阿比特龙前药的制作方法

文档序号:36241479发布日期:2023-12-02 03:35阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种治疗有需要的未去势的受试者的性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症的方法,所述方法包括向所述受试者肠胃外施用治疗有效量的包含阿比特龙前药(例如,阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物。

2.根据权利要求1所述的方法,其中不用有效降低受试者血清睾酮水平的量的促性腺激素释放激素激动剂和/或拮抗剂治疗所述受试者。

3.根据权利要求1所述的方法,其中所述受试者不用选自布舍瑞林、亮丙瑞林、地洛瑞林、费替瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、醋酸兰瑞肽、戈舍瑞林、那法瑞林、培福瑞林和曲普瑞林的药物治疗。

4.根据权利要求1或3所述的方法,其中所述受试者不用选自阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、恶拉戈利、林扎戈利克和瑞鲁戈利克的药物治疗。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其中所述受试者对促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂敏感或不耐受。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中所述受试者不用糖皮质激素替代疗法进行治疗。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法,其中所述阿比特龙前药包括癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐,

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法,其中所述药物组合物包含所述阿比特龙前药和药学上可接受的载体。

9.根据权利要求8所述的方法,其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油以及任选地另外的药学上可接受的溶剂。

10.根据权利要求9所述的方法,其中所述药学上可接受的油包含甘油三酯(例如,长链和/或中链甘油三酯),并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在,则包含醇、酯和/或酸溶剂。

11.根据权利要求9或10所述的方法,其中所述药学上可接受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油和大豆油,并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在,则包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。

12.根据权利要求8-11中任一项所述的方法,其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法,其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙,其量为约100mg至约300mg(例如,约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg);(b)苯甲醇,其量为约50mg至约150mg(例如,约75mg、约100mg或约125mg);(c)苯甲酸苄酯,其量为约100mg至约300mg(例如,约100mg、约150mg、约200mg或约250mg);和(d)玉米油,适量至1毫升。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法,其中所述药物组合物的特征在于具有小于0.1pa*s的粘度,诸如约0.05ps*s或更低。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法,其中所述药物组合物的特征在于当使用21g、1.5英寸针测量时具有约1-10n的滑动力,和/或当使用23g、1.5英寸针测量时具有约2-15n的滑动力,和/或当使用27g、1.5英寸针测量时具有约30-150n的滑动力。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法,其中所述药物组合物的特征在于当根据usp<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒,并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法,其中所述药物组合物的特征在于具有根据usp<85>测量的小于100eu/ml,诸如小于25eu/ml的细菌内毒素。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法,其中所述受试者尚未经历前列腺切除术。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法,其中所述受试者进一步用放射疗法进行治疗。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法,其中所述性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症是雄激素受体阳性唾液管癌或雄激素受体阳性多形性胶质母细胞瘤。

21.根据权利要求1-19中任一项所述的方法,其中所述性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症是前列腺癌。

22.根据权利要求21所述的方法,其中所述前列腺癌是局限性前列腺癌,例如高危局限性前列腺癌。

23.根据权利要求21所述的方法,其中所述前列腺癌是转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势抵抗性前列腺癌。

24.根据权利要求21所述的方法,其中所述前列腺癌是新诊断的高危转移性激素敏感性前列腺癌。

25.根据权利要求21所述的方法,其中所述前列腺癌是转移性crpc(mcrpc),其中所述受试者在雄激素剥夺疗法失败后无症状或有轻度症状,其中化疗尚无临床指征。

26.根据权利要求21所述的方法,其中所述前列腺癌是转移性crpc(mcrpc),其中所述受试者的疾病在基于紫杉烷的化疗方案例如基于多西他赛或基于卡巴他赛的化疗方案期间或之后进展。

27.根据权利要求21所述的方法,其中所述前列腺癌是难治性前列腺癌。

28.根据权利要求1-5和7-27中任一项所述的方法,其还包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的剂:氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和地塞米松。

