具有可生物降解支撑结构的植入物的制作方法

本发明涉及根据权利要求1的植入物和根据权利要求15的制造这种植入物的方法。

背景技术：

1、永久性植入物如支架或心脏假体很久以前就为人所知。然而，随着时间的推移，永久性植入物会产生副作用。

2、例如，在冠状动脉区域，各种所谓的支架移植物是可用的。目前可用的冠状动脉植入物包括由金属制成的永久性主体和永久性聚合物鞘，该鞘密封血管壁中的损伤。该鞘可以是附接到支架的简单聚合物管。然而，只有在血管壁充分愈合(约2-3天)以防止血液通过穿孔或破裂区域溢出(止血)时，才需要冠状动脉植入物，然后它们不再执行任何功能。

3、包含聚合物的生物可降解植入物也是已知的。然而，已知的生物可降解聚合物会增加血栓形成的风险。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供至少部分非永久性且具有较少副作用的植入物。

2、这通过具有权利要求1的特征的医用植入物来实现。在相应的从属权利要求中规定了本发明的有利实施例。

3、描述了一种植入物(用于植入人体或动物体内)，该植入物包括至少一个可生物降解支撑结构和至少一种生物覆盖材料，该生物覆盖材料在非植入状态下(植入前)至少部分覆盖所述至少一个可生物降解支撑结构。

4、因此，所述至少一种覆盖材料旨在与可生物降解支撑结构一起植入。

5、具有可生物降解支撑结构的植入物能够在一定时间内保持机械稳定性(例如与植入部位本身提供的机械稳定性相同或更高)。具有可生物降解支撑结构的植入物具有的效果是，在支撑结构生物降解后，支撑结构不再具有任何不必要的支撑效果。

6、在植入前，所述至少一种覆盖材料至少部分地覆盖处于非植入状态的所述至少一个可生物降解支撑结构。因此，生物覆盖材料例如组织应理解为与支撑结构一起植入人体或动物体内的覆盖材料。明确地说，生物覆盖材料在植入人体或动物体外(植入物将被植入的地方)之前附着到支撑结构上。

7、覆盖材料可以选自自体、异种或同种异体材料或其组合。自体、异种或同种异体材料例如组织在植入之前附着到支撑结构上。根据本发明的生物覆盖材料，例如自体、异种或同种异体覆盖材料，例如生物组织，在植入部位明显不是覆盖材料周围的组织(例如自体、异种或同种异体覆盖材料或组织)。明确地说，根据本发明的生物覆盖材料，例如自体、异种或同种异体覆盖材料，例如生物组织，显然不是已经存在于人体或动物体中的组织。原则上，可以使用所有类型的组织(例如非哺乳动物或哺乳动物组织，包括人类组织)。组织可以来自猪(猪组织)、绵羊、山羊、马、鳄鱼、袋鼠、鸵鸟、猴，优选灵长类动物、章鱼、兔或牛(牛组织)。可以使用的组织是心包组织、皮肤、韧带、结缔组织、腱、腹膜组织、硬脑膜、特别是胃肠道的粘膜下层，或者优选胸膜。

8、本发明意义上的植入物是可植入人体或动物体内的医用植入物。因此，植入物具有非植入状态和植入状态。非植入状态可以是输送状态。植入状态是植入物至少部分植入人体或动物体内的状态。植入物可以是腔内内假体或血管植入物(例如支架或支架移植物)、封堵器或左心耳闭合(laac：left atrial appendage closure)装置。植入人体或动物体内例如也可以指将植入物的一部分植入人体或动物体内(例如植入骨骼等)，而植入物的其他部分不位于人体或动物体内(因此这些部分位于人体或动物体外)。植入物可以是骨植入物(植入物的一部分不位于人体或动物体内)。然而，植入物优选不是人工关节替代物或牙齿植入物(因为这些通常不打算是可生物降解的)。

9、可生物降解是指在预定时间段内，支撑结构(和可选的覆盖材料)将被植入的人体或动物体吸收，或者当其被植入人体或动物体时，其将被转化为机械稳定性低于支撑结构(和可选的覆盖材料)的降解产物。可生物降解优选是指支撑结构(和可选的覆盖材料)转化为降解产物，而没有机械稳定性(和/或支撑效果，只要它涉及支撑结构)。预定时间段可以少于5年，优选少于1年，或者在特殊情况下少于1个月。例如，可生物降解可以是指支撑结构(和可选的覆盖材料)可以在植入部位被酶促降解，例如通过蛋白酶。优选地，一旦植入部位的创伤组织(例如血管)已经愈合和/或支撑结构不再需要提供支撑效果，可生物降解支撑结构将被生物降解(生物吸收)。因此，支撑结构是非永久性支撑结构。

10、相反，永久性支撑结构或覆盖材料被设计成使得它们可以在人体或动物体内的植入部位保持无限期。永久性(不可生物降解)支撑结构由例如钛、铬、钽、co-cr基合金、ni基合金、耐腐蚀不锈钢、ti基合金、nb基合金、ta基合金、ni-ti合金(具有大约相等的ni和ti原子比，例如镍钛诺)制成，可选地还含有少于5％的一种或多种元素co、fe、mn。在例如ti基合金中的术语“基”是指合金的主要成分是ti。永久性(不可生物降解)覆盖材料由例如寿命超过50年或至少超过10年的材料制成。这种永久性覆盖材料可以是聚合物(例如ptfe、pu、pp、pe、pvc)。这种永久支撑结构和这种永久(聚合物)覆盖材料被明确排除在本发明之外。

11、自体材料(在医学上)是指从人体或动物体中分离出来的材料，将被重新移植到同一人体或动物体的其他地方(即来源于同一人体或动物体，或者换句话说，供体和受体是相同的)。自体材料可以是例如自体组织。自体材料例如组织可以是其天然形式、固定形式、加工形式或者可以包括它们的组合。

12、同种异体材料(在医学上)是指从(另一个)人体或动物体中分离出来的材料，该人体或动物体在基因上与所述人体或动物体不同，但属于同一物种。因此，同种异体(也称为同种异体的或同种异体性的)材料是从不同于将植入植入物的人或动物的人体或动物体内分离的材料。同种异体材料可以是例如并非来自患者本身的同种异体细胞、器官或组织(而是来自同一物种的不同遗传供体)。此处的同种异体也包括半同种异体(由于来源于同一物种的一个亲本和另一个物种的一个亲本而在遗传上不同)。同种异体材料例如组织可以是其天然形式、固定形式、加工形式或者可以包括它们的组合。

13、异种材料(医学上)是指从不同(异源)物种的人体或动物体内分离出的材料。因此，异种(也称为异种的或异种性的)材料是从不同于将植入植入物的人或动物的人体或动物体内分离的材料。异种材料也可以指基于在生物反应器中培养或通过3d打印获得的人或动物供体细胞(从人或动物供体获得的细胞)的材料。异种材料例如组织可以是其天然形式、固定形式、加工形式或可以包括其组合。

14、组织应理解为生物组织。生物组织优选具有介于细胞和完整器官之间的组织水平。生物组织优选以组织片的形式存在。覆盖材料可以是(干燥化)生物组织片，优选尺寸大于1cm2和/或厚度小于500μm，更优选小于100μm。自体、异种或同种异体覆盖材料优选为自体、异种或同种异体生物组织。

15、覆盖材料可以是可生物降解的或不可生物降解的。如果整个植入物应是可生物降解的(即在预定时间段后应降解或溶解)，例如当植入部位的周围组织可以自行愈合并且不再需要支撑结构的支撑作用时，覆盖材料是可生物降解的可能是有利的。当覆盖材料仍具有功能时(即使支撑结构已经降解或溶解)，例如当植入部位的周围组织不能自行愈合或当没有新组织在植入部位形成时，覆盖材料是不可生物降解的可能是有利的。

16、天然形式的材料是指从人体或动物体中分离出来的材料(例如组织),没有经过进一步加工。从人体或动物体分离的材料(例如组织)的天然形式允许例如通过例如蛋白酶或酶对体内的材料(例如组织)进行酶促降解。因此，天然形式的材料(例如组织)是可生物降解的。当植入物仅需要短期稳定人体或动物体内的结构时，这是有利的。此外，天然形式的材料(例如组织)能够很好地被细胞建群。

