组蛋白去乙酰化酶或可罗索活化或表达增强剂、NAD＋加强剂、及衰老细胞抑制剂的制作方法

本发明涉及一种组蛋白去乙酰化酶或可罗索的活化或表达增强、nad+加强、及衰老细胞的抑制所使用的制剂。

背景技术：

1、作为在线虫、苍蝇、哺乳动物等中因高表达而使寿命得到延长且会因缺失而使寿命缩短的分子，已知有组蛋白去乙酰化酶(sirtuin)或可罗索(klotho)。组蛋白去乙酰化酶是nad+依赖性脱乙酰化酶，其基因被保存在细菌至真核生物的广泛范围内。作为酵母或线虫的组蛋白去乙酰化酶同源物的sir2若缺失，则寿命会缩短，若过度表达，则使寿命延长，因此组蛋白去乙酰化酶作为动物中的长寿基因的候补受到关注。哺乳类存在7个组蛋白去乙酰化酶(sirt1～7)，可知其中结构及功能与酵母sir2最为类似的sirt1有可能与伴随老化的基因的表达、细胞内代谢、能量消耗、炎症及应激反应途径等广泛的细胞功能的控制相关(非专利文献1)。

2、另外，近年来，也可知组蛋白去乙酰化酶有可能与特定疾病有关。例如在非专利文献2中，sirt1的基因敲除小鼠的包含短期记忆、古典制约及空间学习的认知功能下降。反之，观察到sirt1的过度表达会表现出有规律的突触可塑性及记忆。由此可知，sirt1在正常的学习、记忆、突触可塑性中发挥作用。

3、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)在生物体内作为脱氢酶的辅酶或组蛋白去乙酰化酶的底物发挥功能。另外，已知nad+量的增加会增加组蛋白去乙酰化酶的活性。nad的合成可通过烟酰胺磷酸核苷转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase：nampt)进行控制。已知nampt的作用会随着年龄下降，因此nad+量减少，组蛋白去乙酰化酶的活性下降。非专利文献3中公开了作为nad+的前体的烟酰胺核苷的给药会抑制脑内的衰老细胞。

4、另外，可罗索作为纤维母细胞生长因子23的受体而维持磷恒常性。非专利文献4中，由于可罗索的表达量与慢性肾脏病(ckd)的发病、进展及其并发症显著相关，所以公开了可罗索的潜在性用途，例如应用于用以诊断或预防ckd的生物标志物等。

5、细胞老化是指如下现象，即，由伴随细胞分裂的dna复制误差的累积、氧化压力、放射线、癌基因的活化等介导而产生过度的dna损伤，由此使得p16/rb路径或p53/p21路径被活化，而诱导细胞周期蛋白抑制激酶的抑制因子，由此引起不可逆的细胞周期停滞。引起细胞老化的细胞(衰老细胞)会因细胞老化的促进或除去能力的下降而累积于组织内，上述细胞老化是由随着年龄增长的线粒体及免疫功能下降所导致的。在组织内累积的衰老细胞会分泌被称为细胞老化相关分泌因子的炎症性细胞因子或蛋白酶等，从而损伤周围的组织，促进组织或生物体的老化。另一方面，存在启示称，衰老细胞的除去会防止或延迟组织的功能障碍，抑制老化(非专利文献5)。另外，可知衰老细胞的增加与肾损伤相关(非专利文献6)。

6、另一方面，s-1-丙烯基半胱氨酸为下述式(1)所示的半胱氨酸衍生物，是可包含于大蒜等葱属植物中的一种含硫成分。

7、[化学式1]

8、

9、据报告称，s-1-丙烯基半胱氨酸具有：免疫调节作用(专利文献1)、降血压作用(专利文献2)、抗氧化作用(专利文献3)、血流改善作用(专利文献4)、自噬活化作用(专利文献5)、牙周病预防、治疗或改善作用(专利文献6)等药理作用。然而，对于s-1-丙烯基半胱氨酸会使组蛋白去乙酰化酶、可罗索活化或抑制衰老细胞则是完全未知的。

10、现有技术文献

11、专利文献

12、专利文献1：国际公开第2016/088892号

13、专利文献2：国际公开第2016/199885号

14、专利文献3：日本特开2020-029529号公报

15、专利文献4：国际公开第2019/031442号

16、专利文献5：国际公开第2019/235597号

17、专利文献6：国际公开第2020/230813号

18、非专利文献

19、非专利文献1：trends cell biol.2014；24(8):464-71.

