隔剂是葫芦脲。在一些实施方案中，所述螯隔剂是非环状葫芦脲。在一些实施方案中，所述螯隔剂是环状葫芦脲。在一些实施方案中，所述螯隔剂是柱芳烃。在一些实施方案中，所述螯隔剂是环糊精。在一些实施方案中，所述螯隔剂是杯芳烃。在一些实施方案中，所述螯隔剂是化合物a或其任何衍生物，其中化合物a包含以下结构：

18、

19、化合物a。

20、在一些实施方案中，所述毒性剂是成瘾性药物。

21、在一些实施方案中，所述毒性剂是阿片样物质。在一些实施方案中，所述螯隔剂以如下ka结合至所述阿片样物质：至少约1×103m-1、1×104m-1、1×105m-1、×106m-1、1×107m-1、1×108m-1或1×109m-1。在一些实施方案中，所述阿片样物质选自由以下各项组成的组：芬太尼、芬太尼类似物、卡芬太尼(carfentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、乙酰芬太尼(acetylfentanyl)、阿芬太尼(alfentanil)、海洛因(heroin)、吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、氢可酮(hydrocodone)、氧吗啡酮(oxymorphone)和任何药学上可接受的盐以及它们的任何组合。

22、在一些实施方案中，所述毒性剂选自由以下各项组成的组：兴奋剂、神经毒性剂、过敏原以及代谢或消化衍生的毒物。

23、在一些实施方案中，所述毒性剂是兴奋剂。在一些实施方案中，所述螯隔剂以如下ka结合至所述刺激剂：至少约1×103m-1、1×104m-1、1×105m-1、1×106m-1、1×107m-1、1×108m-1或1×109m-1。在一些实施方案中，所述兴奋剂选自由以下各项组成的组：苯丙胺、甲基苯丙胺、利他林(ritalin)、苯环己哌啶(phencyclidine)、可卡因(cocaine)、咖啡因(caffeine)、3,4-亚甲二氧基-甲基苯丙胺(mdma)和任何药学上可接受的盐以及它们的任何组合。

24、在一些实施方案中，所述cns活性剂以如下ka结合至所述毒性剂：至少约1×103m-1、1×104m-1、1×105m-1、1×106m-1、1×107m-1、1×108m-1或1×109m-1。

25、在一些实施方案中，所述螯隔剂以如下ka结合至所述cns活性剂：至少约1×103m-1、1×104m-1、1×105m-1、1×106m-1、1×107m-1、1×108m-1或1×109m-1。

26、在一些实施方案中，所述螯隔剂(例如，化合物a或其药学上可接受的盐)以约1mg/kg至约2,000mg/kg施用。在一些实施方案中，所述螯隔剂(例如，化合物a或其药学上可接受的盐)以约1mg/kg至约1,000mg/kg施用。在一些实施方案中，所述螯隔剂(例如，化合物a或其药学上可接受的盐)以约1mg/kg至约500mg/kg施用。在一些实施方案中，所述螯隔剂(例如，化合物a或其药学上可接受的盐)以约10mg/kg至约300mg/kg施用。

27、在一些实施方案中，所述cns活性剂(例如，纳洛酮)以约0.1μg/kg至约1,000μg/kg施用。在一些实施方案中，所述cns活性剂以约1μg/kg至约500μg/kg施用。在一些实施方案中，所述cns活性剂以约100μg/kg至约500μg/kg施用。在一些实施方案中，所述cns活性剂以约100μg/kg至约400μg/kg施用。

28、在一些实施方案中，所述螯隔剂是化合物a或其药学上可接受的盐，其中所述化合物a或其药学上可接受的盐以约1mg/kg至约2,000mg/kg施用。

29、在一些实施方案中，所述cns活性剂是纳洛酮或其药学上可接受的盐，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐以约0.1至1,000μg/kg施用。

30、在一些实施方案中，所述螯隔剂(例如，化合物a或其药学上可接受的盐)以约10mg/kg至500mg/kg存在。在一些实施方案中，所述cns活性剂(例如，纳洛酮或其药学上可接受的盐)以约100至600μg/kg存在。在一些实施方案中，所述螯隔剂或其药学上可接受的盐以约10mg/kg至300mg/kg施用。在一些实施方案中，所述cns活性剂或其药学上可接受的盐以约100至400μg/kg施用。