17、固定形式的材料(例如组织)是指从人体或动物体中分离出来的(化学)交联的材料(例如组织)。固定形式的材料(例如组织)也可以表示为交联材料(例如组织)。对于固定形式的材料(例如组织),在人体或动物体内不再可能进行酶促降解。固定形式的材料(如组织)是不可生物降解的。因此，支撑结构可以是可生物降解的，而固定形式的材料(例如组织)是不可生物降解的。这使得覆盖材料(例如组织)能够长期植入。

18、组织的化学交联可以通过使用选自醛类(例如戊二醛或甲醛)、碳二亚胺、戊二醛缩醛、酰基叠氮化物、氰酰亚胺、京尼平、单宁、五没食子酰葡萄糖、植酸盐、原花色素、罗伊氏菌素(3-羟基丙醛)和/或环氧化合物的交联剂来实现。

19、加工形式的材料(例如组织)是指正在进一步加工的材料(例如组织)(从人体或动物体中分离出来之后)。进一步加工意味着例如材料(例如组织)被脱细胞和/或装载药物和/或材料(例如组织)的物理、机械、结构、几何和/或药理学性质(至少局部)被改变和/或材料(例如组织)是干燥化材料。例如，加工形式的材料(例如组织)可以具有(至少局部)与天然形式的材料不同的密度、厚度、弹性、细胞含量和/或形状。载有药物的材料是指将药理活性物质(例如抗菌、抗炎、增殖或抗增殖物质)掺入或涂覆到材料(例如组织)上。例如，抗炎物质可以增加将植入植入物的人体或动物体对植入物的接受度。例如，增殖物质(支持细胞生长的物质)可以加速植入部位周围组织的愈合。被干燥化的材料(例如组织)意味着少于10重量％的h2o包含在干燥化材料(例如组织)中，或者该材料(例如组织)具有小于0.5的水活度。水活度(aw)定义为在一定温度下干燥化材料(例如组织)中水的部分蒸汽压除以相同温度下纯水的(饱和)蒸汽压。根据该定义，纯蒸馏水的水活度为1。与具有较低水活度的材料相比，具有较高水活度的材料倾向于支持微生物生长。

20、当覆盖材料是干燥化的自体、异种或同种异体材料时，支撑结构和植入物的整体稳定性增加。

21、自体、异种或同种异体材料(例如组织)的干燥化例如通过稳定的干燥化程序来实现。在稳定的干燥化过程中，甘油(也称为丙三醇)和聚乙二醇在干燥化前顺序或一起掺入自体、异种或同种异体材料，例如组织。随后进行干燥化，例如以这样的方式，自体、异种或同种异体材料例如组织最终具有干燥化材料(例如组织)中小于10重量％的h2o的水含量，或者干燥化材料(例如组织)的水活度小于0.5。

22、自体、异种或同种异体材料(例如组织)例如是脱细胞的自体、异种或同种异体材料(例如组织)。这增加了将植入植入物的人体或动物体(受体体)的可接受性。脱细胞可通过用脱氧胆酸和表面活性蛋白处理材料(例如组织)或用α-半乳糖苷酶对材料(例如组织)进行酶处理来实现。

23、组织可以是稳定的干燥化且非化学固定的组织，并可选地减小厚度(例如通过挤压)。以这种方式处理的组织可被细胞很好地定居，并且是完全可降解的。非化学交联的干燥化组织可以具有一层物质，该物质最初延迟组织的降解。

24、组织可以是化学交联并随后稳定和干燥化的组织。以这种方式处理的组织是不可降解的，但是可以在支撑支架降解后作为组织替代物留在体内。

25、组织可以是化学交联的非干燥化组织。以这种方式处理的组织是不可降解的，但在支撑支架降解后可以作为组织替代物保留在体内。

26、组织可以是超薄的、化学交联的、干燥化的或未干燥化的组织。

27、组织可以是超薄的、非化学交联的干燥化组织。

28、组织可以具有20μm至500μm的厚度，优选150μm至300μm(不管它是否化学交联，或者它是否是干燥化的)。组织可以是厚度为20μm至130μm，优选50μm至100μm的超薄组织。这种超薄组织可以例如通过在生物组织上施加压力(例如在组织的化学交联过程中)来获得。超薄组织可以通过在压力下交联布置在透水材料层(例如聚酯织物)之间的组织来获得。可生物降解超薄组织也可以通过在聚酯织物之间挤压组织并随后立即将其干燥化来获得。

29、自体、异种或同种异体材料(例如组织)可以是例如结缔组织、肌肉组织、软骨组织或韧带、腱、皮肤或血管。自体、异种或同种异体材料可以是含有胶原的组织。优选地，覆盖材料可以是例如(猪)心包组织、心外膜组织、心肌组织或小肠粘膜下层。

30、所述至少一种覆盖材料至少部分地或全部地与所述至少一个可生物降解支撑结构直接接触。

31、明确排除的覆盖材料是水凝胶或(合成)聚合物。

32、覆盖材料至少部分地覆盖支撑结构的一侧或两侧。如果支撑结构是管状支架，覆盖材料可以覆盖管状支架的内侧和/或外侧。覆盖材料至少部分地覆盖支撑结构的一侧或两侧。覆盖材料可以完全覆盖支撑结构的所有侧。

33、支撑结构可以是钉、螺钉、板的形式，或者支撑结构可以由多个支柱形成，优选相互连接。在植入物包括至少一个由多个(相互连接的)支柱和多个(相互连接的)支柱之间的空间/开口形成的可生物降解支撑结构的情况下，至少一种生物覆盖材料可以至少部分地覆盖多个(相互连接的)支柱和支柱之间的(至少一些)空间/开口。

34、可替代地，支撑结构可以由金属丝形成或者可以包含多根金属丝。支柱可以具有20μm至5mm的厚度，优选40μm至55μm。支撑结构可以是开放的或封闭的笼，或者可以是网。支撑结构可以具有管状形状。

35、植入物可以是腔内内假体、组织补片或支架，例如冠状支架或外周支架。在植入物是腔内内假体或支架的情况下，支撑结构可以是自膨胀支撑结构。支架的支撑结构可以由激光切割的管子制成。

36、植入物例如腔内内假体或支架可以具有压缩状态，并且可以配置成在膨胀状态下膨胀。这种植入物在压缩状态下被插入体内至植入部位，并在膨胀状态下膨胀。因此，覆盖材料必须能够承受压缩和膨胀。

37、植入物尤其是支撑结构可以具有这样的形状，即弹性力可施加在植入部位，使得植入物通过该弹性力固定在预期的植入部位，例如在患者组织中或上或在患者器官处。在一实施例中，植入物尤其是支撑结构可以具有夹子或夹钳的形状。临时固定允许植入物附着在植入部位，直到植入物的组织已经发生适当的向内生长，或者在生物可降解组织的情况下，患者组织中的缺损被治愈并且植入物可被降解。

38、植入物可以是载有药物的植入物。载有药物的植入物包括至少一个可生物降解支撑结构和至少一种覆盖材料(例如组织)，该覆盖材料在非植入状态下至少部分地覆盖至少一个可生物降解支撑结构，并且可生物降解支撑结构和/或覆盖材料(例如组织)包括药物。药物以可生物降解支撑结构和/或覆盖材料可以将药物释放到植入侧的组织中的方式掺入。

39、掺入到可生物降解支撑结构和/或覆盖材料中的至少一种药物可以是下列之一：具有抗增殖或增殖活性和/或具有抗炎和/或抗血栓形成活性和/或抗生素活性的药物。至少一种药物可以是下列之一：紫杉醇、西罗莫司(雷帕霉素)或西罗莫司衍生物、霉酚酸、血管肽、依诺肝素、水蛭素、乙酰水杨酸、地塞米松、利福平、米诺环素、布地奈德、地奈德、皮质酮、可的松、氢化可的松、泼尼松龙、肝素、肝素衍生物、尿激酶、凝血酶抑制剂(例如ppack)或类固醇。

40、掺入可生物降解支撑结构和/或覆盖材料中的药物可优选在2天至4年的时间内从覆盖材料中洗脱(进入植入部位的周围组织),并用于实现治疗的支持效果；除其他外，这种效果可以是：

