用于增加线粒体活性和/或提高脂联素产生的药物组合物的制作方法

本发明涉及一种药物组合物以及包括所述药物组合物的剂量、以及用于增加线粒体活性和/或提高脂联素产生的药物，并且所述药物组合物作为药物。已经发现，本发明的组合物有助于对这种细胞相关疾病和病症的恢复、治疗和减少其负面影响。

背景技术：

1、线粒体是在大多数真核生物体的细胞中发现的双膜结合的细胞器。线粒体被认为例如通过供应三磷酸腺苷(atp)产生细胞的能量水平。然后atp通过转化为二磷酸腺苷(adp)用作能量来源。除了供应细胞能量，线粒体还可能涉及另外的任务，诸如信号传导、细胞分化、细胞死亡、维持细胞周期控制和控制细胞生长。线粒体本身通常具有用于执行更进一步专门功能的区室。这些区室或区域可能涉及外膜、膜间空间、内膜等。

2、应当注意的是，并不是所有的细胞，同样也不是所有的单细胞生物体都含有线粒体，诸如一些红血细胞或一些特定的生物体。

3、线粒体是相对较小的细胞成分，面积通常在0.75μm与3μm之间，线粒体之间可能具有可变的大小和结构差异。而且，细胞中线粒体的数量可根据生物体、组织和细胞类型而存在很大差异，从0甚至多达2000。

4、尽管线粒体的数量很大，但即使在显微镜等类似的仪器下也很难观察到。线粒体生物发生又在时间上与这些细胞过程相协调。

5、线粒体的次优功能与诸如心脏功能障碍、心力衰竭和神经退行性疾病的某些人类疾病和病状相关。

6、像细胞一样，线粒体具有核dna，也具有基因组。该基因组与细菌基因组非常相似。同样，线粒体可从线粒体dna转录蛋白质等。如鉴于线粒体变异所提及的，转录也可能存在很大差异，例如这取决于包括所述线粒体的组织或包括所述线粒体的物种。在人类中，已鉴定出许多不同类型的蛋白质。线粒体蛋白质组被认为是动态调节的。

7、脂联素(也称为gbp-28、apm1、adipoq和acrp30)是蛋白质激素和脂肪因子，其涉及调节葡萄糖水平以及脂肪酸分解。在人类中，脂联素由adipoq基因编码，并且脂联素主要在脂肪组织中产生，但也在肌肉，甚至在大脑中产生。

8、脂联素是多肽。脂联素通常诸如通过形成三聚体、六聚体或甚至十二聚体而形成更大的结构。在脂联素分子中，可识别出四个不同的区域。第一区域被认为是靶向用于细胞外分泌的激素，第二区域被认为在物种之间有所不同，第三区域被认为类似于胶原蛋白，并且第四区域被认为是球状结构域。因此，脂联素功能的一部分是通过分泌所述激素来调控许多代谢过程。这种代谢过程的示例是葡萄糖调节和脂肪酸氧化。脂联素通常从脂肪组织分泌到血流中。因此，相对于例如其他激素，脂联素在血浆中含量丰富。脂联素的相对水平为所有血浆蛋白的约0.01％，并且脂联素的绝对水为约5μg/ml-10μg/ml。据发现，在成人中，女性的血浆浓度高于男性，并且与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的血浆浓度降低。据发现，体重减轻会显著增加循环浓度。尽管研究发现脂联素与患者人群的体重指数呈负相关，但这在健康成人中并未得到证实。据发现，在动物和人类有限的卡路里摄取/摄入期间，例如血浆中的循环脂联素浓度增加。

9、一些脂联素水平增加的小鼠模型，特别是转基因小鼠模型，尤其显示出脂肪细胞分化减少和能量消耗增加，后者被认为与线粒体解偶联相关。认为脂联素激素在许多病症和疾病中发挥作用，诸如抑制代谢紊乱、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝病(nafld)、作为代谢综合征的独立危险因素、在脂肪酸氧化的小鼠中的胰岛素抵抗中发挥作用、以及在抑制肝葡萄糖产生中发挥作用。高分子量形式的脂联素可能与葡萄糖稳态相关，可能与糖尿病的低风险相关，其关联程度与总脂联素相似。据发现，冠状动脉疾病与高分子量脂联素正相关，但与低分子量脂联素无关。因此，脂联素在一些方面有积极作用，而在一些方面有消极作用。

