具有选择性溶解气体含量的容器的制作方法

本发明总的来说涉及iv溶液领域，具体来说涉及临床营养领域以及相应的医疗产品。本发明涉及一种医疗产品，其优选地具有多个腔室，每个腔室具有选择性且可控的溶解气体(例如氧气)含量。在某些实施方式中，本发明涉及一种柔性容器或多室容器，其在一个或多个区室中具有选择性溶解气体含量，用于使对气体水平敏感的至少一种化合物稳定。在某些实施方式中，此类化合物可以是静脉内提供的化合物，例如某些维生素或微量营养素(例如采取se(iv)形式的硒化合物)。在某些实施方式中，本发明涉及一种柔性容器或多室容器，其在一个或多个区室中具有选择性溶解气体含量，其中具有一定气体需求的区室的顶部空间填充有所需气体(例如环境空气、富氧空气或氧气)。在硒的情况下，所述采取se(iv)形式的硒化合物优选地选自亚硒酸钠、亚硒酸和二氧化硒，并且所述含有包含硒的溶液的区室的顶部空间包含作为环境空气的一部分的氧气、富氧环境空气或氧气，从而将例如所述溶液中的溶解氧(do)水平维持在预期水平，例如0.5ppm至8ppm的氧气。可以设想具有特定气体需求的其它化合物。在本发明的某些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包含至少一种额外的微量元素例如硒。本文所使用的表述“医疗产品”涵盖iv溶液和肠胃外和营养溶液。表述“肠胃外营养溶液”是指使用iv泵以静脉内方式提供完全通过血流给予的营养支持的溶液。它含有氨基酸、碳水化合物、脂质、电解质、维生素和/或矿物质。所述医疗溶液可以是即用型的。所述溶液可以被包含在具有至少2、至少3、至少4、至少5、至少6个或更多个腔室的多室容器的一个腔室中。它也可以被包含在单袋中。包含在多室袋中的超过一种溶液可能具有特定的气体需求例如高氧气水平，这可能不同于所述多室袋的剩余区室，后者可能例如需要特别低的氧气水平。此外，本发明涉及一种在根据本发明的多室容器中或潜在地在根据本发明的单袋中提供医疗产品的方法。

背景技术：

1、包括肠胃外营养(pn)产品在内的用于静脉内给药的溶液旨在通过静脉途径向患者提供某些化合物。例如，肠胃外营养产品可以由宏量营养素(脂质、氨基酸或蛋白质和葡萄糖或碳水化合物)、微量营养素(维生素和微量元素)和/或电解质组成。iv溶液和pn产品通常被提供在具有不同容积的柔性袋中。特别是pn产品通常提供在多室袋中，因为不同制剂例如所提到的脂质制剂、碳水化合物制剂或氨基酸制剂在生产、灌装、灭菌和储存期间必须保持彼此分开，以使它们保持稳定。各种制剂通常对例如ph、可能影响稳定性或彼此相互作用的某些活性成分或赋形剂的存在以及倾向于与许多药物活性成分反应并使它们失活的某些气体(例如氧气)的存在或不存在具有不同的需求。

2、然而，尽管不同制剂可能位于例如常用于肠胃外营养的多室袋的不同区室中，但对必须存在或必须不存在于同一mcb的不同制剂中的特定气体的不同需求难以实现。正如将容易理解的，多室袋由一种膜材料制成。不同区室通过在不同区室之间的焊接密封来引入，所述密封可以是(部分)永久的或可剥离的，例如在手动压力下。因此，如果一种或多种制剂需要使用某种膜材料例如氧气半透膜材料以允许通过放置在例如外袋(overpouch)中的氧气吸收剂从给定制剂中缓慢除去氧气来保持所述制剂中的氧气水平低，则难以也容纳需要例如高氧气水平以及由此需要的用于避免氧气离开区室的具有高氧气阻隔率的膜材料的区室和制剂，特别是如果在外袋中也存在氧气吸收剂的话。