41、-抑制尤其在生物可吸收材料的降解过程中可能发生的炎症过程，

42、-抑制可能因血管损伤而发生的增殖过程，

43、-抑制细菌感染，

44、-支持内皮化，

45、-抗血栓形成作用，

46、-骨诱导或骨增生效应，以及

47、-一般的细胞生长促进作用。

48、在支撑结构包括至少一种上述药物的情况下，则组织必须对药物是可渗透的。

49、在一实施例中，可生物降解支撑结构由选自镁(mg)、铁(fe)或锌(zn)的(纯)金属构成。mg比铁和锌具有更高的生物降解性。

50、在另一实施例中，可生物降解支撑结构由可生物降解金属合金(金属混合物)构成。优选地，可生物降解支撑结构由可生物降解镁基合金、可生物降解锌基合金或可生物降解铁基合金构成。术语“镁基”是指合金的主要成分是镁。术语“铁基”是指合金的主要成分是铁。术语“锌基”是指合金的主要成分是铁。

51、可生物降解mg基合金可以由下列材料中的一种构成，或者可以包含下列材料中的至少一种：mg-al合金、mg-ca-zn、mg-al-zn合金；mg-al-mn合金；mg-al-zn-mn合金；mg-zn-zr合金、mg-ca-zn合金；mg-re合金，其中re选自稀土金属。

52、稀土金属(re)是钪(sc)、钇(y)或镧系元素中的一种：镧(la)、铈(ce)、镨(pr)、钕(nd)、钷(pm)、钐(sm)、铕(eu)、钆(gd)、铽(tb)、镝(dy)、钬(ho)、铒(er)、铥(tm)、镱(yb)、镥(lu)。

53、优选地，mg-re合金是mg-y-rem合金，其中rem选自除y之外的稀土金属；mg-re-zn合金，其中re选自稀土金属；mg-al-y合金；mg-al-re合金，其中re选自稀土金属。优选地，mg-y-rem合金(其中rem代表除y以外的稀土金属)的y含量为0.1重量％至5重量％，nd的含量为0.01重量％至5重量％，gd的含量为0.01重量％至3重量％，dy的含量为0.01重量％至3重量％，可选地包含0.1重量％至1重量％的zr或其他稀土金属，例如y含量为4重量％、nd含量为2重量％和zr含量为0.05重量％的mg(简称mgy4nd2zr0.5)。术语重量％表示每重量百分比或重量百分比。

54、优选地，mg基合金的镁含量为85.0重量％至99.9重量％，并且优选包含小于0.02重量％的杂质。这种高纯度mg基合金显示出较少的点蚀，并且能够实现均匀的表面侵蚀。因此，支撑结构能够实现更高的稳定性，但在更短的时间内降解。在另一实施例中，镁基合金的mg含量大于91.0％，或大于95.0重量％或大于98.0％或大于99.3重量％，并且优选包含小于1重量％的li含量。

55、优选地，mg-al合金的al含量为0.5重量％至10.0重量％，优选3.0重量％至8.0重量％，优选总量不超过0.02重量％的其他杂质、更优选不超过0.01重量％。在另一实施例中，mg-al合金的li含量小于5重量％，优选小于0.1重量％。

56、优选地，可生物降解mg-al-zn合金可以具有0.1重量％至9.0重量％的zn含量，优选0.2重量％至5.0重量％，更优选0.25重量％至1.0重量％，al含量为0.5重量％至10重量％，优选3.0重量％至8.0重量％，其中zn和al的总含量不超过9.5重量％，以重量％计的al含量大于或等于以重量％计的zn含量，优选总量不超过0.02重量％的其他杂质，优选不超过0.01重量％。可生物降解的mg-al-zn合金可以仅包含mg3zn3al2和/或mgzn形式的沉淀。

57、优选地，可生物降解mg-ca-zn合金可以具有0.5重量％至9.0重量％的zn含量，更优选0.1重量％至5.5重量％，最优选0.1重量％至1重量％；ca含量为0.001重量％至1重量％，优选0.001重量％至0.6重量％，优选总量不超过0.02重量％的其他杂质，优选不超过0.008重量％。

58、与fe基合金、zn基合金或其他合金相比，mg基合金具有更高的抗血栓形成作用。

59、可生物降解铁基合金可以选自fe-p合金、fe-c合金或fe-p-c合金；fe-mn合金；fe-mn-c合金；fe-mn-n合金或fe-mn-n-c合金；优选c含量为0.01重量％至2.0重量％的fe-c合金；p含量为0.01重量％至5重量％的fe-p合金；c含量为0.01重量％至2.0重量％且p含量为0.01重量％至5重量％的fe-p-c合金；mn含量为1重量％至30重量％(例如mn含量为25重量％)的fe-mn合金；mn含量为1重量％至30重量％且n含量为0.01重量％至1.5重量％的fe-mn-n合金；mn含量为1.0重量％至30.0重量％且n含量为0.01重量％至1.5重量％及c含量为0.01重量％至1重量％的fe-mn-n-c合金。优选地，可生物降解铁基合金可以选自fe-c合金，优选c含量为0.01重量％至2重量％的fe-c合金和优选总量不超过0.01重量％的其他杂质。同样优选地，可生物降解铁基合金可以选自fe-mn-n-c合金，其中mn含量为1重量％至30重量％且n含量为0.01重量％至1.5重量％及c含量为0.01重量％至1重量％和优选总量不超过0.02重量％的其他杂质，优选不超过0.01重量％。

60、fe基合金比mg基合金具有更高的机械稳定性，并提供更高的支撑力。

61、可生物降解锌基合金可以选自zn基合金，其包括作为主要成分的zn和选自al、ag、ca、mg、mn、sr或fe的至少一种元素；优选包含al、ag、ca、mg、mn、sr或fe中的三种或更多种的zn基合金。

62、zn基合金比mg基合金具有更长的稳定性。

63、与已知的聚合物或可生物降解聚合物相比，如上所述的可生物降解金属或金属合金最小化了发炎的风险。

64、然而，在另一实施例中，可生物降解支持结构可以包含或由可生物降解聚合物、可生物降解聚合物混合物或可生物降解聚合物共混物构成。

65、可生物降解聚合物可选自以下之一：可生物降解聚合物，例如聚-l-丙交酯(plla)；聚-d,l-丙交酯；聚l-丙交酯-共-d,l-丙交酯；聚-d,l-丙交酯-共-乙交酯；聚乙交酯；聚酸酐；聚羟基丁酸酯；聚羟基戊酸酯；聚己内酯、聚ε-己内酯；聚二氧环己酮；聚(丙交酯-共-乙交酯)；聚(丙交酯-共-己内酯)；聚(乙二醇-共-己内酯)；聚(乙交酯-共-己内酯)(plla-pcl)；聚(羟基丁酸-共-戊酸酯)；聚羟基烷酸酯；聚三亚甲基碳酸酯基聚合物；聚缩醛；聚丁二酸丙二醇酯；聚磷腈；丙交酯含量为5重量％至85重量％的聚-d,l-丙交酯-共-乙交酯，优选从50重量％至85重量％。可生物降解聚合物混合物或聚合物共混物可以包含上述聚合物组中的至少一种聚合物。共混物在这里被理解为两种或更多种不同聚合物的宏观均匀混合物。优选地，至少一种可生物降解聚合物是聚-l-丙交酯或聚-d,l-丙交酯或聚-d,l-丙交酯-共-乙交酯，丙交酯含量为5重量％至85重量％，优选丙交酯含量在50重量％和85重量％之间。

66、在另一实施例中，可生物降解支持结构可以由镁、铁或锌或者一种上述可生物降解金属合金和一种上述可生物降解聚合物、可生物降解聚合物混合物或可生物降解聚合物共混物的组合构成。

67、在一实施例中，可生物降解支撑结构是如上所述的可生物降解镁合金，其部分或全部涂覆有可生物降解聚合物涂层，优选选自如上所述用于可生物降解支撑结构的可生物降解聚合物。生物可降解聚合物部分或全部被生物覆盖材料覆盖(例如组织，优选天然心包组织或如上所述处理的处理过的心包组织)。可生物降解聚合物涂层可以在制造过程中保护镁合金，或者允许控制可生物降解镁合金的降解速率。用于这种涂层的优选聚合物可以是聚丙交酯(plla)、聚己内酯(pcl)、其混合物或共聚物(plla-plc)层或聚羟基丁酸酯(phb)，优选厚度为1μm至3μm。

