组合疗法的制作方法

本发明涉及新的组合，该组合包含治疗有效量的式(i)的多发性内分泌癌蛋白(menin)混合谱系白血病1(多发性内分泌癌蛋白-mll)抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和治疗有效量的至少一种其他治疗剂，该治疗剂是低甲基化剂、胞苷脱氨酶抑制剂、dna嵌入剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、激酶抑制剂、cd20抑制剂、idh抑制剂、免疫调节剂或dhodh抑制剂；以及涉及使用此类组合治疗被诊断患有癌症的受试者的方法。

背景技术：

1、癌症是全世界死亡的主要原因。在2020年由globocan记录的一千万癌症死亡中，7.1％归因于造血功能障碍。因此，迫切需要用于造血功能障碍的新治疗形式，该造血功能障碍包括急性髓样白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)和急性淋巴母细胞白血病(all)，如下文进一步详述。

2、aml是一种常见的血液恶性肿瘤，其发病率从年轻人的3:100,000上升到老年人的大于20:100,000。对于年龄<60岁的患者，总存活率(os)为40％至50％，但对于年龄>60岁的患者仅为5％。大多数新诊断的aml患者年龄为60岁以上。在该患者群体中，由于年龄和共病导致的治疗相关死亡率增加，标准诱导化学疗法通常不是选择。不适合组合化学疗法的aml患者的护理标准是用低甲基化剂(阿扎胞苷或地西他滨)或低剂量阿糖胞苷治疗。具有fms样酪氨酸激酶3(flt3)突变的复发性/难治性aml用flt3激酶抑制剂(例如，吉瑞替尼(gilteritinib)、米哚妥林(midostaurin))治疗。尽管有这些前线治疗，中值os也仅为约10个月。在所有类型的aml中，尽管有最初的治疗反应，但疾病复发仍是常见的，并且是死亡的最常见原因。标准化学疗法和同种异体干细胞移植(当使用时)通常不能根除所有肿瘤增殖细胞并选择化学疗法抗性白血病增殖亚克隆。对补救疗法难治的患者被姑息性治疗，因为目前的治疗选择非常有限。这些患者具有2个月的中值存活期。此外，具有新诊断的中度或更高风险mds的患者和在标准护理后复发的那些具有不良预后和进展成aml的高风险。因此，迫切需要用于复发性/难治性(r/r)aml和mds患者、基于年龄和共病不适合诱导化学疗法的新诊断的aml患者、以及新诊断的中/高/非常高风险mds患者的新治疗形式。

3、all是通过受损的分化、增殖、以及淋巴祖细胞在骨髓和/或髓外位点的累积而传播的血液恶性肿瘤。all代表所有白血病病例的12％，并且是最常见的儿童急性白血病，全世界发病率预计为每100,000人中1人至4.75人。all代表成人白血病的约20％。尽管目前疗法的完全缓解(cr)率高(80％至90％)，但大多数患有all的成人患者复发。成人和老年患者的5年总存活率为大约30％至40％。因此，迫切需要用于治疗癌症，特别是复发性/难治性all的新治疗形式，更特别是在成人且尤其是老年患者中。

技术实现思路

1、本发明的实施方案涉及以下项的新组合：式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和至少一种其他治疗剂，该治疗剂是低甲基化剂、胞苷脱氨酶抑制剂、dna嵌入剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、激酶抑制剂、cd20抑制剂、idh抑制剂、免疫调节剂或dhodh抑制剂。

2、本发明的实施方案涉及此类组合用于治疗已被诊断患有造血功能障碍(包括但不限于血液癌症)的受试者的用途，该治疗使用本文所述的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂与至少一种其他治疗剂的组合。

3、本发明的实施方案涉及用于使用此类组合治疗已被诊断患有造血功能障碍的受试者的新方法。新方法的实施方案包括向受试者施用治疗有效量的如本文所述的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂；和治疗有效量的至少一种其他治疗剂；其中该多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

4、本发明的实施方案涉及用于使用此类组合治疗已被诊断患有造血功能障碍的受试者的新方法。新方法的实施方案包括向受试者施用治疗有效量的如本文所述的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂；和治疗有效量的至少一种其他治疗剂，该治疗剂是低甲基化剂、胞苷脱氨酶抑制剂、dna嵌入剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、激酶抑制剂、cd20抑制剂、idh抑制剂、免疫调节剂或dhodh抑制剂；其中该多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