29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法,其还包括向所述受试者施用聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂,例如尼拉帕尼、卢卡帕尼、奥拉帕尼、他拉唑帕尼、维利帕尼和氟佐帕尼。

30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法,其还包括向所述受试者施用第1代雄激素受体拮抗剂,例如普克鲁胺、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、托匹鲁胺。

31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法,其还包括向所述受试者施用第2代雄激素受体拮抗剂(例如,阿帕鲁胺、达洛鲁胺或恩杂鲁胺)。

32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法,其还包括单独地或与一种或多种第1代或第2代雄激素受体拮抗剂组合,向所述受试者施用第3代雄激素受体拮抗剂(诸如n-端结构域抑制剂)或雄激素受体降解物分子。

33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法,其还包括向所述受试者施用化疗剂,诸如基于紫杉烷的化疗剂(例如,多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇等)或基于铂的化疗剂(例如,顺铂、卡铂、奥沙利铂等)。

34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法,其还包括向所述受试者施用免疫疗法,诸如施用sipuleucel-t、免疫检查点抑制剂(例如,抗pd-1抗体诸如派姆单抗或纳武单抗,或抗pd-l1抗体诸如阿维鲁单抗或阿特珠单抗),或抗ctla-4抗体(例如,伊匹单抗)等。

35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法,其还包括向所述受试者施用双特异性t细胞接合剂(bite)疗法,例如博纳吐单抗或索利托单抗。

36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法,其还包括向所述受试者施用激酶抑制剂,例如舒尼替尼、达沙替尼、卡博替尼、厄达替尼、多韦替尼、卡帕塞替尼、昂万塞替尼、伊帕曲替尼、阿芙罗替尼、阿塞替尼、阿波替尼、奥帕尼布等。

37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法,其还包括向所述受试者施用骨保护剂(例如,地舒单抗、唑来膦酸),并且其中所述受试者的特征在于患有前列腺癌(例如,crpc)伴骨转移。

38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法,其还包括向所述受试者施用选自以下的治疗剂:1)抗il23靶向单克隆抗体,例如替曲吉珠单抗;2)硒,诸如亚硒酸钠;3)ezh2抑制剂,例如cpi-1205、gsk2816126或他泽司他;4)cdk4/6抑制剂,例如帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西尼;6)溴结构域和超末端结构域(bet)抑制剂,例如ccs1477、incb057643、阿洛布雷西布、zen-3694或莫利布西布(gsk525762);7)抗cd105抗体,例如trc105或卡罗妥昔单抗;8)氯硝柳胺;9)a2a受体拮抗剂,例如azd4635;10)pi3k抑制剂,例如azd-8186、布帕利布或达托里昔布;11)另一非甾类cyp17a1抑制剂,例如塞维特罗内尔;12)抗孕激素,例如奥那司酮;13)纳维托克;14)hsp90抑制剂,例如奥来昔布(at13387);15)hsp27抑制剂,例如ogx-427;16)5-α-还原酶抑制剂,例如度他雄胺;17)二甲双胍;18)amg-386;19)右美沙芬;20)茶碱;21)羟氯喹;和22)来那度胺。

39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法,其还包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的激酶调节剂:flt-3(fms样酪氨酸激酶)抑制剂、axl(anexelekto)抑制剂(例如,吉列替尼)、cdk(周期蛋白依赖性激酶)抑制剂(诸如cdk1、2、4、5、6、7或9抑制剂)、视网膜母细胞瘤(rb)抑制剂、蛋白激酶b(akt)抑制剂、src抑制剂、ikappab激酶1(ikk1)抑制剂、pim-1调节剂、lemur酪氨酸激酶2(lmtk2)调节剂、lyn抑制剂、aurora a抑制剂、anpk(a核蛋白激酶)抑制剂、细胞外信号调节激酶(erk)调节剂、c-jun n-端激酶(jnk)调节剂、大map激酶(bmk)调节剂、p38丝裂原激活蛋白激酶(mapk)调节剂及其组合。