31、在一些实施方案中，所述cns活性剂以药物组合物形式提供，所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述螯隔剂以药物组合物形式提供，所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述cns活性剂和所述螯隔剂共配制于药物组合物中，所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物a或其药学上可接受的盐，其中所述化合物a或其药学上可接受的盐以约0.01重量％至约20重量％存在。在一些实施方案中，所述药物组合物包含纳洛酮或其药学上可接受的盐，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐以约0.01重量％至约20重量％存在。

32、在一些实施方案中，所述药物组合物呈适合于口服、静脉内、肌肉内、皮下、髓内、鞘内、腹膜内、鼻内、眼部、肺部、经粘膜、透皮或局部施用的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是液体剂型。在一些实施方案中，所述药物组合物是固体剂型。

33、在一些实施方案中，本文所述的方法包括以多种施用方法施用所述药物组合物，所述施用方法例如口服、静脉内、肌肉内、皮下、髓内、鞘内、腹膜内、鼻内、眼部、肺部、经粘膜、透皮、局部、舌下或含服。在一些实施方案中，所述受试者是人类。

34、在一些实施方案中，所述方法还包括监测所述受试者以确定是否需要随后施用cns活性剂。在一些实施方案中，所述监测包括测量所述受试者的异常心率、呼吸率、食欲、认知能力或它们的任何组合。在一些实施方案中，所述方法还包括在所述监测之后施用cns活性剂(例如，纳洛酮)。在一些实施方案中，所述方法提供麻醉中毒的缓解。在一些实施方案中，所述方法提供阿片样物质服用过量、兴奋剂服用过量或它们的症状的缓解。在一些实施方案中，阿片样物质服用过量、兴奋剂服用过量的缓解包括正常呼吸率的恢复。在一些实施方案中，正常呼吸率包括至少约15至20次呼吸/分钟。在一些实施方案中，正常呼吸率包括至少约12至16次呼吸/分钟。在一些实施方案中，麻醉中毒的减轻包括食欲的恢复。在一些实施方案中，麻醉中毒的缓解防止再次麻醉。在一些实施方案中，所述方法还包括至少cns活性剂的第二次施用。

35、在一些实施方案中，所述螯隔剂或其药学上可接受的盐以约1mg/kg至2,000mg/kg施用。在一些实施方案中，所述螯隔剂或其药学上可接受的盐以约10mg/kg至500mg/kg施用。在一些实施方案中，所述cns活性剂或其药学上可接受的盐以约1至1,000μg/kg施用。在一些实施方案中，所述cns活性剂或其药学上可接受的盐以约100至600μg/kg施用。在一些实施方案中，所述螯隔剂包括化合物a或其任何衍生物。在一些实施方案中，所述cns活性剂包括纳洛酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法还包括所述cns活性剂的施用。在一些实施方案中，所述cns活性剂的施用包括在8小时内至少约1、2、3或4个剂量。在一些实施方案中，所述cns活性剂的施用包括在8小时内至少约0.4mg、2mg、4mg、8mg、12mg或16mg。

36、本文提供的公开内容提供了包括组合物的试剂盒，所述组合物包含i)治疗有效量的cns活性剂；ii)治疗有效量的螯隔剂，其中所述治疗有效量是可有效螯隔至少一种毒性剂的量，并且其中所述试剂盒提供将所述组合物施用于有需要的受试者的说明。在一些实施方案中，所述螯隔剂和所述cns活性剂在同一制剂中。在一些实施方案中，所述螯隔剂和所述cns活性剂在不同的制剂中。在一些实施方案中，所述螯隔剂或其药学上可接受的盐以约1mg/kg至2,000mg/kg施用于有需要的受试者。在一些实施方案中，所述螯隔剂或其药学上可接受的盐以约10mg/kg至500mg/kg施用于有需要的受试者。在一些实施方案中，所述螯隔剂是化合物a或其任何衍生物。在一些实施方案中，所述cns活性剂或其药学上可接受的盐以约0.11至1,000μg/kg施用于有需要的受试者。在一些实施方案中，所述螯隔剂是化合物a或其任何衍生物。在一些实施方案中，所述cns活性剂或其药学上可接受的盐以约100至600μg/kg施用于有需要的受试者。在一些实施方案中，所述cns活性剂是纳洛酮。在一些实施方案中，所述受试者是人类。

37、以引用的方式并入

38、本说明书中提及的所有公布、专利和专利申请均以引用的方式并入本文，达到如同每个单独的公布、专利或专利申请被具体地和单独地指示为以引用的方式并入的程度。