缬苯那嗪用于附加治疗精神分裂症的制作方法

背景技术：

1、精神分裂症是慢性的严重的精神障碍，其影响人如何思考、感觉和行为。疾病的发作通常在青春期晚期或成年期早期。精神分裂症表现出典型地分类为阳性、阴性和认知症状的症状的异质组合。

2、虽然目前没有鉴定出明确的单一病因学，但精神分裂症具有多因素的病因学基础，包括强烈的遗传贡献和显著的基因环境相互作用。精神分裂症表现为各种脑结构，如纹状体、海马和前额叶皮质的精细结构和功能的异常。尽管如流行病学研究所示，精神分裂症是高度可遗传的，但它不是纯粹的遗传性病症，也不是由单一基因引起的。相反，它可能是由罕见的和常见的遗传变异、环境风险因素及其相互作用的组合引起的。

3、总的来说，患有精神分裂症的患者具有较高的死亡率和发病率，并且具有缩短的预期寿命，其比一般人群短近20年。

4、药物治疗是精神分裂症管理的主要手段，抗精神病药通常用于治疗精神分裂症和相关症状；然而，一些患者对抗精神病药没有反应。另外，抗精神病药可能具有广泛的副作用，并且在精神分裂症患者中对药物治疗的依从性差是经常出现的问题。不依从抗精神病药物治疗可导致缓解期的患者复发和具有现有症状的患者的症状持续存在。

5、简要概述

6、在一方面，本文提供了用于附加治疗(add-on treatment)精神分裂症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，其中所述个体还正在被施用至少一种用于治疗精神分裂症的共治疗剂。

7、在一方面，本文提供了用于附加治疗精神分裂症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，其中所述个体具有选自在阳性和阴性症状量表(panss)中的以下症状中的至少一种症状：p1(妄想)、p3(幻觉)、p6(猜疑)和g9(不寻常的思维内容)，并且其中所述个体还正在被施用至少一种用于治疗精神分裂症的共治疗剂。

8、在某些实施方案中，所述个体具有精神分裂症的至少一种病征或症状。

9、在某些实施方案中，所述个体具有精神分裂症的至少一种阳性、阴性和/或认知病征或症状。

10、在某些实施方案中，所述至少一种病征或症状是妄想、幻觉、语言支离破碎、杂乱无章的行为或注意力、快感缺失、紧张性行为、情感平淡、失语症、意志减退、概念紊乱或其任何组合。

11、在某些实施方案中，所述个体具有的总panss评分≥70。

12、在某些实施方案中，所述个体具有的临床总体印象-严重度量表(cgi-s)评分≥4。

13、在某些实施方案中，所述个体具有稳定的背景抗精神病药物剂量。

14、在某些实施方案中，所述个体具有稳定的panss总分。

15、在某些实施方案中，在精神分裂症的一线或二线治疗后，所述个体是有残余症状的或具有至少一种残余的病征或症状。

16、在某些实施方案中，在精神分裂症的单一疗法或组合疗法之后，所述个体是有残余症状的或具有至少一种残余的病征或症状。

17、在某些实施方案中，所述单一疗法或组合疗法是初始疗法。

18、在某些实施方案中，所述至少一种共治疗剂是至少一种抗精神病药剂。

19、在某些实施方案中，所述抗精神病药剂是典型的抗精神病药剂。

20、在某些实施方案中，典型的抗精神病药剂是苯哌利多、氯丙嗪、氟哌利多、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟哌啶醇、左美丙嗪、洛沙平、吗茚酮、哌氰嗪、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、普马嗪、舒必利、替沃塞吨、三氟拉嗪、硫利达嗪、珠氯噻醇或其任何组合。