40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法,其中所述受试者在施用所述药物组合物之前是未接受过化疗或未接受过激素疗法的。

41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法,其中所述药物组合物的施用在所述受试者中提供有效量的阿比特龙以在首次施用所述阿比特龙前药后15天内实现血清睾酮水平持续降低至约50ng/dl或更低。

42.一种降低有需要的受试者的血清睾酮水平的方法,该方法包括向所述受试者肠胃外施用包含阿比特龙前药(例如阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物,其中该施用提供了有效量的阿比特龙以在首次施用阿比特龙前药15天内实现(1)当所述受试者是未去势的受试者时血清睾酮水平持续降低至约50ng/dl或更低,或(2)当所述受试者是去势的受试者时血清睾酮水平持续降低至约1ng/dl或更低。

43.根据权利要求42所述的方法,其中所述受试者是未去势的受试者。

44.根据权利要求42或43所述的方法,其中不用有效降低受试者血清睾酮水平的量的促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂治疗所述受试者。

45.根据权利要求42或43所述的方法,其中所述受试者不用选自布舍瑞林、亮丙瑞林、地洛瑞林、费替瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、醋酸兰瑞肽、戈舍瑞林、那法瑞林、培福瑞林和曲普瑞林的药物治疗。

46.根据权利要求42、43或45所述的方法,其中所述受试者不用选自阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、恶拉戈利、林扎戈利克和瑞鲁戈利克的药物治疗。

47.根据权利要求42-46中任一项所述的方法,其中所述受试者对促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂敏感或不耐受。

48.根据权利要求42-47中任一项所述的方法,其中所述阿比特龙前药包括癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐,

49.根据权利要求42-48中任一项所述的方法,其中所述药物组合物包含所述阿比特龙前药和药学上可接受的载体。

50.根据权利要求49所述的方法,其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油以及任选地另外的药学上可接受的溶剂。

51.根据权利要求50所述的方法,其中所述药学上可接受的油包含甘油三酯(例如,长链和/或中链甘油三酯),并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在,则包含醇、酯和/或酸溶剂。

52.根据权利要求50或51所述的方法,其中所述药学上可接受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油和大豆油,并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在,则包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。

53.根据权利要求49-52中任一项所述的方法,其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。

54.根据权利要求42-53中任一项所述的方法,其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙,其量为约100mg至约300mg(例如,约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg);(b)苯甲醇,其量为约50mg至约150mg(例如,约75mg、约100mg或约125mg);(c)苯甲酸苄酯,其量为约100mg至约300mg(例如,约100mg、约150mg、约200mg或约250mg);和(d)玉米油,适量至1毫升。

55.根据权利要求42-54中任一项所述的方法,其中所述药物组合物的特征在于具有小于0.1pa*s的粘度,诸如约0.05ps*s或更低。

56.根据权利要求42-55中任一项所述的方法,其中所述药物组合物的特征在于当使用21g、1.5英寸针测量时具有约1-10n的滑动力,和/或当使用23g、1.5英寸针测量时具有约2-15n的滑动力,和/或当使用27g、1.5英寸针测量时具有约30-150n的滑动力。

57.根据权利要求42-56中任一项所述的方法,其中所述药物组合物的特征在于当根据usp<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒,并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。

58.根据权利要求42-57中任一项所述的方法,其中所述药物组合物的特征在于具有根据usp<85>测量的小于100eu/ml,诸如小于25eu/ml的细菌内毒素。

