用于调节FGF活性的方法和组合物与流程

背景技术：

1、中风是由血液供应不足或脑出血引起的医学病况。中风是美国死亡的主要原因，并且每年影响约800,000人。中风的幸存者在中风后平均存活七年，并且约40％的幸存者具有严重的活动性问题。缺乏中风的有效治疗和改进中风幸存者的恢复的方法。

2、若干生长因子(例如成纤维细胞生长因子或fgf)似乎刺激中风恢复的过程。特别地，fgf-2(fgf多肽家族的成员)支持脑中多种神经元的存活和长出。动物中以前的实验研究已经显示内源性fgf-2及其受体(例如fgf-r1)在中风后上调，并且外源施用的fgf-2可以增强中风后的自发恢复，这可能是通过增加中风周围和脑另一侧上的完整脑组织中神经元萌发和新突触形成(kawamata等人，proc natl acad sci.94:8179-84,1997)。另外的机制可以是刺激脑中祖细胞增殖、迁移和分化(wada等人，stroke 34:2722-2728,2003)。然而，fgf-2是约18kda的155个氨基酸的多肽，这使得该多肽作为中风和其它脑损伤和疾病的疗法具有挑战性。

3、需要新的疗法来增加fgf-2信号传导活性和增强fgf-2及其受体(例如fgf-r1)之间的结合。这样的化合物和疗法可用于治疗中风和其它脑损伤和疾病(例如创伤性脑损伤(tbi))的方法中。

技术实现思路

1、本发明提供了用于治疗各种疾病、损伤和病症(例如由fgf活性调节)并实现其它期望结果的方法。特别地，本发明的化合物可以用于治疗中风，例如急性中风和/或恢复期的中风；先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(例如卡尔曼综合征)；脑出血；创伤性脑损伤(tbi)；脊髓损伤(sci)；外周血管疾病(pvd)；伤口，即用于伤口愈合；骨或软骨损伤；听力损失；抑郁；焦虑；创伤后应激障碍(ptsd)；物质滥用；外周神经损伤；造血障碍；肌萎缩性侧索硬化(als)；阿尔茨海默病；帕金森病；心脏病；非动脉缺血性视神经病变(naion)；视网膜动脉阻塞；支气管肺发育不良；肌营养不良；嗅觉丧失；衰老；记忆障碍；或病毒感染(例如冠状病毒感染)。

2、在第一方面，本发明的特征在于治疗患有疾病或损伤的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物是式(i)的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中q是任选取代的c6-c10芳基或任选取代的6元至10元杂环基；r1是h、oh、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c6-c16芳基或任选取代的6元至12元杂芳基；和z是o或nrc，并且是双键，其中rc是h；任选取代的c1-c6烷基；任选取代的c2-c6烯基；任选取代的c2-c6炔基；任选取代的c3-c8环烷基；任选取代的c4-c13环烯基；任选取代的c1-c15杂环基；任选取代的c6-c16芳基；ord；sre；或nrfrg，其中rd和re独立地是h或c1-c6烷基，并且其中rf和rg独立地是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的6元至10元杂环基或任选取代的c6-c16芳基，或者rf和rg与它们附着的氮原子一起形成任选取代的6元至10元杂环基，或者rf和rg与它们附着的氮原子一起形成n＝c(r1′)q′，其中r1′是h、oh、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c6-c16芳基或任选取代的6元至12元杂芳基，并且q′是任选取代的c6-c10芳基或任选取代的6元至10元杂环基；或是单键，并且r1和z与它们附着的碳原子一起形成任选取代的噁唑烷基或任选取代的噻唑烷基；或是单键，并且z是oh。