68、在一实施例中，植入物包括上述可生物降解mg-al合金之一作为支撑结构。支撑结构可选地涂覆有plla或plla-pcla。(plla或plla-pcla涂覆的)可生物降解mg-al合金支撑结构的至少一部分覆盖有天然的或交联的、可选脱细胞的心包组织(水含量小于1重量％)。植入物可以是组织补片或支架的形式，其中(涂覆的)支撑结构或者在一侧被心包组织覆盖，或者被心包组织完全覆盖。植入物可以是装载药物的。

69、在另一实施例中，包含一种上述可生物降解mg-al合金(例如al含量为7.5重量％的mg-al)，一种前述可生物降解fe-mn合金(例如mn含量为25重量％的femn)或一种前述可生物降解mg-y-nd-zr合金(例如mgy4nd2zr0.5)作为支撑结构。支撑结构可选地涂覆有plla或plla-pcla。(plla或plla-pcla涂覆的)可生物降解支撑结构的至少一部分被心包组织覆盖。植入物可以是被覆盖的支架的形式(例如具有管状支撑结构)，其中(被覆盖的)支架或者被支架内侧/和/或外侧上的心包组织覆盖，或者(被覆盖的)支架被心包组织完全覆盖。植入物可以是装载药物的。

70、在另一实施例中，植入物包含一种前述可生物降解mg-ca-zn合金(例如具有小于1重量％的zn和ca，优选0.5重量％的ca和0.2重量％的zn)作为支撑结构，并且该支撑结构被天然的或交联的、可选脱细胞的软骨组织(水含量小于1重量％)覆盖。支撑结构包括至少一个骨螺钉，其可选地与板连接，其中螺钉的螺纹没有被软骨组织覆盖。支撑结构和/或软骨组织可被穿孔。植入物可以是装载药物的。

71、在另一实施例中，植入物包括一种上述可生物降解mg-al合金(例如具有10重量％的al含量)作为支撑结构。支撑结构可选地涂有聚羟基丁酸酯或聚己内酯。(聚羟基丁酸酯或聚己内酯涂覆的)可生物降解mg-al-合金支撑结构的至少一部分被天然的或交联的、可选脱细胞的心包组织(水含量小于1重量％)覆盖。植入物可以是支架移植物的形式，其中(涂覆的)支撑结构或者在一侧被心包组织覆盖，或者被心包组织完全覆盖。植入物可以是装载药物的。

72、在一实施例中，植入物可以仅由至少一个可生物降解支撑结构和至少一种覆盖材料构成，覆盖材料在非植入状态下至少部分地覆盖至少一个可生物降解支撑结构，并且可选至少一种药物，其中覆盖材料选自自体、异种或同种异体材料或其组合，并且其中可生物降解支撑结构由镁、锌或铁构成；或者可生物降解支撑结构由如上所述的可生物降解镁基合金、可生物降解锌基合金或可生物降解铁基合金以及可选的药物构成。在该实施例中，植入物可以不包含聚合物或水凝胶。

73、(天然)覆盖材料(例如生物组织)，例如自体、异种或同种异体组织，优选心包组织，可以下列方式处理：

74、(天然)生物组织的3d成形，例如自体、异种或同种异体组织，可以通过以下成形过程来实现：

75、(天然)生物组织的三维成形过程，该过程至少包括以下步骤或由以下过程步骤构成：

76、a)提供生物组织；

77、b)提供成形体；

78、c)使生物组织与成形体的至少一部分接触；随后

79、d)将生物组织与交联剂接触；随后

80、e)通过交联剂化学交联和可选的后交联组织；随后

81、f)从成形体分离交联组织；

82、g)以及可选地清洗交联组织。

83、在用于(天然)生物组织的三维成形的另一过程中，该过程至少包括以下步骤或由以下过程步骤构成：

84、a)提供生物组织；

85、b)提供成形体；随后

86、c)使生物组织与成形体的至少一部分接触；随后

87、i)将颗粒应用于组织；随后

88、j)通过合适的交联剂接触颗粒和/或组织；随后

89、k)通过交联剂化学交联和可选后交联颗粒覆盖的组织；随后

90、f)从成形制品分离交联组织；随后

91、g)可选地清洗交联组织。

92、所提供的生物组织可以是例如自体、异种或同种异体组织。所提供的组织可以是干燥化的和/或脱细胞的生物组织，例如心包组织。生物组织可以是生物组织的一片或一部分，其例如被切割成期望的形状。

93、交联组织的形状(基本)对应于与生物组织接触的成形体部分的形状。

94、成形体例如是固体成形体，特别是刚性成形体。

95、成形体可以具有任何几何形状，例如多面体(例如立方体)或旋转体(例如球体、圆柱体或圆环体)。

96、成形体例如由聚合物、金属或合金制成。成形体例如由多孔聚合物、多孔金属或多孔合金制成，其对于交联剂(溶液)是可渗透的。成形体可以通过3d打印制成，例如使用聚乳酸(pla)。

97、成形体可以由聚乳酸(pla)制成，该聚乳酸用0.5重量％至0.65重量％的戊二醛溶液(例如在不含ca2+和mg2+的dulbecco磷酸盐缓冲盐水(dpbs)中稀释的50％储备溶液)处理6天。获得的多孔pla-允许戊二醛溶液的供应，从而确保均匀的组织固定。

98、使组织与成形体接触，特别是使得组织在成形体上和/或成形体中没有褶皱地静止。

99、颗粒和/或组织通过合适的交联剂接触，使得颗粒至少部分被交联剂覆盖和/或渗透。

100、用于三维成形的组织是未交联的组织、已经部分交联的组织或至少尚未完全交联的组织。组织可以是包含化学可交联基团(例如氨基)的组织。该组织可以是(非交联的)心包组织，优选是(非交联的)猪心包组织。

101、组织的化学交联可以通过使用选自醛类(例如戊二醛或甲醛)、碳二亚胺、戊二醛缩醛、酰基叠氮化物、氰酰亚胺、京尼平、单宁、五没食子酰葡萄糖、植酸盐、原花色素、罗伊氏菌素(3-羟基丙醛)和/或环氧化合物的交联剂来实现。

102、交联剂可以在溶液中。交联剂可以是0.5-0.65％的戊二醛溶液。

103、化学交联可以通过羟醛缩合或迈克尔型加成来完成。

104、脱细胞化可通过用脱氧胆酸和表面活性蛋白处理组织，或用α-半乳糖苷酶对材料例如组织进行酶处理来实现。

105、交联组织的清洁可以通过用盐溶液和/或醇溶液冲洗交联组织至少一次来实现。

106、化学交联和/或可选的后交联可以在至少4小时至12天，优选12小时至5天，更优选3天，甚至更优选超过2天的时间段内发生。

107、化学交联和/或可选的后交联可以在1℃至50℃的温度范围内进行，优选18℃至40℃，更优选30℃至38℃，甚至更优选37℃或约37℃。

108、颗粒可以选自玻璃球、金属球、陶瓷球或塑料球或其混合物。颗粒的直径可以在50μm至800μm的范围内，优选100μm至600μm，更优选200μm至500μm。优选地，颗粒由玻璃球构成。颗粒可以由直径在500μm至600μm范围内或在100μm至200μm范围内的玻璃球构成。

109、根据步骤a)的生物组织是天然形式和/或干燥化形式。

110、根据步骤a)的生物组织是天然形式和/或潮湿/湿润形式。

111、在使可生物降解金属或金属合金支撑结构与天然或处理过的组织接触之前，优选将组织干燥化。

112、(天然)生物组织例如自体、异种或同种异体组织的干燥化可以通过以下稳定的干燥化过程来实现：

113、用于将(天然)生物组织干燥化的方法具有以下过程步骤：

114、-通过吸湿交换介质(可选地在作用于组织上的合适的机械力下)至少部分替代生物组织的组织水，以及

115、-随后干燥化组织，例如以这样的方式，自体、异种或同种异体材料，例如组织，最终具有干燥化材料(例如组织)中小于10重量％的h2o的水含量，或者干燥化材料(例如组织)的水活度小于0.5。获得干燥化组织。