21、在某些实施方案中，所述抗精神病药剂是非典型抗精神病药剂。

22、在某些实施方案中，非典型抗精神病药剂是氯氮平、奥氮平、利培酮、舍吲哚、喹硫平、帕潘立酮、阿塞那平、齐拉西酮、曲米帕明、伊潘立酮、阿立哌唑或其任何组合。

23、在某些实施方案中，所述个体正在接受使用亚治疗剂量的第二抗精神病药剂的伴随治疗。

24、在某些实施方案中，使用亚治疗剂量的第二抗精神病药的伴随治疗用于治疗失眠或焦虑。

25、在某些实施方案中，使用亚治疗剂量的第二抗精神病药的伴随治疗用于治疗除顽固性阳性精神病症状以外的其它症状。

26、在某些实施方案中，所述个体对至少一种抗精神病药剂具有不充分的响应。

27、在某些实施方案中，所述个体正在至少第二次临床使用至少一种抗精神病药剂。

28、在某些实施方案中，所述个体还正被施用利培酮和/或利培酮当量。

29、在某些实施方案中，所述个体还正被施用总日剂量为约4mg至约8mg的利培酮和/或利培酮当量。

30、在某些实施方案中，所述个体以根据表2的总日剂量为约4mg至约8mg的利培酮当量接受背景抗精神病药疗法。

31、在某些实施方案中，所述个体具有稳定的抗精神病药剂剂量。

32、在某些实施方案中，稳定的抗精神病药剂剂量被定义为利培酮当量总日剂量的变化≤25％。

33、在某些实施方案中，所述个体还正被施用至多两种抗精神病药剂。

34、在某些实施方案中，总的组合的抗精神病药剂量为根据表2的约4mg至约8mg的利培酮当量的日剂量。

35、在某些实施方案中，抗精神病药剂不是氯氮平。

36、在某些实施方案中，用稳定的一种或多种抗精神病药剂方案治疗个体，而在处方剂量中没有临床上有意义的变化。

37、在某些实施方案中，在处方剂量中没有临床上有意义的变化是对于耐受性，剂量没有增加或剂量降低≤25％。

38、在某些实施方案中，预期没有剂量调整。

39、在某些实施方案中，所述个体还正被施用长效的可注射的抗精神病药。

40、在某些实施方案中，长效的可注射的抗精神病药没有剂量变化。

41、在某些实施方案中，所述不充分的响应包括选自以下的至少一项基线标准：

42、阳性和阴性症状量表(panss)总分≥70；

43、关于选自p1(妄想)、p3(幻觉)、p6(猜疑)和g9(不寻常的思维内容)的至少一种症状的panss评分≥4；

44、临床总体印象-严重度量表(cgi-s)评分≥4；

45、根据表2的利培酮当量总日剂量的变化≤25％的稳定的背景抗精神病药物剂量；以及

46、变化≤15％的稳定的panss总分。

47、在某些实施方案中，所述个体具有确认的精神分裂症的诊断，如通过关于精神病性障碍的mini 7.0.2版、用于年龄≥18岁个体的关于精神病性障碍的精神障碍诊断和统计手册第五版(dsm-v)或用于年龄为13至17岁个体的k-sads-pl所定义的那样。

48、在某些实施方案中，所述个体具有已确认的精神分裂症的初始诊断持续至少一年。

49、在某些实施方案中，所述个体为至少13岁，体重为至少50kg。

50、在某些实施方案中，所述个体是具有稳定症状学的门诊患者。

51、在某些实施方案中，所述个体不具有共病的帕金森综合征和/或不表现出超过最低水平的由改良的辛普森-安格斯量表(sas；排除#10，静坐不能)上的评分>6所定义的锥体外系病征或症状。

52、在某些实施方案中，所述个体不患有由以下标准中的至少一个标准所定义的难治性精神分裂症：

53、氯氮平治疗难治性精神病的病史；和/或

54、多次充分且失败的抗精神病药物试验史，其中所述个体表现出极少改善或没有改善。

55、在某些实施方案中，所述个体不具有分裂情感障碍的诊断；双相障碍的终生诊断；强迫症的终生诊断；最近发生的恐慌症、抑郁发作和/或基于mini 7.0.2版需要临床关注的其它共病的精神病况。

56、在某些实施方案中，所述个体不具有通过卡尔加里精神分裂症抑郁量表(cdss)所测量的评分>8的抑郁症的证据。

57、在某些实施方案中，所述个体未尝试自杀和/或在哥伦比亚自杀严重程度评定量表(c-ssrs)上对项目编号4或5没有积极答案。

58、在某些实施方案中，(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐通过滴定方案施用，所述方案包括在不超过约6周的时间段内上调滴定(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯，直到施用优化剂量。

59、在某些实施方案中，滴定方案包括施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，其初始剂量相当于约40mg的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯游离碱，每日一次，持续约两周，前提条件是个体耐受初始剂量并且个体没有充分的响应，增加剂量并向个体施用增加的剂量。

60、在某些实施方案中，增加的剂量相当于约60mg的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯游离碱，每日一次。

61、在某些实施方案中，增加的剂量相当于约80mg的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯游离碱，每日一次。

62、在某些实施方案中，滴定方案还包括以增加的剂量施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，持续约两周。

63、在某些实施方案中，如果个体不耐受增加的剂量，则优化剂量是初始剂量。

64、在某些实施方案中，如果个体耐受增加的剂量并且如果个体已经具有充分的响应，则优化剂量是增加的剂量。

65、在某些实施方案中，本公开的方法还包括向个体施用优化剂量的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐。

66、在某些实施方案中，如果个体耐受增加的剂量并且如果个体没有充分的响应，则该方法还包括增加剂量。

67、在某些实施方案中，进一步增加的剂量相当于约80mg的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯游离碱，每日一次。

68、在某些实施方案中，如果个体不耐受进一步增加的剂量，则优化剂量是增加的剂量。

69、在某些实施方案中，如果个体耐受进一步增加的剂量并且如果个体已具有充分的响应，则优化剂量是进一步增加的剂量。

70、在某些实施方案中，(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐在下午或晚上施用。

71、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，用具有≤25％的利培酮当量总日剂量变化的稳定的一种或多种抗精神病药剂方案治疗个体。

72、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，用处方剂量没有发生临床上有意义的变化的稳定的一种或多种抗精神病药剂方案治疗个体。

