人源化mAb107的制作方法

本文描述了以增强的亲和力与白细胞整合素cd11b/cd18(cd11b、αmβ2、cr3)结合的人源化抗体、及其使用方法。

背景技术：

1、白细胞整合素cd11b/cd18(也称为cd11b、αmβ2、cr3，本文中称作cd11b)是在先天免疫细胞上表达的原型先天免疫受体。cd11b结合超过40种配体，由此介导白细胞黏附-依赖性功能，包括归巢、吞噬、黏附-依赖性超氧化物产生、蛋白水解酶和细胞因子产生、抗体-依赖性细胞溶解活性，并增强适应性免疫(arnaout,f1000res.2016oct 4；5:f1000faculty rev-2433；van den elsen等人,science(2011)332:608-1；bajic等人,proc natlacad sci usa.(2013)110:16426-31)。例如icam-1、补体ic3b和纤维蛋白原等生理学配体与cd11b的结合诱导cd11b中激活的三级和四级变化，导致促黏附(proadhesive)细胞信号传导。现在确定，使这种激活的促炎状态稳定化的现有抗整合素药剂可以在人体中造成未从啮齿类动物研究中预测到的严重不良后果(raab-westphal等人,cancers(basel).2017aug 23；9(9):110)。

技术实现思路

1、本文提供了与cd11b结合的抗体或其抗原结合片段、及其使用方法。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包括包含以下互补决定区(cdr)的氨基酸序列：

2、1)seq id no:1的vh的cdr 1，例如，gfnikd(seq id no:5)；

3、2)seq id no:2的vl的cdr 1，例如，sqnllyssnqkny(seq id no:8)；

4、3)seq id no:1的vh的cdr 2，例如，paddktk(seq id no:6)；

5、4)seq id no:2的vl的cdr 2，例如，wastresgvpdr(seq id no:9)；

6、5)seq id no:1的vh的cdr 3，例如，ghygydgya(seq id no:7)；和

7、6)seq id no:2的vl的cdr 3，例如，yysypl(seq id no:10)。

8、在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包括包含vh cdr 1、2、3的重链可变区和包含vl cdr 1、2、3的轻链可变区，其中所述vh cdr 1、2、3与seq id no:1中的互补决定区相同，和所述vl cdr 1、2、3与seq id no:2中的互补决定区的相同。

9、在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包括包含与选自由以下组成的组中的氨基酸序列为至少95％同一性的氨基酸序列的氨基酸序列：

10、

11、

12、

13、和

14、

15、前提是未改变序列的互补决定区。

16、在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包括单链可变片段(scfv)。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包括seq id no:15。

17、此外，本文提供了包含如本文所述的抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载体的组合物。

18、本文还提供了用于改善受试者中与缺血再灌注损伤相关的病变的方法。所述方法包括向受试者施用包含治疗有效量的如本文所述的抗体或其抗原结合片段的组合物。

19、在一些实施方案中，所述病变是缺血后肾纤维化。

20、在一些实施方案中，所述病变是肾纤维炎性疾病。

21、在一些实施方案中，所述病变是肺纤维化。

22、在一些实施方案中，所述病变是心肌梗死后左心室不良重塑。

23、在一些实施方案中，在缺血再灌注损伤后约5小时内向受试者施用组合物。

24、在一些实施方案中，在缺血再灌注损伤后约2小时内向受试者施用组合物。

25、本文还提供了用于治疗患有与器官中缺血再灌注损伤相关的病症或处于发展所述病症的风险的受试者的方法。所述方法包括向受试者施用包含治疗有效量的如本文所述的抗体或其抗原结合片段的组合物。

26、在一些实施方案中，所述器官是肾脏。在一些实施方案中，所述病症是急性肾损伤。

27、在一些实施方案中，所述器官是心脏。在一些实施方案中，所述病症是急性冠状动脉综合征。在一些实施方案中，所述病症是急性心肌梗死(mi)。

28、在一些实施方案中，所述器官是肺。

29、在一些实施方案中，在缺血再灌注损伤后约5小时内向受试者施用组合物。

30、在一些实施方案中，在缺血再灌注损伤后约2小时内向受试者施用组合物。

31、此外，本文提供了用于提供用于移植的器官的方法。所述方法包括向器官供体施用包含如本文所述的抗体或其抗原结合片段的组合物；和从器官供体收获器官。

32、在一些实施方案中，所述器官是肾脏、心脏或肺。

33、本文还提供了用于减少器官移植后移植物功能延迟恢复的方法。所述方法包括在移植器官至接受者之前或在移植当日内，向器官接受者施用治疗有效量的包含如本文所述的抗体或其抗原结合片段的组合物，从而减少器官移植后移植物功能延迟恢复。

34、在一些实施方案中，所述器官是肾脏、心脏或肺。

35、此外，本文提供了用于在移植至接受者之前处理器官的方法。所述方法包括使器官与包含如本文所述的抗体或其抗原结合片段的组合物接触。

36、在一些实施方案中，所述器官是肾脏、心脏或肺。

37、在一些实施方案中，接触步骤包括用包含多肽或抗体的组合物灌注器官，所述多肽或抗体免疫特异性地结合由mab107识别的表位。

38、此外，本文提供了用于治疗患有自身免疫性疾病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包含如本文所述的抗体或其抗原结合片段的组合物。

39、在一些实施方案中，所述自身免疫性疾病是胞浆抗中性粒细胞胞浆抗体(canca)相关性血管炎。

40、本文还提供了用于治疗患有糖尿病肾病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包含如本文所述的抗体或其抗原结合片段的组合物。

41、本文还提供了用于改善受试者中与化学疗法相关的病变的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包含如本文所述的抗体或抗原结合片段的组合物。在一些实施方案中，所述病变是阿霉素肾病。

42、除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它的合适的方法和材料。材料、方法和实例仅是说明性的，而不旨在进行限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献都以其整体通过引用并入本文。在冲突的情况下，本说明书(包括定义)将占主导。

43、本发明的其它特征和优点将从以下详细描述和附图、以及从权利要求显而易见。