5、在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗已被诊断患有造血功能障碍的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和治疗有效量的阿扎胞苷或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

6、在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗已被诊断患有造血功能障碍的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和治疗有效量的阿扎胞苷或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中该阿扎胞苷或其药学上可接受的盐或溶剂化物在施用多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂之前、同时或之后施用于受试者。

7、在实施方案中，式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是：

8、

9、以及其互变异构体和立体异构形式，其中

10、r1a表示-c(＝o)-nrxarxb；het；或

11、het表示含有一个、两个或三个氮原子和任选的羰基部分的5元或6元单环芳族环；

12、其中所述5元或6元单环芳族环任选地被选自由c3-6环烷基和c1-4烷基组成的组的一个或两个取代基取代；

13、rxa和rxb各自独立地选自由以下项组成的组：氢、c1-4烷基和c3-6环烷基；

14、r1b表示f或cl；

15、y1表示-cr5ar5b-、-o-或-nr5c-；

16、r2选自由以下项组成的组：氢、卤代基、c1-4烷基、-o-c1-4烷基和-nr7ar7b；

17、u表示n或ch；

18、n1、n2、n3和n4各自独立地选自1和2；

19、x1表示ch，并且x2表示n；

20、r4表示异丙基；

21、r5a、r5b、r5c、r7a和r7b各自独立地选自由以下项组成的组：氢、c1-4烷基和c3-6环烷基；

22、r3表示-c1-6烷基-nr8ar8b、-c1-6烷基-c(＝o)-nr9ar9b、-c1-6烷基-oh、或-c1-6烷基-nr11-c(＝o)-o-c1-4烷基-o-c(＝o)-c1-4烷基；其中r3定义中的所述c1-4烷基或c1-6烷基部分中的每一者彼此独立地可被一个、两个或三个取代基取代，所述一个、两个或三个取代基各自独立地选自由以下项组成的组：氰基、卤代基、-oh和-o-c1-4烷基；

23、r8a和r8b各自独立地选自由以下项组成的组：氢；c1-6烷基；-c(＝o)-c1-4烷基；-c(＝o)-o-c1-4烷基；-c(＝o)-nr12ar12b；以及被一个、两个或三个取代基取代的c1-6烷基，所述一个、两个或三个取代基各自独立地选自由以下项组成的组：-oh、氰基、卤代基、-s(＝o)2-c1-4烷基、-o-c1-4烷基、-c(＝o)-nr10ar10b和-nr10c-c(＝o)-c1-4烷基；并且

24、r9a、r9b、r10a、r10b、r10c、r11、r12a和r12b各自独立地选自由以下项组成的组：氢和c1-6烷基；

25、以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

26、在特定的实施方案中，式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是(r)-n-乙基-5-氟-n-异丙基-2-((5-(2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺苯磺酸盐(besylate salt/benzenesulfonate salt)：

27、

28、及其溶剂化物。

29、技术人员将理解，“以及其溶剂化物”是指(r)-n-乙基-5-氟-n-异丙基-2-((5-(2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺的苯磺酸盐。

30、在特定的实施方案中，式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是(r)-n-乙基-5-氟-n-异丙基-2-((5-(2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺苯磺酸盐或其水合物。

31、在特定的实施方案中，式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是(r)-n-乙基-5-氟-n-异丙基-2-((5-(2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺双苯磺酸盐或其溶剂化物。

32、在特定的实施方案中，式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是(r)-n-乙基-5-氟-n-异丙基-2-((5-(2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺双苯磺酸盐或其水合物。

33、特别地，本发明涉及(r)-n-乙基-5-氟-n-异丙基-2-((5-(2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺双苯磺酸盐0.5-2.0当量水合物。

34、特别地，本发明涉及(r)-n-乙基-5-氟-n-异丙基-2-((5-(2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺双苯磺酸盐2.0当量水合物。

35、在特定的实施方案中，式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是(r)-n-乙基-5-氟-n-异丙基-2-((5-(2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺双苯磺酸盐水合物的晶型a。

36、在特定的实施方案中，式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是(r)-n-乙基-5-氟-n-异丙基-2-((5-(2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺双苯磺酸盐0.5-2.0当量水合物的晶型a。

37、更特别地，本发明涉及(r)-n-乙基-5-氟-n-异丙基-2-((5-(2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-2-甲基己-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯甲酰胺双苯磺酸盐2.0当量水合物的晶型a。

38、由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。