含有五环三萜类化合物的药物组合物的制作方法

背景甘草(glycyrrhiza uralensis)根含有几种具有药理活性的化合物，包括黄酮类、类异戊二烯取代的酚类、异黄酮类、皂苷和几种挥发性化合物。在这些化合物中，三萜皂苷，主要是甘草酸(ag)和18-β-甘草次酸(en)，以其钾盐和钙盐的混合物形式存在于甘草中，特别令人感兴趣。甘草酸(ag)和18-β-甘草次酸(en)是齐墩果烷型五环三萜类化合物。这些化合物已被确定为甘草提取物中的主要生物活性化合物。事实上，这些化合物具有各种药理学性质。不同的研究报道了五环三萜类化合物由于其独特的物理化学和药理学特征而在呼吸系统感染性疾病的预防、治疗和后治疗中作为替代物的用途。在2003年，j.cinatl等人报道了甘草酸作为sars-cov的抑制剂，因为它阻止了培养细胞中的病毒复制。harald murck(2020年5月28日)提到甘草酸可以作为ace2蛋白的空间阻断剂，ace2蛋白是sars-cov-2进入细胞的途径。甘草酸抑制tmprss2蛋白的表达，tmprss2蛋白是病毒感染的重要蛋白，总的来说，这项研究确定甘草酸及其衍生物表现出抗病毒性质。luo pan等人(2020年4月29日)描述了甘草酸的药理学前景，强调了其作为细胞因子的免疫调节剂、具有抗病毒活性的干扰素的促进剂以及凝血酶蛋白的抑制剂的作用，凝血酶蛋白产生与疾病相关的血凝块。文献us 5128149ashanbrom(1992年7月07日)描述了用文献甘草酸化合物[……]中提到的化合物处理哺乳动物细胞和生物体液，以灭活病毒并改进提供这种处理的容器。此外，该文献提到了处理全血以灭活或破坏在动物体液和细胞中发现的感染病毒，例如巨细胞病毒，该病毒会加重输血受体的感染。文献us2011052727 a1 polansky(2011年3月03日)描述了预防或治疗流感病毒感染的方法。在优选的实施方案中，该方法包括向受试者施用有效剂量的营养补充剂，其中该补充剂的一种组分是甘草酸。鉴于这一背景，有几个来源表明甘草酸用于病毒性疾病的治疗、预防和后治疗。甘草酸的一个问题是当向人类口服或注射施用时，它会进行快速代谢。由于这个原因，已提出口服施用或注射甘草酸施用可能达不到治疗效果所需的局部浓度。同样，产生治疗性抗病毒效果的必要浓度对于被认为完全有用的药物来说极其高的。正如将在后文看到的，当甘草酸或en以相对高的浓度单独应用时，所报道的其他问题是刺激性和毒性。一些参考文献指出，关键的感染步骤是当病毒进入人类宿主细胞时，这是通过病毒颗粒表面的sars-cov-2spike(s)蛋白和人类细胞表面的血管紧张素转换酶2(ace2)之间的相互作用实现的。本发明通过提供适于向受试者施用的药物组合物克服了这些限制，所述药物组合物包含至少两种五环三萜类化合物的协同组合，主要通过吸入施用。本发明的特征在于使用与一种以上五环三萜类化合物的最佳比例，结合药学上可接受的赋形剂，来阻断spike(s)蛋白和作为用于肺部疾病预防性治疗的治疗靶标的ace2之间的相互作用，以降低单种组分的刺激性和毒性，并基于五环三萜类化合物组分之间的协同作用来延长其全身性暴露。鉴于甘草酸(ag)与ace2和spike蛋白之间相互作用的背景和现有报道，本发明人决定测试甘草酸及其衍生物18-β-甘草次酸(en)的组合在抑制这种相互作用中的作用。所得到的制剂是协同组合物，其比例被设计成与单独应用相同的组分相比，降低毒性作用、刺激性并提供有效的药代动力学。根据实验进展，下面列出了药物形式：优选的形式是溶液、悬浮液和乳液，以及在它们的制备中使用的粉末和冻干剂，它们通过雾化、蒸发和喷雾应用。尽管有几种方式对药物形式进行分类，但在本技术中，它们是根据施用途径进行分类的。-口服施用：用于口服施用的溶液、悬浮液和乳液，以及固体，包括片剂、包衣片、改良释放片、咀嚼片、胶囊、软胶囊、硬胶囊。-皮肤施用：溶液、悬浮液、泡沫、糊剂、喷雾粉末(通过喷雾施用的粉末、溶液和悬浮液)、凝胶、乳膏、软膏、贴剂和皮内植入物。-鼻腔施用：由溶液、悬浮液和乳液形成的滴剂。溶液、乳液和悬浮型喷雾。鼻粉、施用凝胶和鼻软膏。-注射剂：可注射的溶液、悬浮液和乳液。用于制备注射液、悬浮液和乳液的粉末。用于制备注射液、悬浮液和乳液的冻干剂。-呼吸道：液体，例如雾化溶液、悬浮液和乳液。液体，例如蒸发溶液、悬浮液和乳液。用于通过口咽途径施用的固体，例如粉末和冻干物。

背景技术：

1、呼吸道感染是全球范围内影响所有人群的最常见疾病之一。尽管它们的起源可能是由几种因子引起的，但由病毒病因引起的疾病是本技术技术领域的一部分。通常引起这些疾病的病毒属于正粘病毒科、副粘病毒科、小核糖核酸病毒科、冠状病毒科和腺病毒科。