3、如果化合物的稳定性具有选择性气体需求，例如化合物需要高溶解氧水平，则会出现进一步的挑战。氧气可能被制剂的组分消耗，和/或即使在使用高氧气阻隔率材料的情况下也可能通过经膜扩散而损失。这在存在氧气吸收剂的情况下尤为显著，所述氧气吸收剂可能位于mcb的外袋中，并且在高氧气阻隔率材料的情况下也会缓慢耗尽溶液的溶解氧。一旦氧气从区室损失，所述化合物将开始失去稳定性并被降解。因此，仅将具有高氧气阻隔率的膜材料用于容器以减少do通过所述容器从溶液的损失，可能不足以在长时间(即，即用型药物制剂的典型保质期要求，所述典型保质期要求通常应该是在高达25℃的温度下至少6、12、18或最好24个月)解决此类化合物的问题。

4、采取例如一种或多种溶液的形式的肠胃外营养溶液也可以以柔性袋的形式提供，其采取单个柔性袋的形式，含有葡萄糖、氨基酸或脂质并含有或不含电解质，或含有可能包含例如维生素和/或微量元素并且可以在给药前混合在一起的任何其它溶液，或者采取如上所述的多室柔性袋的形式，以即用型格式提供分开的宏量营养素和电解质。因此，在提供肠胃外营养制剂的mcb中也可能出现不同制剂中不相容的气体水平需求的同一问题。

5、已知当将液体组合物引入到容器例如本文讨论的容器中时，会产生此类顶部空间，这意味着空气在容器被密封之前被捕获在所述容器的顶部。通常，工业中的目标是出于各种原因减小顶部空间。由于确保氧气敏感性产品的稳定性和效力的需要，已开发了监测预装填容器中的顶部空间氧气水平的方法，例如顶部空间氧气分析(hoa)或基于激光的非破坏性顶部空间检查，后者是一种用于检查成品无菌产品的方法。正如也在wo2009021094a1中描述的，可以通过各种方法减小顶部空间，包括用足量的组合物“加满”容器以防止空气残留在容器顶部或将装填液体的容器排气。另一种技术是在封闭物中提供精心设计的通道，使气体可以通过它离开系统，但液体损失被最小化。另一种系统利用橡胶、金属或塑料隔板上的一个或多个小孔使材料可透过气体。如果不能完全避免存在顶部空间(情况通常如此)，则将它用惰性气体如氮气填充。

6、总之，在现有技术中，在例如用于药物溶液的容器中的顶部空间力图被尽可能减少或避免，或以避免存在任何非惰性气体例如氧气的方式进行控制。

7、典型的医疗溶液容器，包括用于胃肠外营养溶液的容器，必须满足许多性能标准，包括柔性、透明度、气体阻隔性、药物相容性、耐热灭菌性、抗跌落冲击性等。目前有各种类型的医疗溶液容器可用，例如具有内部袋和外部袋的双袋，其中内部袋含有功能性医疗溶液，外部袋(也被称为“外袋”)覆盖所述内部袋并具有气体或氧气阻断功能。

8、所述袋通常由合成或塑料材料制成，例如聚丙烯(pp)、聚乙烯(pe)、乙烯-乙烯醇(evoh)、乙烯-乙酸乙烯酯(eva)和所有可能的共聚物等材料，基本上是适合于容纳待给药的组分的任何合成材料。

9、如上所述，在现有技术中，微量营养素以及某些药物通常在给药前直接添加到营养袋中，因为它们不能稳定地配制在mcb的一个区室中。为此，维生素可以以冻干物或溶液的形式提供在玻璃瓶中，用于在营养/输液袋中重构和/或混合。微量元素也被提供在玻璃瓶或聚丙烯安瓿中，用于在给药前混合到输液袋中。可以或通常会添加到胃肠外营养溶液中进行给药的某些药物也是如此。

10、在使用(即，开始向患者给药制剂)之前，微量营养素或药物有时通过容器或袋的注射端口(隔膜)添加到混合物或宏量营养素中，或通过y形连接器添加到输注管线中。这个过程花费时间和几个操作步骤，增加了错误或污染的风险。

11、为了避免这些潜在问题，已开发出在营养多室袋中已经含有例如某些微量元素的产品。例如，pediaven这种旨在用于婴儿、儿童和青少年的胃肠外营养二元溶液，在葡萄糖腔室中含有微量元素。然而，据报道，作为二氧化硒提供在产品中的微量元素硒在最终产品中不存在，这可能是由于降解，正如在2014年7月所宣布的(http://www.pharmacovigilance-tours.fr/490.html)。另一种产品，即来自otsukapharmaceuticals的elneopa，在作为多室袋的一部分的小的专用腔室中含有某些微量元素。然而，这种产品不含硒。