116、干燥化可以在人工气候室、干燥器或冷冻干燥器中进行，例如通过在恒温下降低相对湿度。相对湿度可以降低到10％。相对湿度可以在35摄氏度至60摄氏度下降低，优选在35摄氏度至40摄氏度，例如超过12小时。组织的干燥化也可以在具有恒定(低)相对湿度的空气中进行。

117、吸湿交换介质可以包括甘油(也称为丙三醇)和/或聚乙二醇。吸湿交换介质可以是溶液，优选水溶液。吸湿交换介质可以选自甘油，优选水溶液中的甘油；聚乙二醇(peg)，优选水溶液中的聚乙二醇；peg200，优选水溶液中的peg200；和/或peg400，优选水溶液中的peg400及其组合。吸湿交换介质可以包括至少两种不同的溶液，优选至少三种不同的溶液，其中第一和第二溶液包括聚乙二醇溶液，第三溶液包括甘油。甘油可以作为水溶液存在，优选作为水中含有1％(w/v)至70％(w/v)甘油的水溶液，更优选水中含有10％(w/v)至50％(w/v)甘油的水溶液，最优选水中含有30％(w/v)甘油的水溶液。例如，70％(w/v)意味着1000ml水中700g甘油或70重量％。聚乙二醇可以存在于两种不同溶液中，即第一溶液和第二溶液。例如，第一水溶液包含平均分子量在150g/mol和300g/mol之间的聚乙二醇；并且第二水溶液是平均分子量在200g/mol和6000g/mol之间的聚乙二醇，或者第一水溶液包含平均分子量在200g/mol和600g/mol之间的聚乙二醇；并且第二水溶液是平均分子量在300g/mol和6000g/mol之间的聚乙二醇，或者第一水溶液包含平均分子量为200g/mol的聚乙二醇；并且第二水溶液包含平均分子量为400g/mol的聚乙二醇。甘油和聚乙二醇(溶液)可以在干燥化前依次或一起掺入生物组织中。

118、在作用于组织上的合适机械力下，可以意味着在吸湿交换介质溶液中摇动和/或搅拌组织。

119、组织暴露于吸湿交换介质的时间可以从5分钟到2小时，优选从5分钟到45分钟。

120、(天然)生物组织可能已经经过包括脱细胞化的预处理，优选用含表面活性蛋白和脱氧胆酸的溶液。

121、在干燥化和/或可选的脱细胞化之前，可以用合适的溶液，特别是盐溶液和/或醇溶液冲洗天然生物组织至少一次。

122、在干燥化之前，可以通过使用合适的α-半乳糖苷酶从(天然)生物组织中除去α-gal表位。α-半乳糖苷酶可以从生咖啡豆(gcb)或甜瓜中获得。

123、交联的(脱细胞的)干燥化组织，优选心包组织(例如猪或牛心包)，可以通过以下过程获得：

124、-提供(清洁的)组织：

125、-可选脱细胞组织

126、-可选清洁组织

127、-使用交联剂交联(脱细胞的)组织

128、-可选清洁交联组织

129、-将吸湿交换介质(例如甘油和/或peg200、peg400)应用于交联组织以稳定交联组织

130、-干燥稳定的交联组织

131、本发明的另一方面涉及一种用于生产如上所述的植入物的方法。

132、根据前述权利要求中任一项所述的用于制备植入物的方法，包括以下步骤：

133、-提供至少一个可生物降解支撑结构，包含镁、锌或铁或者由其构成；或者包含可生物降解镁基合金、可生物降解锌基合金或可生物降解铁基合金或者由其构成；

134、-提供至少一种(干燥化)覆盖材料，选自自体、异种或同种异体材料或其组合(优选为处理的覆盖材料)；以及

135、-在植入之前，用至少一种干燥化覆盖材料至少部分地覆盖至少一个可生物降解支撑结构。

136、覆盖材料可以是(干燥化)生物组织片，优选尺寸大于1cm2和/或厚度小于500μm，更优选小于100μm。

137、关于可生物降解支撑结构的示例

138、示例1(mg-al合金)

139、将产生一种镁合金，其由5.0重量％的al构成，其余为mg，并含有以下重量％的各个杂质：

140、fe:<0.0005；si:<0.0005；mn:<0.0005；co:<0.0002；ni:<0.0002；cu:<0.0002,其中fe、si、mn、co、ni、cu的杂质总和不超过0.0021重量％，zr不超过0.0003重量％。

141、借助于真空蒸馏生产的镁在石墨坩埚中与高纯度al一起熔化，并且该合金在360℃的温度下经受持续24小时的均匀化退火(并且随后在300℃的温度下经受多次挤压过程，以便生产用于心血管支架的精密管)。微观结构的平均晶粒尺寸<10μm，并且分散分布在合金基体中的金属间相的平均颗粒尺寸<5μm。镁合金达到310至320mpa的抗拉强度和约250mpa的弹性极限应力[sic]。产率比为0.79。

142、示例2(mg-al合金)

143、将产生一种镁合金，其由3重量％的al构成，其余为mg，并含有以下重量％的各个杂质：

144、fe:<0.0005；si:<0.0005；mn:<0.0005；co:<0.0002；ni:<0.0002；cu:<0.0002,其中fe、si、mn、co、ni、cu的杂质总和不超过0.0021重量％，zr不超过0.0003重量％。

145、借助于真空蒸馏生产的镁在石墨坩埚中与高纯度al一起熔化，并且该合金在360℃的温度下经受持续24小时的均匀化退火(并且随后在300℃的温度下经受多次挤压过程，以便生产用于心血管支架的精密管)。微观结构的平均晶粒尺寸<5.5μm，并且分散分布在合金基体中的金属间相的平均颗粒尺寸<5μm。镁合金达到270mpa至280mpa的抗拉强度和约200mpa的弹性极限应力[sic]。产率比为0.75。

146、示例3(mg-al-zn合金)

147、将产生一种镁合金，其由2.0重量％的zn和6.0重量％的al构成，其余为mg，并含有以下重量％的各个杂质：

148、fe:<0.0005；si:<0.0005；mn:<0.0005；co:<0.0002；ni:<0.0002；cu:<0.0002,其中fe、si、mn、co、ni、cu的杂质总和不超过0.0021重量％，zr不超过0.0003重量％。

149、借助于真空蒸馏生产的镁在石墨坩埚中与高纯度al和zn一起熔化，并且该合金在360℃的温度下经受持续24小时的均匀化退火(并且随后在300℃的温度下经受多次挤压过程，以便生产用于心血管支架的精密管)。微观结构的平均晶粒尺寸<5.5μm，并且分散分布在合金基体中的金属间相的平均颗粒尺寸<3μm。镁合金达到约335mpa的抗拉强度和约275mpa的弹性极限应力[sic]。产率比为约0.8。

150、示例4(mg-al-zn合金)

151、将产生一种镁合金，其由0.25重量％的zn和2.0重量％的al构成，其余为mg，并含有以下重量％的各个杂质：

152、fe:<0.0005；si:<0.0005；mn:<0.0005；co:<0.0002；ni:<0.0002；cu:<0.0002,其中fe、si、mn、co、ni、cu的杂质总和不超过0.0021重量％，zr不超过0.0003重量％。

153、借助于真空蒸馏生产的镁在石墨坩埚中与高纯度al和zn一起熔化，并且该合金在360℃的温度下经受持续24小时的均匀化退火，然后在125℃下经受120小时的时效处理(随后，该材料在200℃至300℃的温度下经受多次挤压处理，以便生产用于心血管支架的精密管，优选在应用最终挤压步骤之前，在150℃下进行另一次退火处理3小时)。微观结构的平均晶粒尺寸<20μm，分散分布在合金基体中的金属间相的颗粒尺寸大多<2μm。

154、镁合金达到285mpa的抗拉强度和约245mpa的弹性极限应力[sic]。产率比为约0.86，机械不对称度为1.2。

155、示例5(mg-al-zn合金)