5、在一些实施方案中，所述疾病或损伤是中风(例如急性中风或恢复期的中风)；先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(例如卡尔曼综合征)；脑出血；创伤性脑损伤(tbi)；脊髓损伤(sci)；外周血管疾病(pvd)；伤口；骨或软骨损伤；听力损失；抑郁；焦虑；创伤后应激障碍(ptsd)；物质滥用；外周神经损伤；造血障碍；肌萎缩性侧索硬化(als)；阿尔茨海默病；帕金森病；心脏病；非动脉缺血性视神经病变(naion)；视网膜动脉阻塞；支气管肺发育不良；肌营养不良；嗅觉丧失；衰老；记忆障碍；或病毒感染(例如冠状病毒感染)。在一些实施方案中，所述疾病或损伤是先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(例如卡尔曼综合征)；脑出血；创伤性脑损伤(tbi)；脊髓损伤(sci)；外周血管疾病(pvd)；伤口；骨或软骨损伤；听力损失；抑郁；焦虑；创伤后应激障碍(ptsd)；物质滥用；外周神经损伤；造血障碍；肌萎缩性侧索硬化(als)；阿尔茨海默病；帕金森病；心脏病；非动脉缺血性视神经病变(naion)；视网膜动脉阻塞；支气管肺发育不良；肌营养不良；嗅觉丧失；衰老；记忆障碍；或病毒感染(例如冠状病毒感染)。

6、在一些实施方案中，所述疾病或损伤是冠状病毒感染。

7、在一些实施方案中，所述疾病或损伤是中风，条件是当q是任选取代的c6-c10芳基时，r1是h，z是nrc，并且rc是nrfrg，rf和rg与它们附着的氮原子一起不形成任选取代的哌嗪基；当z是nrc并且rc是nrfrg时，rf和rg中的一个是h，并且rf和rg中的另一个是被一个氧代取代的c1-c6烷基，rg不被以下进一步取代：不饱和杂环基；哌嗪基；芳基；氧代；ork，其中rk是芳基或杂环基；或nhrl，其中rl是芳基、环烷基或被氧代取代的烷基；和当q是任选取代的c6-c10芳基并且z是o时，r1不是被nhrm取代的c1-c6烷基，其中rm是芳基。

8、在第二方面，本发明的特征在于增加受试者的精子发生的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物是式(i)的化合物：

9、

10、或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中q是任选取代的c6-c10芳基或任选取代的6元至10元杂环基；r1是h、oh、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c6-c16芳基或任选取代的6元至12元杂芳基；和z是o或nrc，并且是双键，其中rc是h；任选取代的c1-c6烷基；任选取代的c2-c6烯基；任选取代的c2-c6炔基；任选取代的c3-c8环烷基；任选取代的c4-c13环烯基；任选取代的c1-c15杂环基；任选取代的c6-c16芳基；ord；sre；或nrfrg，其中rd和re独立地是h或c1-c6烷基，并且其中rf和rg独立地是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的6元至10元杂环基或任选取代的c6-c16芳基，或者rf和rg与它们附着的氮原子一起形成任选取代的6元至10元杂环基，或者rf和rg与它们附着的氮原子一起形成n＝c(r1′)q′，其中r1′是h、oh、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c6-c16芳基或任选取代的6元至12元杂芳基，并且q′是任选取代的c6-c10芳基或任选取代的6元至10元杂环基；或是单键，并且r1和z与它们附着的碳原子一起形成任选取代的噁唑烷基或任选取代的噻唑烷基；或是单键，并且z是oh。

11、在前述方面的一些实施方案中，所述化合物是式(ia)的化合物：

12、

13、或其药学上可接受的盐。

14、在一些实施方案中，r1是h、c1-c6烷基(例如甲基)或oh。

15、在一些实施方案中，r1是任选取代的c6-16芳基(例如苯基)。例如r1是

16、在一些实施方案中，r1是任选取代的6元至12元杂芳基。例如r1是

17、在前述方面的一些实施方案中，所述化合物是式(ib)的化合物：

18、

19、或其药学上可接受的盐或互变异构体。

20、在一些实施方案中，r1是h。

21、在一些实施方案中，rc是ord，例如oh。

22、在一些实施方案中，rc是任选取代的c1-c6烷基，例如被一个或两个任选取代的c6-c16芳基或c1-c15杂环基取代的甲基。例如rc是

23、在一些实施方案中，所述化合物是式(ib-1)的化合物：

24、

25、或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中式(ib-1)的化合物的互变异构体具有下式：

26、

27、在一些实施方案中，rc是任选取代的c6-c16芳基，例如

28、在一些实施方案中、rc是任选取代的c1-c15杂环基，例如

29、在一些实施方案中，rc是任选取代的c4-c13环烯基，例如

30、在一些实施方案中，rc是nrfrg。在一些实施方案中，rf和rg独立地是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的6元至10元杂环基或任选取代的c6-c16芳基。在一些实施方案中，rc是nh2。