59.根据权利要求42-58中任一项所述的方法,其中所述受试者的特征在于患有性激素依赖性癌症或雄激素受体驱动的癌症。

60.根据权利要求42-59中任一项所述的方法,其中所述受试者的特征在于患有雄激素受体阳性唾液管癌或雄激素受体阳性多形性成胶质细胞瘤。

61.根据权利要求42-59中任一项所述的方法,其中所述受试者的特征在于患有前列腺癌。

62.根据权利要求61所述的方法,其中所述前列腺癌是局限性前列腺癌,例如高危局限性前列腺癌。

63.根据权利要求42-62中任一项所述的方法,其中所述受试者尚未经历前列腺切除术。

64.根据权利要求42-63中任一项所述的方法,其中所述受试者进一步用放射疗法进行治疗。

65.根据权利要求1-64中任一项所述的方法,其中所述药物组合物通过肌内注射、皮内注射或皮下注射施用。

66.根据权利要求1-65中任一项所述的方法,其中每周一次或超过一周一次向所述受试者施用所述药物组合物。

67.根据权利要求1-66中任一项所述的方法,其中每月一次或超过一个月一次,诸如每两个月一次或每三个月一次向所述受试者施用所述药物组合物。

68.根据权利要求1-67中任一项所述的方法,其中所述药物组合物施用给进食或未进食的所述受试者。

69.根据权利要求1-68中任一项所述的方法,其中所述施用提供(a)高于1.0ng/ml的阿比特龙血浆浓度,从单剂量起持续至少两周的时间段;(b)介于约3ng/ml至约300ng/ml之间的阿比特龙的单剂量或稳态cmax;或(c)(a)和(b)两者。

70.根据权利要求1-69中任一项所述的方法,其中所述受试者在施用所述阿比特龙前药之前患有肝损伤,例如中度至重度肝损伤(child-pugh b级或c级)。

71.一种药物组合物,其每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙,其量为约100mg至约300mg(例如,约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg);(b)苯甲醇,其量为约50mg至约150mg(例如,约75mg、约100mg或约125mg);(c)苯甲酸苄酯,其量为约100mg至约300mg(例如,约100mg、约150mg、约200mg或约250mg);和(d)玉米油,适量至1毫升,其中癸酸阿比特龙具有以下结构:

72.根据权利要求71所述的药物组合物,其每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙,其量为约180mg;(b)苯甲醇,其量为约50mg至约150mg(例如,约75mg、约100mg或约125mg);(c)苯甲酸苄酯,其量为约100mg至约300mg(例如,约100mg、约150mg、约200mg或约250mg);和(d)玉米油,适量至1毫升。

73.根据权利要求71所述的药物组合物,其每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙,其量为约200mg;(b)苯甲醇,其量为约50mg至约150mg(例如,约75mg、约100mg或约125mg);(c)苯甲酸苄酯,其量为约100mg至约300mg(例如,约100mg、约150mg、约200mg或约250mg);和(d)玉米油,适量至1毫升。

74.根据权利要求71-73中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物中苯甲醇比苯甲酸苄酯的重量比为约2:1至约1:5(例如约1:1至1:3,例如约1:2)。

75.根据权利要求71-74中任一项所述的药物组合物,其中所述癸酸阿比特龙是基本上纯的,例如特征在于具有至少95%、优选至少98%、例如约98.5%、约99%、约99.5%或更高的重量纯度。

76.根据权利要求71-75中任一项所述的药物组合物,其中所述癸酸阿比特龙的特征在于具有按重量计小于1%(例如,小于0.5重量%,例如小于0.3%、小于0.2%或小于0.1%)的普拉甾酮癸酸乙酯,所述普拉甾酮癸酸乙酯具有下式:

77.根据权利要求71-75和98中任一项所述的药物组合物,其中所述癸酸阿比特龙的特征在于不具有可检测量的普拉甾酮癸酸乙酯。

78.根据权利要求71-77和98中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物的特征在于具有小于0.1pa*s的粘度,诸如约0.05ps*s或更低。

79.根据权利要求71-78和98中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物的特征在于当使用21g、1.5英寸针测量时具有约1-10n的滑动力,和/或当使用23g、1.5英寸针测量时具有约2-15n的滑动力,和/或当使用27g、1.5英寸针测量时具有约30-150n的滑动力。