156、将产生一种镁合金，其由1.5重量％的zn和3.0重量％的al构成，其余为mg，并含有以下重量％的各个杂质：

157、fe:<0.0005；si:<0.0005；mn:<0.0005；co:<0.0002；ni:<0.0002；cu:<0.0002,其中fe、si、mn、co、ni、cu的杂质总和不超过0.0021重量％，zr不超过0.0003重量％。

158、借助于真空蒸馏产生的镁在石墨坩埚中与高纯度的al和zn一起熔化，并且该合金在360℃的温度下经受24小时的均匀化退火，然后在150℃下经受120小时的时效处理(随后该材料在200℃的温度下经受挤压过程，以便产生直径为8mm的杆，从而产生用于颅面固定的螺钉)。微观结构的平均晶粒尺寸<3.0μm，并且分散分布在合金基体中的金属间相的颗粒尺寸大部分<2μm。镁合金达到310mpa至320mpa的抗拉强度和约245mpa的弹性极限应力[sic]。产率比为约0.77。

159、示例6(mg-ca合金)

160、将生产另一种镁合金，其构成为0.3重量％的ca，其余由mg形成，具有以下重量％的各个杂质：

161、fe:<0.0005；si:<0.0005；mn:<0.0005；co:<0.0002；ni:<0.0002；cu:<0.0002,其中fe、si、mn、co、ni、cu和al的杂质总和不超过0.0015重量％，al的含量<0.001重量％，zr的含量<0.0003重量％，原子序数为21、39、57-71和89-103的稀土元素的总含量小于0.001重量％。

162、首先通过真空蒸馏法生产高纯度镁；然后，通过熔化的方式对同样高纯度的组分zn和ca进行额外的合金化来生产高纯度的mg合金。该合金在溶液中在350℃的温度下经受15小时的第一次均匀化退火过程，然后在450℃的温度下经受10小时的第二次均匀化退火过程，然后在250至350℃的温度下经受多次挤压，以生产用于心血管支架的精密管。可替代地，对于这些步骤，可以在第二次均匀化退火过程之后和形成过程之前，在约150至250℃下进行时效，保持时间为1至20小时。此外，在325℃的温度下退火过程可以进行5到10分钟，作为形成过程之后的完成过程。作为这些过程的结果，特别是作为挤压过程期间的加热方式的结果，mg2ca相可以比基体更不贵重地沉淀，从而为基体提供阳极腐蚀保护。作为这种方法的结果，平均粒度可以设定为<8.0μm。

163、镁合金达到300和340mpa之间的强度水平和<250mpa的0.2％弹性极限应力。

164、示例7(mg-ca-zn合金)

165、将生产一种镁合金，其构成为1.5重量％的zn和0.25重量％的ca，其余由mg形成，具有以下重量％的各个杂质：

166、fe:<0.0005；si:<0.0005；mn:<0.0005；co:<0.0002；ni:<0.0002；cu:<0.0002,其中fe、si、mn、co、ni、cu和al的杂质总和不超过0.0015重量％，al的含量<0.001重量％，zr的含量<0.0003重量％，原子序数为21、39、57-71和89-103的稀土元素的总含量小于0.001重量％。

167、首先通过真空蒸馏法生产高纯度镁；然后，通过熔化的方式对同样高纯度的组分zn和ca进行额外的合金化来生产高纯度的mg合金。该合金在溶液中在330℃的温度下经受1小时的均匀化退火，然后在200℃下时效4小时(然后该材料可以在250至300℃的温度下经受多次挤压，以生产用于心血管支架的精密管)。

168、示例8(mg-ca-zn合金)

169、将生产另一种镁合金，其构成为2.0重量％的zn和0.1重量％的ca，其余由mg形成，具有以下重量％的各个杂质：

170、fe:<0.0005；si:<0.0005；mn:<0.0005；co:<0.0002；ni:<0.0002；cu:<0.0002,其中fe、si、mn、co、ni、cu和al的杂质总和不超过0.0015重量％，al的含量<0.001重量％，zr的含量<0.0003重量％，原子序数为21、39、57-71和89-103的稀土元素的总含量小于0.001重量％。

171、首先通过真空蒸馏法生产高纯度镁；然后，通过熔化的方式对同样高纯度的组分zn和ca进行额外的合金化来生产高纯度的mg合金。该合金在溶液中在330℃的温度下经受20小时的第一次均匀化退火过程，然后在400℃的温度下经受6小时的第二次均匀化退火过程，然后在250至350℃的温度下经受多次挤压，以生产用于心血管支架的精密管。然后在250至300℃的温度下退火5到10分钟。作为该过程的结果，金属相ca2mg6zn3主要从各种热处理中沉淀出来。作为这种方法的结果，平均粒度可以设定为<5.0μm。镁合金实现了290-340mpa的强度水平和≤270mpa的0.2％弹性极限应力。

172、示例9(mg-ca-zn合金)

173、将生产另一种镁合金，其构成为0.1重量％的zn和0.25重量％的ca，其余由mg形成，具有以下重量％的各个杂质：

174、fe:<0.0005；si:<0.0005；mn:<0.0005；co:<0.0002；ni:<0.0002；cu:<0.0002,其中fe、si、mn、co、ni、cu和al的杂质总和不超过0.0015重量％，al的含量<0.001重量％，zr的含量<0.0003重量％，原子序数为21、39、57-71和89-103的稀土元素的总含量小于0.001重量％。

175、首先通过真空蒸馏法生产高纯度镁；然后，通过熔化的方式对同样高纯度的组分zn和ca进行额外的合金化来生产高纯度的mg合金。该合金在溶液中在330℃的温度下经受20小时的第一次均匀化退火过程，然后在450℃的温度下经受10小时的第二次均匀化退火过程，然后在300至375℃的温度下经受多次挤压，以生产用于心血管支架的精密管。可替代地，对于这些步骤，可以在第二次均匀化退火过程之后和形成过程之前，在约200至250℃下进行时效，保持时间为0.5至10小时。此外，在325℃的温度下退火过程可以进行5到10分钟，作为形成过程之后的完成过程。作为这些过程的结果，特别是作为挤出过程中的加热方式的结果，ca2mg6zn3相和mg2ca相都可以沉淀出来。作为这种方法的结果，平均粒度可以设定为<3.0μm。镁合金达到300-345mpa的强度水平和≤275mpa的0.2％弹性极限应力。

176、示例10(mg-ca-zn合金)

177、将生产另一种镁合金，其构成为0.2重量％的zn和0.5重量％的ca，其余由mg形成，具有以下重量％的各个杂质：

178、fe:<0.0005；si:<0.0005；mn:<0.0005；co:<0.0002；ni:<0.0002；cu:<0.0002,其中fe、si、mn、co、ni、cu和al的杂质总和不超过0.0015重量％，al的含量<0.001重量％，zr的含量<0.0003重量％，原子序数为21、39、57-71和89-103的稀土元素的总含量小于0.001重量％。

179、首先通过真空蒸馏法生产高纯度镁；然后，通过熔化的方式对同样高纯度的组分zn和ca进行额外的合金化来生产高纯度的mg合金。该合金在溶液中在350℃的温度下经受20小时的第一次均匀化退火过程，然后在425℃的温度下经受6小时的第二次均匀化退火过程，然后在335℃的温度下经受挤压过程，以生产直径为8mm的杆，随后在150℃至250℃下时效0.5至10小时的保持时间，以生产用于颅面固定的螺钉。通过这种方法获得的平均粒度<5.0μm。镁合金实现了>375mpa的强度和<300mpa的弹性极限应力。直径为8mm的杆也经过拉丝处理，以生产用于固定骨折的线。将线在250℃下退火15分钟。通过这种方法获得的平均粒度<5.0μm。镁合金实现了>280mpa的强度水平和190mpa的0.2％弹性极限应力。

180、示例11(mg-ca-zn合金)

181、将生产另一种镁合金，其构成为5重量％的zn和0.15重量％的ca，其余由mg形成，包含以下重量％的各个杂质：

182、fe:<0.0005；si:<0.0005；mn:<0.0005；co:<0.0002；ni:<0.0002；cu:<0.0002,其中fe、si、mn、co、ni、cu和al的杂质总和应不超过0.0015重量％，al的含量<0.001重量％，zr的含量<0.0003重量％，原子序数为21、39、57-71和89-103的稀土元素的总含量小于0.001重量％，这导致总杂质总量不超过0.0035重量％的合金。