31、在一些实施方案中，rf和rg独立地是h或任选取代的c6-c16芳基，其中rf和rg中的至少一个是任选取代的c6-c16芳基。例如rc是

32、在一些实施方案中，rf和rg独立地是h或任选取代的c1-c6烷基，其中rf和rg中的至少一个是任选取代的c1-c6烷基。例如rf和rg中的至少一个是被氧代取代的c1-c6烷基。在一些实施方案中，所述化合物是式(ib-2)的化合物：

33、

34、或其药学上可接受的盐，其中rh是任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c6-c16芳基或任选取代的c1-c15杂环基。

35、在一些实施方案中，rh是任选取代的c1-c6烷基，例如ch2n(ch3)2。

36、在一些实施方案中，rh是任选取代的c3-c8环烷基，例如

37、在一些实施方案中，rh是任选取代的c6-c14芳基，例如

38、在一些实施方案中，rh是任选取代的c1-c15杂环基，例如

39、在一些实施方案中，rf和rg独立地是h或任选取代的c3-c8环烷基，其中rf和rg中的至少一个是任选取代的c3-c8环烷基。例如rc是

40、在一些实施方案中，rf和rg独立地是h或任选取代的c1-c15杂环基，其中rf和rg中的至少一个是任选取代的c1-c15杂环基。例如rc是

41、在一些实施方案中，rf和rg与它们附着的氮原子一起形成任选取代的6元至10元杂环基。例如rc是

42、在一些实施方案中，rc是n＝c(r1′)q′，例如其中r1′是h和/或q′和q是相同的。

43、在前述方面的一些实施方案中，是单键，并且r1和z与它们附着的碳原子一起形成任选取代的噁唑烷基或任选取代的噻唑烷基。例如r1和z与它们附着的碳原子一起形成

44、在前述方面的一些实施方案中，是单键，并且z是oh。

45、在前述方面的一些实施方案中，q是

46、

47、其中每个r2独立地是卤素或nrarb，其中ra和rb独立地是h；任选取代的c1-c6烷基；任选取代的c6-c16芳基；或so2ri，其中ri是h或c1-c6烷基；或ra和rb与它们附着的氮原子一起形成任选取代的5元至10元杂环基；和m是0-5。

48、在一些实施方案中，m是0。

49、在一些实施方案中，m是1。例如q是

50、在一些实施方案中，r2是卤素。

51、在一些实施方案中，r2是nrarb。

52、在一些实施方案中，ra和rb独立地是h或任选取代的c1-c6烷基。例如r2是nh2、nh(ch3)、nh(ch2ch3)、n(ch3)2、n(ch2ch3)2、n(ch2ch2ch3)2或n(ch2ch2ch2ch3)2。在一些实施方案中，r2是n(ch2ch3)2。

53、在一些实施方案中，ra和rb与它们附着的氮原子一起形成任选取代的5元至10元杂环基。例如r2是

54、在一些实施方案中，ra和rb独立地是h或任选取代的c6-c16芳基。例如r2是

55、在一些实施方案中，m是2。例如q是

56、在一些实施方案中，q是任选取代的6元至10元杂环基，例如

57、在前述方面的一些实施方案中，所述化合物是或其药学上可接受的盐。

58、在前述方面的一些实施方案中，所述化合物是：

59、

60、或其药学上可接受的盐。

61、在第三方面，本发明的特征在于式(i′)的化合物：

62、

63、或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中q是任选取代的c6-c10芳基或任选取代的6元至10元杂环基；r1是h；和z是nrc，并且是双键，其中rc是下式的基团：

64、

65、其中rh是取代的c3-c8环烷基或任选取代的c1-c15杂环基；或rc是式n＝c(r1′)q′的基团，其中r1′是h，并且q′是任选取代的c6-c10芳基或任选取代的6元至10元杂环基；或rc是下式的基团：

66、或者

67、是单键，并且r1和z与它们附着的碳原子一起形成任选取代的噁唑烷基或任选取代的噻唑烷基；或是单键，并且z是oh。

68、在一些实施方案中，所述化合物是式(ib′)的化合物：

69、

70、或其药学上可接受的盐或互变异构体。

71、在一些实施方案中，所述化合物是式(ib′-1)的化合物：

72、

73、或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述式(ib′-1)的化合物的互变异构体具有下式：