80.根据权利要求71-79和98中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物的特征在于当根据usp<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒,并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。

81.根据权利要求71-80和98中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物的特征在于具有根据usp<85>测量的小于100eu/ml,诸如小于25eu/ml的细菌内毒素。

82.一种基本上纯的癸酸阿比特龙,其特征在于具有小于50ppm的钯含量,其中癸酸阿比特龙具有以下结构:

83.根据权利要求82所述的基本上纯的癸酸阿比特龙,其具有小于10ppm的钯含量。

84.根据权利要求82或83所述的基本上纯的癸酸阿比特龙,其特征在于具有按重量计至少95%、优选至少98%、例如约98.5%、约99%、约99.5%或更高的纯度。

85.根据权利要求82-84中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙,其特征在于具有按重量计小于1%(例如,小于0.5重量%,例如小于0.3%、小于0.2%或小于0.1%)的普拉甾酮癸酸乙酯,所述普拉甾酮癸酸乙酯具有下式:

86.根据权利要求82-85中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙,其为结晶形式,例如结晶形式a。

87.根据权利要求82-86中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙,其符合表d中所示的规格。

88.一种用于制备药物组合物的方法,其包括a)将根据权利要求82-87中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙与药学上可接受的载体混合以形成混合物;和任选地b)对a)中形成的所述混合物进行灭菌。

89.根据权利要求88所述的方法,其中所述药学上可接受的载体包含药学上可接受的油和任选的药学上可接受的溶剂。

90.根据权利要求89所述的方法,其中所述药学上可接受的油包括植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油。

91.根据权利要求89或90所述的方法,其中所述任选的药学上可接受的溶剂包括苯甲醇或苯甲酸苄酯。

92.根据权利要求88-91中任一项所述的方法,其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。

93.根据权利要求88-92中任一项所述的方法,其中所述癸酸阿比特龙以约50mg/ml至约300mg/ml的浓度存在。

94.根据权利要求88-93中任一项所述的方法,其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙,其量为约100mg至约300mg(例如,约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg);(b)苯甲醇,其量为约50mg至约150mg(例如,约75mg、约100mg或约125mg);(c)苯甲酸苄酯,其量为约100mg至约300mg(例如,约100mg、约150mg、约200mg或约250mg);和(d)玉米油,适量至1毫升。

95.根据权利要求88-93中任一项所述的方法,其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙,其量为约180mg;(b)苯甲醇,其量为约50mg至约150mg(例如,约75mg、约100mg或约125mg);(c)苯甲酸苄酯,其量为约100mg至约300mg(例如,约100mg、约150mg、约200mg或约250mg);和(d)玉米油,适量至1毫升。

96.根据权利要求88-93中任一项所述的方法,其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙,其量为约200mg;(b)苯甲醇,其量为约50mg至约150mg(例如,约75mg、约100mg或约125mg);(c)苯甲酸苄酯,其量为约100mg至约300mg(例如,约100mg、约150mg、约200mg或约250mg);和(d)玉米油,适量至1毫升。

97.根据权利要求88-96中任一项所述的方法,其中所述药物组合物包含苯甲醇和苯甲酸苄酯,并且所述药物组合物中苯甲醇比苯甲酸苄酯的重量比为约2:1至约1:5(例如约1:1至1:3,例如约1:2)。

98.根据权利要求88-97中任一项所述的方法产生的药物组合物。

99.根据权利要求1-70中任一项所述的方法,其中所述药物组合物选自权利要求71-81和98中的任一项。


技术总结
用于对患有性激素依赖性良性或恶性病症诸如前列腺癌、雄激素受体驱动的癌症、由于雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者肠胃外施用的缓释阿比特龙前药制剂、方法和试剂盒。

技术研发人员:马修·J·夏普,威廉·R·莫尔
受保护的技术使用者:普洛佩拉治疗公司
技术研发日:
技术公布日:2024/1/16
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