183、使用镁真空蒸馏生产的这种合金在350℃的温度下持续12小时的均匀化退火，随后在300℃的温度下进行多次挤压过程，从而生产出用于心血管支架的精密管。随后的热处理在250℃的温度下进行，保持时间为0.1小时。平均晶粒尺寸<7.5μm。镁合金达到320mpa至340mpa的抗拉强度和<280mpa的弹性极限应力[sic]。产率比为约0.85。在人造体液中，ca2mg6zn3相比基体降解得慢，因此比基体更贵重。这意味着这些金属间化合物颗粒不能作为合金基体的阳极。mgzn相加速在人造体液中的降解，因此在电化学上比合金基体更贵重，从而能够引起腐蚀。由于随后的热处理，因此有可能从合金基体中沉淀出mgzn相，使得合金基体不那么贵重。因此，在生理使用条件下的后续降解速率可以通过热处理来调节。

184、关于具有可生物降解支撑结构的植入物的示例

185、示例a(具有可生物降解支撑结构的组织补片)

186、描述了一种组织补片，其包括可生物降解金属或金属合金支撑结构和覆盖支撑结构的交联组织(例如心包组织)。支撑结构可以附接(例如缝合、夹紧或锚固)到植入部位。

187、两片猪或牛心包组织(例如20cm2至100cm2)根据以下程序交联并干燥化：

188、-提供心包(例如在合适的储存溶液(例如edta/iso)中从供体取出后，在1℃至10℃下冷却>2小时的猪或牛心包)，

189、-在nacl溶液中冲洗组织(例如0.9重量％，优选3次，达5分钟)，

190、-准备潮湿的心包组织(例如在nacl溶液中(0.9重量％),

191、-去除脂肪/结缔组织，

192、-放置在平面成形体上，

193、-交联组织(例如在0.5重量％戊二醛溶液中在室温下达6天至14天)，

194、-冲洗交联组织(例如用nacl溶液(例如0.9重量％),

195、-在甘油溶液中冲洗组织(例如在超纯水中的30％(w/v)甘油，优选达15分钟)，

196、-在聚乙二醇溶液中冲洗组织(例如在超纯水中的40％(w/v)peg200，优选达15分钟)，

197、-在聚乙二醇溶液中冲洗组织(在超纯水中的40％(w/v)peg400，优选达15分钟)，

198、-干燥交联组织(例如在40℃下，在12小时内将相对湿度从95％降至10％的人工气候室中)，

199、-去除交联和干燥化组织，

200、-可选地通过激光切割来切割交联和干燥化组织。

201、在两个组织片之间，整合有由前述可生物降解mg基合金(例如mg-ca-zn合金)之一制成的板状支撑结构。

202、板可选地涂覆有可生物降解聚合物，优选涂覆有聚交酯(plla)层、聚己内酯(pcl)层、plla-plc层或聚羟基丁酸酯(phb)层，优选厚度为1μm至3μm。板还可以具有第二可降解金属或合金的涂层，例如如上所述的锌涂层或锌合金涂层。这种涂层优选具有低于3μm的厚度，更优选厚度低于1μm。板优选具有比每个组织片更小的尺寸，使得两个组织片至少部分地相互接触。通过紧固组织片的这些相互接触的部分，例如通过缝合、胶粘或通过化学交联这些部分，植入物可以完全整合或完全被覆盖材料覆盖。之后，使用环氧乙烷对机械加固的心包植入物进行灭菌。植入后，由于植入部位存在的生理条件，组织植入物被再润湿，在此过程中，首先聚合物层被降解，然后镁合金被再吸收。糊状转化产物暂时或长时间保留在组织中，不会损害植入物的功能。例如，当聚合物补片被认为不合适时，这种植入物可用作重建或外科治疗中的再生生物替代材料。这种植入物可以可选地涂有促生长药物，比如类固醇。

203、在一实施例中，这种组织补片尤其是支撑结构可以具有夹子或夹钳的形状。组织补片的临时固定允许植入物附着在预期的植入部位，直到植入物的组织发生适当的向内生长，或者在生物可降解组织的情况下，患者组织中的缺损被治愈并且植入物可以溶解。

204、示例b(具有可生物降解支撑结构的被覆盖支架)

205、描述了一种管状组织植入物(适合用作人造血管旁路等)。

206、植入物具有可生物降解支撑结构，其是圆柱形金属或金属合金支架，并且该支撑结构(完全)被管状交联组织(例如心包组织)覆盖。该覆盖物使得血流不会受到干扰，因为没有由心包制成的覆盖材料。具有内部支架的管状组织部分由例如两片厚度为20μm至130μm的管状超薄猪心包制成。这些形成圆柱形管，其中管壁设计有袋。可以将支架插入该袋中，并且可以封闭该袋，例如通过缝合或通过心包组织重叠部分的化学交联。

207、如果需要具有短期稳定性和/或支撑效果(例如少于2个月)的支撑结构，可生物降解支撑结构可以由(纯)mg或mg基合金制成，例如mg-al合金(例如mg含量为7.5重量％的mgal)或mg-y-nd-zr合金(例如钇含量为4重量％、nd含量为2重量％和zr含量为0.5重量％的mg-y-nd-zr合金)。支撑结构可选地覆盖有可生物降解聚合物、聚合物共混物或聚合物混合物，例如plla或plla-pcl，优选具有1μm至3μm的厚度。在(纯)mg支撑结构的情况下，支撑结构优选覆盖有可生物降解聚合物、聚合物共混物或聚合物混合物，因为mg在体液比如血液中快速生物降解。

208、如果需要稳定性和/或支撑效果高于mg或mg基合金和/或低厚度(例如小于60μm，优选50μm)的支撑结构，可生物降解支撑结构可以由fe-mn制成(例如mn含量为25重量％的fe-mn)或fe-mn-c-n合金(锰含量为1重量％至30重量％和n含量为0.01重量％至1.5重量％以及c含量为0.01重量％至1重量％)。

209、这种管状、干燥化、超薄、在一侧具有双壁管壁开口的袋的心包组织可以通过3d成形过程获得，借助于作为中间层插入的成形体(例如聚酯织物)，在两个织物层之间在一端直接接触。制造过程描述如下：

210、-提供猪心包(仅在合适的储存溶液(例如edta/iso、nacl)中在1℃至10℃下储存>2小时)，

211、-在nacl溶液中冲洗组织(例如0.9重量％)，优选3次，达5分钟，

212、-在nacl溶液中制备潮湿的心包组织(例如0.9重量％),

213、-去除脂肪/结缔组织，

214、-切割成矩形组织片(例如8mm×33mm，对于6mm×30mm的圆柱形支架的展开鞘表面有轻微的重叠)，

215、-(无褶皱)将两个矩形心包组织片施加在管状成形体(例如聚酯织物，其可能已经作为合适尺寸的管片获得，例如具有1.8mm外径)上，沿着圆柱体轴线重叠，使得成形体被完全覆盖，并且在成形体的一端，组织片具有重叠(例如2mm，即没有成形体作为中间层)，

216、-将心包组织覆盖的成形体插入(合适的)刚性圆柱形反模板(例如作为反模板的cnc机加工零件)中，该反模板具有小孔，以便交联剂进入，

217、-可选的10巴内管扩张，

218、-交联心包组织(例如在37℃下在0.5％戊二醛溶液中加压2天，随后在37℃下在0.5％戊二醛溶液中无压力交联12天)，

219、-移除反模板，

220、-在nacl溶液中冲洗交联组织(例如0.9％，优选3次，达5分钟)，

221、-在甘油溶液中冲洗组织(例如在超纯水中的30％(w/v)甘油，优选达15分钟)，

222、-在聚乙二醇溶液中冲洗组织(例如在超纯水中的40％(w/v)peg200，优选达15分钟，随后在超纯水中的40％(w/v)peg400，优选达15分钟)，

223、-干燥交联组织(例如在40℃下在12小时内将相对湿度从95％降至10％的人工气候室中)，

224、-将交联干燥化超薄双壁心包组织管从成形体(内部聚酯管)上移除。

225、可以将圆柱形支撑结构插入交联干燥化超薄双壁心包组织管的袋中，并且例如通过缝合或通过心包组织重叠部分的化学交联来闭合重叠的组织末端。之后，使用环氧乙烷对机械加固的心包植入物进行灭菌。