74、

75、在一些实施方案中，所述化合物是式(ib′-2)的化合物：

76、

77、或其药学上可接受的盐。

78、在一些实施方案中，rh是具有至少一个取代基的c3-c8环烷基，例如

79、在一些实施方案中，rh是任选取代的c1-c15杂环基，例如

80、在一些实施方案中，rc是n＝c(r1′)q′。在一些实施方案中，r1′是h。在一些实施方案中，q′和q是相同的。

81、在一些实施方案中，r1和z与它们附着的碳原子一起形成任选取代的噁唑烷基或任选取代的噻唑烷基。在一些实施方案中，r1和z与它们附着的碳原子一起形成

82、在一些实施方案中，是单键，并且z是oh。

83、在一些实施方案中，q是

84、

85、其中每个r2独立地是卤素或nrarb，其中ra和rb独立地是h；任选取代的c1-c6烷基；任选取代的c6-c16芳基；或so2ri，其中ri是h或c1-c6烷基；或ra和rb与它们附着的氮原子一起形成任选取代的5元至10元杂环基；和m是0-5。

86、在一些实施方案中，m是0。

87、在一些实施方案中，m是1。例如q是

88、在一些实施方案中，r2是卤素。

89、在一些实施方案中，r2是nrarb。

90、在一些实施方案中，ra和rb独立地是h或任选取代的c1-c6烷基。例如r2是nh2、nh(ch3)、nh(ch2ch3)、n(ch3)2、n(ch2ch3)2、n(ch2ch2ch3)2或n(ch2ch2ch2ch3)2。在一些实施方案中，r2是n(ch2ch3)2。

91、在一些实施方案中，ra和rb与它们附着的氮原子一起形成任选取代的5元至10元杂环基。例如r2是

92、在一些实施方案中，ra和rb独立地是h或任选取代的c6-c16芳基。例如r2是

93、在一些实施方案中，m是2。例如q是

94、

95、在一些实施方案中，q是任选取代的6元至10元杂环基，例如

96、

97、在一些实施方案中，所述化合物是：

98、

99、或其药学上可接受的盐。

100、在第四方面，本发明的特征在于药物组合物，其包括式(i′)、(ib′)、(ib′-1)或(ib′-2)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

101、在第五方面，本发明的特征在于药物组合物，其包括式(i)的化合物：

102、

103、其中q是任选取代的c6-c10芳基或任选取代的6元至10元杂环基；r1是h、oh、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c6-c16芳基或任选取代的6元至12元杂芳基；和z是o或nrc，和是双键，其中rc是h；任选取代的c1-c6烷基；任选取代的c2-c6烯基；任选取代的c2-c6炔基；任选取代的c3-c8环烷基；任选取代的c4-c13环烯基；任选取代的c1-c15杂环基；任选取代的c6-c16芳基；ord；sre；或nrfrg，其中rd和re独立地是h或c1-c6烷基，并且其中rf和rg独立地是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的6元至10元杂环基或任选取代的c6-c16芳基，或者rf和rg与它们附着的氮原子一起形成任选取代的6元至10元杂环基，或者rf和rg与它们附着的氮原子一起形成n＝c(r1′)q′，其中r1′是h、oh、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c6-c16芳基或任选取代的6元至12元杂芳基，并且q′是任选取代的c6-c10芳基或任选取代的6元至10元杂环基；或是单键，并且r1和z与它们附着的碳原子一起形成任选取代的噁唑烷基或任选取代的噻唑烷基；或是单键，并且z是oh，或其药学上可接受的盐或互变异构体和药学上可接受的赋形剂。

