包含诱导抗老化基因klotho的表达的化合物的用于预防或治疗退行性神经疾病的组合物的制作方法

本发明涉及包含诱导抗老化基因klotho的表达的化合物的用于预防或治疗退行性神经疾病的组合物。

背景技术：

1、已知神经免疫系统的控制失衡为多种神经变性疾病的病因，报告有许多有关中枢神经系统内以神经炎症反应为病因引起帕金森病、阿尔茨海默病、外伤损伤、中风、癫痫发作引起的脑损伤等的研究。

2、在1981年报告的快速老化小鼠(senescence-accelerated mice，sam)中了解到可能存在能够调节动物的老化的基因。在交配akr/j系列的大鼠的过程中，偶然生产的该大鼠与相同系列的大鼠相比更加快速老化，经确认，该大鼠具有多个基因变异。之后，于1990年代报告了一组与老化相关的基因。报告的基因属于recq家族(recq family)，是一种表达称为dna解旋酶(helicase)的基因。据报告，若在该基因中产生变异，则导致早衰或癌症，已知其影响dna的修复而产生。与老化相关的单一基因为于1997年报告的klotho基因。klotho基因在制造高血压大鼠的转化动物模型时偶然发现的，在无法表达该基因的大鼠中，发生早衰现象，寿命缩短。更有趣的是，后来增加该基因的表达的雄性大鼠的寿命延长了20.0％～30.8％，雌性的寿命延长了18.8％～19.0％。这是第一次向世界通报大鼠的寿命可根据单一基因的表达延长或缩短的事实。并且，klotho基因的碱基序列在动物之间非常相似，据报告，大鼠和人的98％相同。这表示，人也可根据klotho基因的表达调节寿命。

3、人体中的klotho基因家族(family)中已知与老化相关的α-klotho(以下，称为klotho)位于第13条染色体，生产与β-葡萄糖苷酶(β-glucosidase)的碱基序列相似的膜蛋白。据报告，klotho蛋白主要在肾小管上皮细胞和脑脉络丛(choroid plexus)中表达，在一些甲状旁腺中表达。klotho基因为与各种老化的表型相关的基因，在缺乏klotho基因的大鼠中，发生寿命缩短、活动减少、生长迟缓、动脉粥样硬化、动脉钙化、骨质疏松、生殖器不成熟、不孕不育、皮肤萎缩、肺气肿等的与老化过程相似的综合症。在klotho变异大鼠中，从主动脉至小动脉为止的所有动脉中均观察到与人类老化引起的monckeberg型的动脉硬化症相似的动脉硬化症，在血管新生(angiogenesis)和血管生成(vasculogenesis)中发生障碍。

4、klotho mrna在肾脏组织中的表达明显高于其他组织，但在高血压、2型糖尿病、糖尿病肾病、慢性肾功能衰竭疾病模型的大鼠肾脏中，klotho mrna的表达降低。klotho表达降低的大鼠中，作为血管内皮衍生的松弛因子的一氧化氮(nitric oxide，no)的产生减少，若使用病毒基因传递载体向同时具有许多心血管疾病的风险因素的otsuka long-evanstokushima脂肪大鼠(otsuka long-evans tokushima fatty rat，oletf)注射klotho基因，则血管内膜功能障碍得以改善，增加no的生产，抑制血管增厚和纤维化，从而降低血压。并且，klotho基因在大鼠中影响葡萄糖和胰岛素代谢，作为代表性的高胆固醇血症治疗剂他汀类药物(statins)在肾近端小管细胞中增加klotho mrna的表达。在klotho表达降低大鼠中，诱发成骨细胞和破骨细胞的分化障碍引起的骨转换低的骨质减少，人类年龄相关性骨质流失和老年性骨质疏松症的特征相似。并且，在klotho突变大鼠中，观察到骨骺区骨小梁异常伸长和微型计算机断层扫描成像中的异常的骨小梁组织，这是骨吸收过程中的障碍引起的。在人类中观察到的klotho基因突变引起的临床表型变化是多种多样的。具有klotho基因exon2的三个位点的突变的klotho的功能变体(functional variant of klotho，kl-vs)变形与脂质代谢、血压、寿命、认知功能、冠状动脉疾病及脑血管疾病相关，klotho基因的微卫星(microsatellite)多态性和单核苷酸基因多态性与骨密度相关。据报告，在健康成人女性中，klotho基因的单核苷酸基因多态性还与心血管疾病的风险因素及骨密度相关。近来，由多篇论文报告了klotho基因与阿尔茨海默氏症的关联。据报告，在阿尔茨海默氏症和痴呆症小鼠模型中，若过表达klotho，则小鼠的寿命延长30％，并抑制认知能力下降。同时观察到，通过klotho的表达，大脑中的β-淀粉样蛋白的产生减少了50％。提交了在人类中，klotho的表达量与阿尔茨海默氏症的进展成反比，klotho蛋白在阿尔茨海默氏症患者的血液中减少炎性细胞因子的量的报告。

5、已持续努力研发能够诱导这种具有显著的老化抑制效果的klotho基因的表达的物质。在已知物质中，据报告能够诱导klotho表达的物质包括雷帕霉素((rapamycin)、维生素d(vitamin d)、他汀类药物(statin)等。2012年，波士顿大学的研究小组通过使用达到15万个的化合物库筛选能够诱导klotho基因表达的化合物，并报告了3个化合物。

6、本发明人在上述化合物中，选定具有作为药物的研发可能性大的结构的称为化合物h(compound h)的化合物，通过实际实验确认该化合物可在细胞中表达klotho基因，并通过论文发表了关于其作用机制的研究结果。之后，进行分析化合物h(比较例1)的结构的实验，掌握可诱导klotho表达的化合物的结构特性，并基于此制备了活性增加10倍以上的新型化合物。同时，本发明人确认到诱导抗老化基因klotho的表达的上述新型化合物在退行性神经疾病中具有功效，从而完成本发明。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明的目的在于，提供包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗退行性神经疾病的药物组合物。

3、本发明的另一目的在于，提供包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的用于预防或改善退行性神经疾病的保健功能食品组合物或食品组合物。

4、技术方案

5、为了实现上述目的，本发明提供包含由下述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗退行性神经疾病的药物组合物。

6、化学式1：

7、

8、(在上述化学式1中，l1为单键或

9、r1及r2分别为-h、-oh、c1-10的直链或侧链烷基，或者c6-8的芳基酰胺，其中，在上述芳基酰胺的芳基中，卤素、-no2及c1-10的直链或侧链卤代烷中的一种以上可被取代；

10、上述r1及r2可与它们所连接的碳原子一同形成c6-8的芳基；

11、r3、r4、r5、r6及r7分别为-h、卤素、-no2或c1-10的直链或侧链烷基)。

12、并且，本发明提供包含上述由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或改善退行性神经疾病的保健功能食品组合物。

13、进而，本发明提供包含上述由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或改善退行性神经疾病的食品组合物。

14、并且，本发明提供退行性神经疾病的预防或治疗方法，包括向个体施予或使其服用包含上述由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的组合物。

15、并且，本发明提供退行性神经疾病的预防或治疗用途，包括包含上述由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

16、发明的效果

17、本发明的由化学式1表示的化合物提高作为有关老化的基因的klotho基因的表达量的效果优秀，可以有效用作用于预防、改善或治疗退行性神经疾病的药物组合物或食品组合物。