226、示例c(用可生物降解支撑结构替代软骨)

227、描述了由软骨组织和由可生物降解mg基合金制成的固定元件构成的植入物。软骨组织是在生物反应器产生的层中产生的，或者是通过3d打印从患者自己的捐赠中制成的。支撑结构是用于固定到关节表面内或外的固定板或固定元件(例如用于替换受损、移除或退化的软骨)。支撑结构由可生物降解mg合金制成，优选具有小于1重量％的zn和ca的mg-ca-zn合金(例如具有0.5％的ca和0.2重量％的zn含量的mg-ca-zn合金)。此外，紧固元件具有开放结构，以提供所施加的软骨组织与在植入部位生长的组织的充分接触。这可以通过穿孔的板或者通过mg合金丝编织网的紧固元件来实现(这里典型的丝直径可以在0.05mm至2mm的范围内)。这也可以在板具有多孔结构并且组织通过装置施加到板上时实现，该装置可以将组织或细胞至少部分压入多孔结构中。在一侧，由可生物降解mg合金制成的支撑结构在面向软骨组织的一侧具有合适的表面结构或紧固元件，用于紧固或防止软骨组织(待植入)的移动。可替代地，软骨元件也可以用组织相容性粘合剂固定或额外紧固。可替代地，紧固元件可以在模制过程或3d打印期间已经集成到软骨细胞的体积中。还可以对紧固元件和软骨层穿孔，这使得能够用优选可生物降解骨螺钉或合适的线进行紧固。在相反侧，支撑结构具有用于将支撑结构固定在骨头中的固定元件(例如钉子或螺钉)。支撑结构可以涂有可生物降解聚合物层，以防止在软骨组织的应用过程中mg合金表面的腐蚀。这种植入物中软骨组织的优选厚度在0.5mm和5mm之间的范围内。

228、示例d(支架移植物)

229、描述了一种支架移植物(适用于治疗血管穿孔、血管破裂或适当的动脉瘤),其由可生物降解、非交联的、脱细胞的心包和完全包埋在心包中的可生物降解支撑结构(例如支架)构成，所述心包可被细胞建群。

230、mg支架由al含量为10重量％的mg-al合金构成并涂有1μm至3μm厚的聚羟基丁酸酯或聚己内酯层，以防止包埋过程中加工助剂或加工条件的侵蚀。

231、如果需要具有长期机械稳定性或较高支撑力的支撑结构，支架可以例如由fe-mn合金制成，例如mn含量为30重量％的femn。因此，可以获得厚度为40μm的支柱。

232、可替代地，覆盖物可被设计为覆盖在外侧的永久不可生物降解固定心包(如示例a中所述处理)和覆盖在内侧的可生物降解非固定心包的复合物。

233、心包的非交联、脱细胞生物组织基体如下制备：

234、-提供心包(例如在合适的储存溶液(例如edta/iso)中从供体取出后，在1-10℃下冷却>2小时的猪或牛心包)，

235、-在nacl溶液中冲洗组织(例如0.9重量％，优选3次，达5分钟)，

236、-在nacl中制备潮湿的心包组织(0.9重量％)，

237、-去除脂肪/结缔组织。

238、-组织的脱细胞化(例如在表面活性蛋白-脱氧胆酸溶液中脱细胞化：在0.9％nacl中的0.06％表面活性蛋白和0.5％脱氧胆酸在37℃下22小时，2小时后更换溶液，在nacl溶液中冲洗组织，例如0.9％，优选6次，达10分钟，在dnase溶液中脱细胞化：在37℃下2小时，可选的：dnase和gcb的溶液，在100ml nacl中冲洗4x，达10分钟，其中tris(ph11)和在37℃下在70％乙醇中冲洗(1x，达15分钟)和在nacl(0.9％)中冲洗6x，达10分钟)，

239、-在甘油溶液中冲洗组织(例如在超纯水中的30％甘油，优选达15分钟)，

240、-在聚乙二醇溶液中冲洗组织(例如在超纯水中的40％peg200，优选达15分钟)，

241、-在聚乙二醇溶液中冲洗组织(在超纯水中的40％peg400，优选达15分钟)，

242、-干燥交联组织(例如在40℃下通过在12小时内将相对湿度从95％降低到10％的人工气候室中)，

243、-可选消毒交联和干燥化组织(例如使用环氧乙烷)。

244、可生物降解心包支架移植物可以在植入部位用球囊扩张，并可以在血流中定居细胞，允许心包长期降解。

245、示例e(封堵器)

246、描述了一种医用封堵器，其由可生物降解支撑结构和在非植入状态下至少部分覆盖至少一个可生物降解支撑结构的生物组织构成。

247、具有可生物降解支撑结构的封堵器可被使用，特别是当支撑结构的支撑作用只是暂时需要时，并且在愈合阶段之后，封闭物不再需要被机械支撑。

248、支撑结构可以由如上所述的可生物降解聚合物或如上所述的可生物降解金属合金制成。优选地，支撑结构由如上所述的可生物降解镁合金构成。

249、可生物降解支撑结构可以是可塑性(不可逆)变形的支撑结构。可塑性变形的支撑结构确保封堵器在所需愈合阶段在植入部位的功能性紧密配合。

250、医用封堵器具有能够在人体或动物体内的植入部位封闭开口或空腔的形式。例如，支撑结构具有塞子或板的形式，或者具有球形、椭圆形或板状形式。封堵器系统的封堵功能可以通过覆盖支撑结构的生物组织(例如心包组织)来实现。可生物降解支撑结构可以完全或部分嵌入生物组织中，或者可以完全或部分附着于组织的一侧。

251、生物组织可以是可生物降解或不可生物降解生物组织。如果仅需要暂时封闭开口或空腔(例如如果开口或空腔将被身体自身的组织封闭)，可以使用可生物降解组织。

252、如果使用可生物降解镁合金，支撑结构可以另外涂覆有可生物降解聚合物涂层，该涂层选自如上所述用于可生物降解支撑结构的可生物降解聚合物。

253、可生物降解聚合物涂层可以在制造过程中保护镁合金，或者允许控制可生物降解镁合金的降解速率。可生物降解聚合物涂层可以在最大可塑性变形的区域较厚，或者可以在最大可塑性变形的区域施加附加的可生物降解聚合物涂层。

254、示例f(具有组织鞘的可生物降解线)

255、在该实施例中，植入物可以具有嵌入自体、异种或同种异体材料(例如组织)中的线的形状。自体、异种或同种异体材料可以是上述组织中的一种，例如通过上述过程中的一种施加到支撑结构。可生物降解线可以是聚合物或金属线。优选地，线是由至少一种前述可生物降解金属或金属合金制成的线。更优选地，线由可生物降解mg基合金(例如mg-ca-zn合金)构成。

256、在一实施例中，线是由一种可生物降解金属或金属合金的芯和第二种可生物降解金属或金属合金的外层构成的同轴线。这种同轴线可以例如由mg或可生物降解mg基合金的芯和锌或可生物降解锌合金的外层构成。

257、金属线可选地涂覆有可生物降解聚合物，优选涂覆有聚交酯(plla)层、聚己内酯(pcl)层或plla-plc层或聚羟基丁酸酯(phb)层，这些层优选具有1μm至3μm的厚度。

258、这种线可以例如用作缝合材料或环或圈，以将患者组织的一部分紧固到患者组织的第二部分，或将患者组织的一部分紧固到第二植入物，这可以例如通过使用这种线作为圈或套索或将患者组织的不同部分系在一起，或使用这种线将患者组织系或附接到第二植入物来实现。

259、在另一实施例中，线可以是形成或缠绕成螺旋的线，特别是线可以形成在其端部连接的螺旋。从而形成螺旋环。在两个实施例中，螺旋或螺旋环可用于施加弹力，该弹力有助于以上述方式将患者组织的一部分紧固到患者组织的第二部分或将患者组织的一部分紧固到第二植入物。

260、这种临时固定允许植入物附着在预期的植入部位，直到植入物的组织发生适当的向内生长，或者在可生物降解组织的情况下，患者组织中的缺损愈合并且植入物可以溶解。