104、在一些实施方案中，所述化合物是式(ia)的化合物：

105、

106、

107、或其药学上可接受的盐。

108、在一些实施方案中，r1是h或c1-c6烷基。

109、在一些实施方案中，r1是任选取代的c6-16芳基(例如苯基)。例如r1是

110、

111、

112、在一些实施方案中，r1是任选取代的6元至12元杂芳基。例如r1是

113、

114、在一些实施方案中，所述化合物是式(ib)的化合物：

115、

116、或其药学上可接受的盐或互变异构体。

117、在一些实施方案中，r1是h。

118、在一些实施方案中，rc是ord，例如oh。

119、在一些实施方案中，rc是任选取代的c1-c6烷基，例如被一个或两个任选取代的c6-c16芳基或c1-c15杂环基取代的甲基。例如rc是

120、

121、

122、在一些实施方案中，所述化合物是式(ib-1)的化合物：

123、

124、或其药学上可接受的盐或互变异构体。式(ib-1)的化合物的互变异构体具有下式：

125、

126、在一些实施方案中，rc是任选取代的c6-c16芳基，例如

127、

128、在一些实施方案中，rc是任选取代的c1-c15杂环基，例如

129、在一些实施方案中，rc是任选取代的c4-c13环烯基，例如

130、在一些实施方案中，rc是nrfrg。在一些实施方案中，rf和rg独立地是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的6元至10元杂环基或任选取代的c6-c16芳基，在一些实施方案中，rc是nh2。

131、在一些实施方案中，rf和rg独立地是h或任选取代的c6-c16芳基，其中rf和rg中的至少一个是任选取代的c6-c16芳基。例如rc是

132、

133、在一些实施方案中，rf和rg独立地是h或任选取代的c1-c6烷基，其中rf和rg中的至少一个是任选取代的c1-c6烷基。例如rf和rg中的至少一个是被氧代取代的c1-c6烷基。在一些实施方案中，所述化合物是式(ib-2)的化合物：

134、

135、或其药学上可接受的盐，其中rh是任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c6-c16芳基或任选取代的c1-c15杂环基。

136、在一些实施方案中，rh是任选取代的c1-c6烷基，例如ch2n(ch3)2。

137、在一些实施方案中，rh是任选取代的c3-c8环烷基，例如

138、在一些实施方案中，rh是任选取代的c6-c14芳基，例如

139、

140、在一些实施方案中，rh是任选取代的c1-c15杂环基，例如

141、

142、在一些实施方案中，rf和rg独立地是h或任选取代的c3-c8环烷基，其中rf和rg中的至少一个是任选取代的c3-c8环烷基。例如rc是

143、在一些实施方案中，rf和rg独立地是h或任选取代的c1-c15杂环基，其中rf和rg中的至少一个是任选取代的c1-c15杂环基。例如rc是

144、在一些实施方案中，rf和rg与它们附着的氮原子一起形成任选取代的6元至10元杂环基。例如rc是

145、在一些实施方案中，rc是n＝c(r1′)q′，例如其中r1′是h和/或q′和q是相同的。

146、在前述方面的一些实施方案中，是单键，并且r1和z与它们附着的碳原子一起形成任选取代的噁唑烷基或任选取代的噻唑烷基。例如r1和z与它们附着的碳原子一起形成

147、在前述方面的一些实施方案中，是单键，并且z是oh。

148、在一些实施方案中，q是

149、

150、其中每个r2独立地是卤素或nrarb，其中ra和rb独立地是h；任选取代的c1-c6烷基；任选取代的c6-c16芳基；或so2ri，其中ri是h或c1-c6烷基；或ra和rb与它们附着的氮原子一起形成任选取代的5元至10元杂环基；和m是0-5。

151、在一些实施方案中，m是0。

152、在一些实施方案中，m是1。例如q是

153、在一些实施方案中，r2是卤素。

154、在一些实施方案中，r2是nrarb。

155、在一些实施方案中，ra和rb独立地是h或任选取代的c1-c6烷基。例如r2是nh2、nh(ch3)、nh(ch2ch3)、n(ch3)2、n(ch2ch3)2、n(ch2ch2ch3)2或n(ch2ch2ch2ch3)2。在一些实施方案中，r2是n(ch2ch3)2。