12、例如，ep2080501a1公开了一种包含用于肠胃外营养的还包括微量营养素(微量元素)的制剂的多室袋，它试图通过使用塑料材料降低制剂中的溶解氧含量，所述塑料材料在蒸汽灭菌过程或热水灭菌过程后12小时内，在25℃的温度和60％rh的湿度下具有不低于200cm3/m2·24h·atm的氧气透过率，并在25℃的温度和60％rh的湿度下具有不高于100cm3/m2·24h·atm的稳态氧气透过率。在这种情况下，溶解氧水平必然会随着时间的推移而显著降低，尤其是在保质期内，这对易受氧气影响的组分是有益的，但如果se(iv)作为微量营养素存在，则会导致其降解。

13、kr10-2019-0105737涉及一种含有脂溶性维生素和微量元素的输注溶液制剂，更具体来说涉及一种输注溶液制剂，其中包括多个腔室，从而分开地储存还原糖、氨基酸、脂质和脂溶性维生素以及微量元素。除了包含在多室营养产品的腔室中的其它微量元素之外，该专利公开还提到了硒离子，并且以硒阳离子计优选浓度为3μg/ml至7.0μg/ml。没有提及使所述制剂中的此类硒离子稳定的特定离子或方法。

14、在本领域中已知诸如硒、碘和铜(尤其是组合)很难包含在营养袋中，因为它们可能经历化学反应，尤其是当它们必须经历极端条件例如热灭菌和延长的储存期时(例如，allwood等，肠胃外营养混合物中的添加剂的相容性和稳定性(compatibility andstability of additives in parenteral nutrition admixtures)，nutrition 1998,vol.14,no.9,pp.697-706；eisenberg等，硒源的稳定性综述(stability of seleniumsources reviewed)，feedstuffs,june 18,2012)。

15、此外，在各种配方研究中，当试图将微量元素引入到营养多室袋中时，出现了严重的稳定性问题，特别是观察到硒的损失。这可能是由于采取se(iv)形式(特别是采取亚硒酸钠、亚硒酸或二氧化硒形式)的硒易于吸附到例如塑料材料或氧化铁上；可以在还原剂如抗坏血酸存在下被还原为金属硒；可以被还原为硒化氢，这是一种挥发性物质；和/或可以在低ph下转化为二氧化亚硒，其在某些条件下也是挥发性物质。简而言之，某些化合物如亚硒酸盐的条件不适合在mcb中以稳定的方式提供它。这个问题现在可以如本文的公开来解决。作为本文做出的公开内容的结果，现在可以稳定地提供即用型医疗产品或用于医疗产品的柔性容器/多室容器，包括用于胃肠外给药的那些，其包含用于向有需要的患者胃肠外给药的溶液，所述溶液包含具有选择性气体需求的化合物，所述需求甚至可能与同一mcb中的其它制剂的需求相反。例如，现在可以在长时间段内稳定地提供采取se(iv)形式的硒。本文公开的技术也可用于具有选择性气体需求的其它化合物或化合物的组合，特别是在多室袋的情况下，所述多室袋包含在溶液中的各种气体水平方面具有冲突的需求的制剂。

16、因此，仍然需要提供允许容纳敏感化合物的溶液，所述敏感化合物需要在制剂中、特别是在作为包括具有不同气体水平需求的其它制剂的mcb的一部分的制剂中存在选择性气体。

技术实现思路

1、一方面，本发明涉及一种具有选择性溶解气体含量的柔性容器，用于使医疗产品的为保持稳定而具有选择性气体需求的至少一种化合物稳定，所述柔性容器包含：包含所述至少一种化合物的溶液；制造所述容器的膜材料，其提供针对所述气体的高气体阻隔率；和所述气体的顶部空间。