20、非专利文献2：j neurosci 2010；30(29):9695-9707.

21、非专利文献3：cell metab.2018 mar 6；27(3):513-528.

22、非专利文献4：bmc nephrol.2018；19:285.

23、非专利文献5：nature.2011 nov 2；479(7372):232-6.

24、非专利文献6：front pharmacol.2019；10:770.

技术实现思路

1、本发明涉及提供一种s-1-丙烯基半胱氨酸、其盐、或含有它们的组合物的新颖用途。

2、本发明者等人对s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐的有用性进行了各种研究，结果发现，s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐具有优异的组蛋白去乙酰化酶或可罗索活化作用，且抑制表达p16、p21及p53基因或蛋白质的衰老细胞，从而完成本发明。

3、即，本发明为以下1)～26)。

4、1)一种组蛋白去乙酰化酶或可罗索的活化或表达增强剂，其以s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐为有效成分。

5、2)一种用于组蛋白去乙酰化酶或可罗索的活化或表达增强的制剂，其含有s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐且被给药至动物。

6、3)一种nad+加强剂，其以s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐为有效成分。

7、4)一种nad+加强剂，其含有s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐，且被给药至动物。

8、5)一种衰老细胞抑制剂，其以s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐为有效成分。

9、6)一种非癌细胞的衰老细胞抑制剂，其含有s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐，且被给药至动物。

10、7)根据5)或6)所述的衰老细胞抑制剂，其抑制表达p16、p21或p53基因的细胞。

11、8)根据1)～7)中任1项所述的制剂，其用于对选自肾脏及脑中的1种以上的器官发挥作用。

12、9)根据1)～8)中任1项所述的制剂，其为食品添加剂或食品的形态。

13、10)根据1)～9)中任1项所述的制剂，其用于预防、治疗或改善由组蛋白去乙酰化酶或可罗索的低活性或低表达所引起的症状、或由衰老细胞的累积所引起的症状。

14、11)根据1)～10)中任1项所述的制剂，其用于预防、治疗或改善选自肾损伤、及认知/记忆障碍的症状或疾病。

15、12)一种s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐的用途，其用于制造组蛋白去乙酰化酶或可罗索的活化或表达增强剂。

16、13)一种s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐的用途，其用于制造被给药至动物、且用于组蛋白去乙酰化酶或可罗索的活化或表达增强的剂。

17、14)一种s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐的用途，其用于制造nad+加强剂。

18、15)一种s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐的用途，其用于制造被给药至动物的nad+加强剂。

19、16)一种s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐的用途，其用于制造衰老细胞抑制剂。

20、17)一种s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐的用途，其用于制造被给药至动物的非癌细胞的衰老细胞抑制剂。

21、18)一种s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐，其用于组蛋白去乙酰化酶或可罗索的活化或表达增强。

22、19)一种s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐，其被给药至动物，且用于组蛋白去乙酰化酶或可罗索的活化或表达增强。

23、20)一种s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐，其用于nad+加强。

24、21)一种s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐，其被给药至动物，且用于nad+加强。

25、22)一种s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐，其用于衰老细胞抑制。

26、23)一种s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐，其被给药至动物，且用于非癌细胞的衰老细胞抑制。

27、24)一种组蛋白去乙酰化酶或可罗索的活化或表达增强方法，是将s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐给药至需要其的动物。

28、25)一种nad+加强方法，是将s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐给药至需要其的动物。

29、26)一种非癌细胞的衰老细胞抑制方法，是将s-1-丙烯基半胱氨酸或其盐给药至需要其的动物。

30、根据本发明，可提供一种s-1-丙烯基半胱氨酸、其盐、或含有它们的组合物的新颖用途。