156、在一些实施方案中，ra和rb与它们附着的氮原子一起形成任选取代的5元至10元杂环基。例如r2是

157、在一些实施方案中，ra和rb独立地是h或任选取代的c6-c16芳基。例如r2是

158、在一些实施方案中，m是2。例如q是

159、在一些实施方案中，q是任选取代的6元至10元杂环基，例如

160、在前述方面的一些实施方案中，所述化合物是

161、

162、

163、或其药学上可接受的盐。在前述方面的一些实施方案中，所述化合物是：

164、

165、

166、或其药学上可接受的盐。

167、在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗受试者的疾病或损伤。在一些实施方案中，所述疾病或损伤是中风，例如急性中风和/或恢复期的中风；先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(例如卡尔曼综合征)；脑出血；创伤性脑损伤(tbi)；脊髓损伤(sci)；外周血管疾病(pvd)；伤口，即用于伤口愈合；骨或软骨损伤；听力损失；抑郁；焦虑；创伤后应激障碍(ptsd)；物质滥用；外周神经损伤；造血障碍；肌萎缩性侧索硬化(als)；阿尔茨海默病；帕金森病；心脏病；非动脉缺血性视神经病变(naion)；视网膜动脉阻塞；支气管肺发育不良；肌营养不良；嗅觉丧失；衰老；记忆障碍；或病毒感染(例如冠状病毒感染)。在某些实施方案中，所述疾病或损伤是中风，例如急性中风和/或恢复期的中风。在其它实施方案中，所述疾病或损伤是先天性低促性腺激素性性腺功能减退症，例如卡尔曼综合征。在其它实施方案中，所述疾病或损伤是病毒感染(例如冠状病毒感染)。

168、在一些实施方案中，所述疾病或损伤是中风，条件是当q是任选取代的c6-c10芳基时，r1是h，z是nrc，并且rc是nrfrg，rf和rg与它们附着的氮原子一起不形成任选取代的哌嗪基；当z是nrc并且rc是nrfrg时，rf和rg中的一个是h，并且rf和rg中的另一个是被一个氧代取代的c1-c6烷基，rg不被以下进一步取代：不饱和杂环基；哌嗪基；芳基；氧代；ork，其中rk是芳基或杂环基；或nhrl，其中rl是芳基、环烷基或被氧代取代的烷基；和当q是任选取代的c6-c10芳基并且z是o时，r1不是被nhrm取代的c1-c6烷基，其中rm是芳基。

169、在一些实施方案中，所述疾病或损伤用于增加受试者的精子发生。

170、定义

171、为了促进对本发明的理解，下面定义了许多术语。本文定义的术语具有与本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。例如“一个”、“一种”和“该”的术语不旨在仅指单数实体，而是包括其特定示例可以用于说明的一般类别。本文的术语用于描述本发明的具体实施方案，但它们的使用不限制本发明，除非在权利要求中概述。

172、如本文所用，术语“约”是指在所描述的值之上或之下10％内的值。

173、如本文所用，在值的范围内提供的任何值包括上限和下限两者，以及包含在上限和下限内的任何值。

174、如本文所用，术语“药学上可接受的盐”表示在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称的所述化合物的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，药学上可接受的盐描述于：berge等人,j.pharmaceutical sciences 66:1-19,1977和handbook ofpharmaceutical salts:properties,selection,and use(编辑p.h.stahl和c.g.wermuth),wiley-vch,2008。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐。盐可以在本文所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱基与合适的酸反应而单独制备。用于制备适当的盐的方法在本领域中是公知的。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。

175、如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以实现有益或期望的结果(例如临床结果)的量，并因此，“治疗有效量”取决于其施用的情况。例如，在施用本文公开的化合物(例如式(i)、(ib)、(ib-1)、(ib-2)、(i′)、(ib′)和(ib′-2)和表9中的任一种化合物)以治疗或增强受试者从中风或tbi恢复的情况下，化合物的治疗有效量是例如足以减轻或逆转中风或tbi的作用的量。例如，受试者可能恢复由于中风或tbi而丧失的运动功能。

176、如本文所用，并且如本领域所充分理解的，“治疗”病况或“治疗”各种疾病和病症是获得有益或期望的结果(例如临床结果)的方法。有益或期望的结果可以包括但不限于减轻一种或多种症状或病况；疾病、病症或病况程度的降低；稳定(即不恶化)疾病、病症或病况的状态；延迟或减缓疾病、病症或病况的进展；改善或减轻疾病、病症或病况；和缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。“减轻”疾病、病症或病况是指与没有治疗的程度或时程相比，疾病、病症或病况的程度和/或不期望的临床表现减轻和/或进展的时程减慢或延长。