10、一些文件可能是可靠的。本发明人的wo 2017/105229 a1叙述了一种药物组合物，该药物组合物包括：(i)化合物，该化合物包括至少一种碳水化合物并且含有至少一种硫酸盐，与(ii)至少一种非蛋白化合物或非na链化合物，该至少一种非蛋白化合物或非na链化合物不同于(i)，可激活ppar、优选地pparγ；以及(iii)任选地，至少一种药学上可接受的载剂。优选地，硫酸化化合物包括含有单硫的试剂(像msm)或含有多硫的试剂(像戊聚糖、糖胺聚糖)。组合物的第二部分是选自以下的组的ppary激动剂：噻唑烷二酮类、nsaid、磺酰脲类和吲哚类，像例如吲哚美辛或吡格列酮。cn 101884643 b叙述了施涂吡格列酮和肝素或低分子肝素或其药学上可接受的盐或其衍生物以制备药物组合物，特别是施涂以制备用于预防或治疗脂肪肝的药物。通过动物测试证明了吡格列酮和肝素或低分子肝素或其药学上可接受的盐在减少大鼠肝细胞脂肪沉积中的用途，以及吡格列酮和肝素或低分子肝素化合物在预防或治疗大鼠脂肪肝中的协同作用。本发明为寻找用于减少肝细胞脂肪沉积和治疗由临床脂质代谢引起的疾病(诸如脂肪肝)的药物提供了新的候选药物，从而丰富了现有技术。并且，wo 2005/067943 a1叙述了药物组合物，该药物组合物包括糖胺聚糖或其盐、优选地软骨素或其盐、更优选地硫酸软骨素，并且描述了非甾体抗炎药或其盐，任选地具有药学上可接受的赋形剂。本发明的组合物在使用非甾体抗炎药或其盐的情况下，特别是在哺乳动物中提供了保胃作用。还提供了用于制造这种新型组合物的过程和使非甾体抗炎药引起的胃毒性最小化的方法。

11、由于用于增加线粒体活性或改善脂联素产生的治疗很少或无效，因此仍需要克服现有技术缺点的改进的药物和治疗。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种药物组合物以及包括所述药物组合物的剂量、以及用于增加诸如耗氧率、线粒体脂肪酸合成的线粒体活性和酮还原酶或用于提高脂联素产生的药物，并且所述药物组合物作为药物。本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括：(i)至少一种第一化合物，该至少一种第一化合物包括能够供给多于一种硫酸盐的至少一种(ia)碳水化合物，或至少一种(ib)多硫供给型试剂、或其盐、以及它们的组合，与(ii)至少一种第二化合物，该至少一种第二化合物选自非蛋白化合物或非na链化合物的组，该至少一种第二化合物不同于(i)，可激活ppar、或其盐、以及它们的组合，其中该至少一种第一化合物和该至少一种第二化合物以0.01:1至1:0.01的摩尔比、优选地以1:0.1至0.9:1的重量比、更优选地以1:0.3至1:1的重量比，诸如1:0.5至1:0.7的重量比提供。该第一化合物优选地包括两种或更多种硫酸盐，或者可供给两个或更多个s原子，或者本身，或者作为阳离子，并且更优选地是包括寡硫酸盐或多硫酸盐的化合物，诸如包括3-20种硫酸盐、优选地含有4-15种硫酸盐、更优选含有5-12种硫酸盐，诸如6-10种硫酸盐，例如7-8种硫酸盐，诸如(c5h6xio10s2)n，其中x可选自一价金属原子，诸如na+和k+，i为2，并且可选自二价金属原子，诸如ca2+和mg2+，i为1，并且n优选地在2-20的范围内，更优选地为3-12，诸如4-8。当提及第一化合物时，该提及包括如上所述的寡硫酸盐和多聚硫酸盐。第一化合物的分子量优选地不太大，诸如<30kda、优选地<20kda、更优选地<10kda、甚至更优选地<7kda或甚至更优选地<4.1kda，诸如<2.7kda。可激活ppar的化合物意指与没有ppar激活化合物的基线情况相比，ppar受体活性增加了2至3倍。可激活ppar的化合物不是蛋白质，或者不是核酸(na)链化合物。可激活ppar的合适化合物包括噻唑烷二酮类、nsaid、磺酰脲类和吲哚类。发明人发现，病毒引起的感染和病症可由根据本发明的化合物来治疗，该化合物包括包含像多硫酸戊聚糖的多于一个硫酸盐基团的碳水化合物，与ppar、优选地pparγ激动剂，像吲哚美辛或吡格列酮。应当注意，各种文献单独提及根据本发明的第一化合物和第二化合物，但没有进行组合。事实上，通常不鼓励这两者的组合。因此，无法观察到本发明的协同作用。例如，与两个单独剂量的总和相比，在较低的组合剂量中发现了协同作用，这两个单独剂量的总和是发现相同作用所需的，通常是较低剂量的2-10倍，该较低剂量例如减轻了毒副作用，提高了由至少一种第一化合物诱导的至少一种第二化合物的活性，并且减少了副作用本身，特别是至少一种第二化合物的副作用。本发明的药物组合物的作用可例如通过以下来证明：蛋白质编码基因，诸如bnip，诸如bnip3(bcl2相互作用蛋白3，其中bl2是b细胞淋巴瘤2，在人类中由bcl2基因编码，是调节细胞死亡的调节蛋白bcl-2家族的成员)、成纤维细胞生长因子蛋白，诸如fgf21，或g蛋白偶联受体，诸如gpr120，或sirtuin 1蛋白，诸如sirt1蛋白、atp水平、或gdf15水平。

2、因此，患有线粒体活性紊乱或脂联素产生紊乱的患者受益于本发明的药物组合物的用途。

3、因此，本发明还涉及被描述为药物的药物组合物的用途。

4、优选地，本发明还涉及本发明的药物组合物，该药物组合物用作用于治疗线粒体活性或脂联素产生相关的病症或疾病，诸如代谢疾病、纤维化相关的病症或疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的药物。

5、在第二方面，本发明涉及包括单独药物活性成分的单独剂型的剂量，和/或其中该组合物呈片剂、胶囊、储存库、纳米颗粒或注射剂的形式。