2、根据另一方面，本发明涉及一种柔性容器，其具有选择性溶解气体含量，用于使医疗产品的至少一种化合物稳定，所述柔性容器包含：

3、(a)包含所述至少一种具有选择性溶解气体需求的化合物的溶液；和

4、(b)所述气体的顶部空间。

5、根据另一方面，所述至少一种化合物是需要高水平氧气的化合物，并且所述选择性溶解气体是氧气。

6、根据另一方面，所述柔性容器是多室袋，其包含所述具有选择性溶解气体需求的化合物位于其中的至少一个腔室。

7、根据另一方面，所述柔性容器具有所述柔性容器中溶液体积的约5％至约100％的顶部空间体积。

8、根据另一方面，所述顶部空间的体积为所述柔性容器中溶液体积的约35％至45％。

9、根据另一方面，所述容器被终端热灭菌。

10、根据另一方面，所述至少一种化合物是采取se(iv)形式的硒化合物。

11、根据另一方面，所述至少一种硒化合物选自亚硒酸钠、亚硒酸和二氧化硒。

12、根据另一方面，在所述医疗产品的整个保质期内所述溶液包含等于或高于0.5ppm的溶解氧(do)。

13、根据另一方面，所述溶液包含约0.5ppm至约8ppm的溶解氧(do)。

14、根据另一方面，所述溶液包含等于或高于1ppm的溶解氧(do)。

15、根据另一方面，在灭菌时所述溶液中的溶解氧(do)浓度为至少6ppm。

16、根据另一方面，当在约1℃至约40℃之间的温度下储存时，所述气体的顶部空间使所述至少一种化合物稳定选自至少3个月、至少6个月、至少12个月、至少18个月和至少24个月的时间。

17、根据另一方面，所述柔性容器储存在约18℃至约30℃之间的温度下。

18、根据另一方面，所述溶液具有约1至约4、优选地约2.5至约3.2范围内的酸性ph值。

19、根据另一方面，所述多室容器包含至少两个腔室。

20、根据另一方面，所述多室容器选自双室容器、三室容器、四室容器、五室容器、六室容器、七室容器和八室容器。

21、根据另一方面，所述多室容器包含：

22、(a)含有碳水化合物制剂的第一腔室；

23、(b)含有氨基酸制剂的第二腔室；

24、(c)含有脂质制剂的第三腔室；和

25、(d)含有包含具有选择性溶解气体需求的化合物的溶液的第四腔室。

26、根据另一方面，包含在所述第四腔室中的溶液包含至少一种硒化合物，并且其中所述顶部空间填充有环境空气、富氧环境空气或氧气。

27、根据另一方面，所述柔性容器由氧气阻隔率小于1cc/m2/天、优选地小于0.5cc/m2/天的材料制成。

28、根据另一方面，所述柔性容器的具有选择性溶解气体需求的化合物所在的区室包含气密的端口管或不包含端口管。

29、根据另一方面，本发明涉及一种多室容器，其具有选择性溶解气体含量，用于使医疗产品的至少一种微量营养素稳定，所述多室容器包含：

30、(a)第一腔室，其包含碳水化合物制剂、氨基酸制剂或脂质制剂；

31、(b)第二腔室，其包含含有所述具有选择性溶解气体需求的至少一种微量营养素的溶液，以及所述气体的顶部空间。

32、根据另一方面，所述至少一种微量营养素是采取se(iv)形式的硒，并且所述溶解气体是溶解氧(do)。

33、根据另一方面，所述多室容器包含至少五个腔室。

34、根据另一方面，所述至少一种硒化合物选自亚硒酸钠、亚硒酸和二氧化硒。

35、根据另一方面，所述至少一种硒化合物是亚硒酸钠或二氧化硒。

36、根据另一方面，在所述医疗产品的整个保质期内所述第二腔室的溶液包含等于或高于0.5ppm的溶解氧(do)。

37、根据另一方面，所述第二腔室的溶液包含约0.5ppm至约8ppm的溶解氧(do)。

38、根据另一方面，所述第二腔室的溶液包含等于或高于1ppm的溶解氧(do)。

39、根据另一方面，所述容器被终端热灭菌。

40、根据另一方面，在灭菌时所述溶液中的溶解氧(do)浓度为至少6ppm。

41、根据另一方面，所述顶部空间的体积为所述多室容器中溶液体积的约5％至约100％。

42、根据另一方面，所述氧气的顶部空间的体积为所述柔性容器中溶液体积的约35％至45％。

43、根据另一方面，当在约1℃至约30℃之间的温度下储存时，所述气体的顶部空间使所述至少一种微量营养素稳定选自至少3个月、至少6个月、至少12个月、至少18个月和至少24个月的时间。

44、根据另一方面，所述多室容器储存在约18℃至约25℃之间的温度下。

45、根据另一方面，所述多室容器由氧气阻隔率小于1cc/m2/天、优选地小于0.5cc/m2/天的材料制成。