177、如本文所用，术语“受试者”可以是人、非人灵长类动物或其它哺乳动物，例如但不限于狗、猫、马、牛、猪、山羊、猴、大鼠、小鼠和绵羊。

178、如本文所用，术语“药物组合物”是指与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制的活性化合物。在一些实施方案中，本发明的化合物以适于在治疗方案中施用的单位剂量存在，当施用于相关群体时，所述治疗方案显示实现预定治疗作用的统计学显著的概率。在某些实施方案中，药物组合物可以特别地配制用于以固体或液体形式施用，包括适于以下的那些：口服施用(例如灌服(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如靶向于口腔、舌下和全身吸收的那些)、用于施用于舌的大丸剂、粉剂、颗粒剂、糊剂；肠胃外施用，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如作为无菌溶液或悬浮液或缓释制剂；局部施用，例如，作为乳膏、软膏或受控释放贴剂或施用于皮肤、肺或口腔的喷雾剂；阴道内或直肠内，例如，作为阴道栓剂、乳膏或泡沫；舌下给药；眼睛；经皮施用；或鼻、肺和施用于其它粘膜表面。

179、如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指在受试者中具有无毒和非炎性性质的任何非活性成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)。典型的赋形剂包括例如：抗粘附剂、抗氧化剂、粘结剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料、软化剂、乳化剂、稀释剂、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂或水合水。赋形剂包括但不限于：丁基化的任选取代的羟基甲苯(例如bht)、碳酸钙、磷酸氢钙、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、任选取代的羟丙基纤维素、任选取代的羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟乙酸钠、山梨醇、淀粉、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素a、维生素e、维生素c和木糖醇。本领域普通技术人员熟悉多种可用作赋形剂的试剂和材料。

180、如本文所用，术语“烷基”是指当未取代时仅含c和h的支链或直链一价饱和脂族基团。烷基的单价性不包括烷基上的任选的取代基。例如，如果烷基附着于化合物，则烷基的单价性是指其附着于化合物并且不包括可能存在于烷基上的任何另外的取代基。在一些实施方案中，烷基可以含有例如1-20、1-18、1-16、1-14、1-12、1-10、1-8、1-6、1-4或1-2个碳原子(例如c1-c20、c1-c18、c1-c16、c1-c14、c1-c12、c1-c10、c1-c8、c1-c6、c1-c4或c1-c2)。实例包括但不限于甲基、乙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

181、如本文所用，术语“亚烷基”是指通过从烷基的碳原子上去除氢原子而获得的二价基团。亚烷基的二价性不包括在亚烷基上的任选的取代基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基和正亚丙基。

182、如本文所用，术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键而不含碳-碳三键，并且当未取代时仅含有c和h的支链或直链一价不饱和脂族基团。烯基的单价性不包括烯基上的任选的取代基。例如，如果烯基附着于化合物，则烯基的单价性是指其附着于化合物并且不包括可能存在于烯基上的任何另外的取代基。在一些实施方案中，烯基可以含有例如2-20、2-18、2-16、2-14、2-12、2-10、2-8、2-6或2-4个碳原子(例如c2-c20、c2-c18、c2-c16、c2-c14、c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6或c2-c4)。实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。

183、如本文所用，术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且当未被取代时仅含有c和h的支链或直链的一价不饱和脂族基团。炔基的单价性不包括炔基上的任选的取代基。例如，如果炔基附着于化合物，则炔基的单价性是指其附着于化合物并且不包括可能存在于炔基上的任何另外的取代基。在一些实施方案中，炔基可以含有例如2-20、2-18、2-16、2-14、2-12、2-10、2-8、2-6或2-4个碳原子(例如c2-c20、c2-c18、c2-c16、c2-c14、c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6或c2-c4)。实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基和3-丁炔基。

184、如本文所用，术语“芳基”是指在一个或多个环中仅含有碳原子的任何单环或稠环、双环或多环系统，其在整个环系统的电子分布方面具有芳香性的特征，例如苯基、萘基或菲基。芳基可以具有例如6-16个碳(例如6个碳、10个碳、13个碳、14个碳或16个碳)。

185、如本文所用，术语“环烷基”表示当未被取代时仅含有c和h的一价饱和环状基团。环烷基可以具有例如3-20个碳(例如c3-c7、c3-c8、c3-c9、c3-c10、c3-c11、c3-c12、c3-c14、c3-c16、c3-c18或c3-c20环烷基)。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语“环烷基”还包括具有桥连的多环结构的环状基团，其中一个或多个碳桥连单环的两个不相邻的成员，例如双环[2.2.1]庚基和金刚烷基。术语“环烷基”还包括二环、三环和四环的稠环结构，例如十氢化萘和螺环化合物。