2、由于呼吸系统疾病对健康、生活质量和社会经济因素产生直接影响，因此必须有治疗和疫苗来管理和预防这些疾病。通常用于治疗病毒感染的药物包括金刚烷(金刚烷胺和金刚乙胺)、神经氨酸酶抑制剂(扎那米韦和奥司他韦)、利巴韦林、西多福韦和普利康那利等。这些药物的缺点是它们会引起严重的副作用，可能非常昂贵，或者对于新的病毒变种来说已经过时。病毒感染的其他治疗包括使用从病毒感染中康复的人的血浆、单克隆抗体、反义寡核苷酸、肽、类固醇和干扰素。然而，仍然需要进一步的研究来验证这些治疗的有效性和安全性。

3、尽管在大多数病毒感染中，施用一种已知的药物或通过姑息治疗就足够了，但是在面对突然出现的具有疫情潜在性的病毒株时，缺乏抗病毒药物是尤其危急的，因为在没有有效治疗的情况下控制流行病爆发是一项艰巨的任务。作为其实例，我们可以简要指出1981年h1n1流感爆发，造成4000万至1亿人死亡。从2002年到2003年，一种由冠状病毒(sars-cov)引起的新型严重肺炎出现，在五大洲的29个国家中造成8096例病例和744例死亡。2009年，一种新型甲型h1n1流感变种导致了疫情，估计全球死亡人数达到10万至40万。这表示周期性出现严重的病毒疫情，其影响取决于相应毒株的毒力。

4、2019年底，随着sars-cov-2冠状病毒株的突然出现，2020年全年和2021年前几个月，全球报道的死亡人数超过250万。关于这种病毒，80％的所有感染患者不会发展到严重的临床预后，20％经历严重的症状，3％至10％可能具有致命的结果。除了在整个感染过程中报道的症状之外，已经观察到，在一些情况下，冠状病毒患者经历感染后效应，例如器官(如心脏、肺、神经系统和脑)中的组织损伤、精神健康问题、慢性疲劳、血凝块和/或循环系统问题。这些长期效应和影响中的许多仍然是未知的。

5、至于具体的实例，即使当sars-cov-2死亡率相对较低时，该病毒也表现出高传播率。因此，很大一部分人群同时受到感染，从而使国家卫生系统饱和和崩溃，导致护理不足和死亡人数增加。除此之外，卫生系统的饱和导致对其他疾病的忽视，这种情况增加了这些疾病的死亡率。在这种情况下，寻找covid-19(由sars-cov-2引起的疾病)的药物治疗已经成为优先事项。

6、为了对抗covid-19病，已经使用了几种已知的药物。例如，氯喹、羟氯喹、阿奇霉素、瑞德西韦、洛匹那韦-利托那韦、法匹拉韦、il-6途径抑制剂、伊维菌素、皮质类固醇、恢复期血浆、肝素、维生素c等都已被测试为治疗选择。即使这些药物被报道在某些情况下有帮助，但它们中没有一种被认为是有效的治疗。

技术实现思路

1、本发明涉及包含五环三萜类化合物的组合作为活性成分的药物组合物，并表示这些类型的药物之间的一些特定组合对于预防或抑制病毒和/或呼吸道感染产生令人惊讶的效果。发现该组合物具有特定的量和比例，增强了化合物的药理学性质，从而改善了它们的生物利用度和药代动力学性质，同时降低了它们的毒理学和刺激性作用，尤其是在呼吸道和肺中。

2、本文所述的组合物适于通过静脉内、皮肤、口服、鼻内或吸入途径施用于人。所述组合物可以通过这些途径中的一种或多种施用，以提高它们活性成分的生物利用度，并在呼吸道(鼻腔、咽、喉、气管、支气管和细支气管)和肺中获得高的局部浓度，所述呼吸道和肺尤其容易受到病毒因子的感染。

3、该组合物中所用活性成分的不同抗病毒、抗氧化、抗菌、镇痛、抗炎、再生和免疫调节性质共同作用以对抗呼吸道感染，减轻任何相关症状的严重性，并减少和缓解感染后效应。本发明的药理学性质的组合使得该组合物尤其可用于预防、治疗和恢复患有或已经患有病毒感染的患者，尤其是由病毒与血管紧张素转化酶2(ace2)相互作用的传染引起的感染。

4、在优选的五环三萜类化合物中，18-β-甘草次酸(en)，在生物药学分类系统中被分类为ii类，具有低极性、高疏水性和中等渗透性。因此，吸收到人体血流中的限制步骤是药物的溶解，然后药物被吸收并分布到不同的器官或目标部位。

5、另一种优选的五环三萜类化合物是甘草酸(ag)，尽管它可溶于水，但表现出降低的渗透性(生物药学分类系统中的iii类)。因此，它的吸收取决于赋形剂和制造工艺。

6、另一方面，赋形剂和药物形式的选择决定了药物的吸收，从而决定了所需治疗效果的增强。对于吸入药物形式的具体情况，我们可以提及当作用部位集中于上气道(鼻腔、咽喉、口腔和喉)和下气道(气管、支气管、细支气管和肺)时使用这些形式，并且其中施用的药物剂型不一定需要吸收，因为最大比例的药物已经与作用部位接触。此外，药物的吸收将促进在靶器官和循环系统中的均匀分布，这增强了所施用药物的治疗效果。同样，该吸收可以在气道和胃肠道中进行，从而吸收上气道中未被吸收的部分，该部分是由于摄入液体或食物而产生的。

7、促进药物在作用部位的吸收增强了其治疗效果，并且据估计减少了由所治疗的疾病引起的全身效应(附带损伤)。就en的具体情况而言，除了其抗病毒效力之外，其吸收和分布除了具有穿过血脑屏障的能力之外，还可以促进诸如抗炎、抗氧化、抗微生物、免疫调节、上皮再生和抗纤维化的作用。