186、本文所用术语“环烯基”表示单价不饱和碳环系统，其包括至少一个碳-碳双键，当未取代时仅包括c和h，并且不是完全芳族的。环烯基可以具有例如4-20个碳(例如c4-c7、c4-c8、c4-c9、c4-c10、c4-c11、c4-c12、c4-c13、c4-c14、c4-c16、c4-c18或c4-c20环烯基)。示例性环烯基包括但不限于环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。术语“环烯基”还包括具有桥连的多环结构的环状基团，其中一个或多个碳桥连单环的两个非相邻成员，例如双环[2.2.2]辛-2-烯。术语“环烯基”还包括含有一个或多个双键的稠合的双环和多环非芳族碳环系统，例如芴。

187、如本文所用，术语“卤代”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)基团。

188、如本文所用，术语“杂环基”表示具有至少一个杂原子作为环原子的单环或稠环、双环或多环系统。例如，杂环基环可以具有例如1-15个碳环原子(例如c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5、c1-c6、c1-c7、c1-c8、c1-c9、c1-c10、c1-c11、c1-c12、c1-c13、c1-c14或c1-c15杂环基)和一个或多个(例如一个、两个、三个、四个或五个)独立选自氮、氧和硫的环杂原子。杂环基可以包括或不包括为芳族的环。芳族杂环基称为“杂芳基”。在本发明的优选的实施方案中，杂环基是3元至8元环、3元至6元环、4元至6元环、6元至10元环、6元至12元环、5元环或6元环。示例性5元杂环基可以具有0-2个双键，并且示例性6元杂环基可以具有0-3个双键。示例性5元基团包括例如任选取代的吡咯、任选取代的吡唑、任选取代的异噁唑、任选取代的吡咯烷、任选取代的咪唑、任选取代的噻唑、任选取代的噻吩、任选取代的硫杂环戊烷、任选取代的呋喃、任选取代的四氢呋喃、任选取代的二唑、任选取代的三唑、任选取代的四唑、任选取代的噁唑、任选取代的1,3,4-噁二唑、任选取代的1,3,4-噻二唑、任选取代的1,2,3,4-氧杂三唑和任选取代的1,2,3,4-硫杂三唑。示例性6元杂环基包括例如任选取代的吡啶、任选取代的哌啶、任选取代的哌嗪、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的哒嗪、任选取代的三嗪、任选取代的2h-吡喃、任选取代的4h-吡喃和任选取代的四氢吡喃。示例性7元杂环基包括任选取代的氮杂任选取代的1,4-二氮杂任选取代的硫杂和任选取代的1,4-硫杂氮杂

189、如本文所用，术语“亚杂环基”是指通过从杂环基的环原子上去除氢而获得的二价基团。亚杂环基的二价性不包括亚杂环基上的任选的取代基。

190、如本文所用，术语“氧代”是指由结构＝o表示的二价氧原子。

191、如本文所用，短语“任选取代的x”旨在等同于“x，其中x被任选取代”(例如“烷基，其中所述烷基被任选取代”)。它不旨在指特征“x”(例如烷基)本身是任选的。如本文所用，术语“任选取代的”是指具有0、1或更多个取代基(例如，0-25、0-20、0-10或0-5个取代基)。

192、烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和亚杂环基可以被以下取代：环烷基；环烯基；芳基；杂环基；卤素；ora，其中ra是h、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环基；sra，其中ra如本文所定义；cn；no2；n3；nrbrc；其中rb和rc各自独立地是h、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环基；so2rd，其中rd是h、烷基或芳基；so2nrerf，其中re和rf各自独立地是h、烷基或芳基；sorg，其中rg是h、烷基或芳基；或sirhri，其中rh和ri独立地是h或烷基。芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环基也可以被烷基、烯基或炔基取代。烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和亚杂环基也可以被氧代或＝nrj取代，其中rj是h或烷基。在一些实施方案中，取代基如本文所述被进一步取代。例如，c1烷基(即甲基)可以被氧代取代以形成甲酰基，并且被-oh或-nh2进一步取代以形成羧基或酰氨基。