73、在某些实施方案中，处方剂量没有发生临床上有意义的变化是对于≥3周的处方剂量的耐受性，剂量没有增加或剂量降低≤25％。

74、在某些实施方案中，预期没有剂量调整。

75、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前8周内，所述个体还正被施用长效的可注射的抗精神病药且没有剂量变化。

76、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，所述个体具有精神障碍的诊断和统计手册，第五版(dsm-v)的精神分裂症的诊断。

77、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，所述个体具有确认的精神分裂症的诊断，如通过关于精神病性障碍的mini 7.0.2版、用于年龄≥18岁个体的精神障碍诊断和统计手册第五版(dsm-v)或用于年龄为13至17岁个体的k-sads-pl所定义的那样。

78、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，所述个体具有已确认的精神分裂症的初始诊断持续至少一年。

79、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，所述个体具有选自阳性和阴性症状量表(panss)中的以下症状中的至少一种：p1(妄想)、p3(幻觉)、p6(猜疑)和g9(不寻常的思维内容)。

80、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，所述个体具有总panss评分≥70。

81、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，所述个体具有变化≤15％的稳定的panss总分。

82、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，所述个体具有临床总体印象-严重度量表(cgi-s)评分≥4。

83、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，所述个体具有稳定的背景抗精神病药物剂量，其中根据表2的利培酮当量总日剂量的变化≤25％。

84、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，所述个体是具有≥3周的稳定症状学的门诊患者。

85、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，所述个体不患有由以下标准中的至少一个标准所定义的难治性精神分裂症：

86、氯氮平治疗难治性精神病的病史；和/或

87、多次充分且失败的抗精神病药物试验史，其中所述个体表现出极少改善或没有改善。

88、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，所述个体不具有分裂情感障碍的诊断；双相障碍的终生诊断；强迫症的终生诊断；最近发生的恐慌症、抑郁发作和/或基于mini 7.0.2版需要临床关注的其它共病的精神病况。

89、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，所述个体不具有通过卡尔加里精神分裂症抑郁量表(cdss)所测量的评分>8的抑郁症的证据。

90、在某些实施方案中，在施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐之前，所述个体在一年内未尝试自杀和/或在哥伦比亚自杀严重程度评定量表(c-ssrs)上对项目编号4或5没有积极答案。

91、在某些实施方案中，附加治疗导致从分析基线到第10周的总panss评分的变化；从分析基线到第10周的疾病的cgi-s的变化，从分析基线到第10周的个人与社会表现量表(psp)评分的变化，从基线到第10周的关于euroqol 5维度5分级(eq-5d-5l；个体≥18岁)或eq-5d青少年(eq-5d-y；个体为13至17岁)的vas评分的变化；和/或从基线到第10周的希恩残疾量表评分(sds)的变化。

92、在某些实施方案中，相对于基线处的个体评分，所述治疗导致个体的cgi-s阳性症状的减少。

93、在某些实施方案中，所述治疗导致从分析基线到第10周的euroqol 5维度5分级(eq-5d-5l)评分的变化和/或从分析基线到第10周的希恩残疾量表评分(sds)的变化。

94、在某些实施方案中，(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐为固体剂型。

95、在某些实施方案中，口服施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐。

96、在某些实施方案中，(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐为胶囊的形式。

97、在某些实施方案中，每天施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐。

98、在某些实施方案中，每天一次或每天两次施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐。

99、在某些实施方案中，每天一次施用(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或其药学上可接受的盐。

100、在某些实施方案中，治疗有效量是相当于约10mg至约90mg的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯游离碱的量。

101、在某些实施方案中，治疗有效量是相当于约20mg至约80mg的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯游离碱的量。

102、在某些实施方案中，治疗有效量是相当于约20mg的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯游离碱的量。

103、在某些实施方案中，治疗有效量是相当于约40mg的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯游离碱的量。

104、在某些实施方案中，治疗有效量是相当于约60mg的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯游离碱的量。

105、在某些实施方案中，治疗有效量是相当于约80mg的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯游离碱的量。

106、在某些实施方案中，治疗有效量是相当于约40mg/天的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯游离碱的量。

107、在某些实施方案中，治疗有效量是相当于约60mg/天的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯游离碱的量。

108、在某些实施方案中，治疗有效量是相当于约80mg/天的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯游离碱的量。

109、在某些实施方案中，(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯是游离碱。

110、在某些实施方案中，(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯是盐。在某些实施方案中，所述盐是甲苯磺酸盐。

111、在某些实施方案中，所述甲苯磺酸盐是结构式(i)的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯甲苯磺酸盐：

112、

113、在某些实施方案中，(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或药学上可接受的盐为结晶形式。

114、在某些实施方案中，(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其同位素变体；或药学上可接受的盐的结晶形式是(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,l-a]异喹啉-2-基酯甲苯磺酸盐的晶型i，其具有在243℃的2％内的差示扫描量热法(dsc)峰温度。

115、在某些实施方案中，dsc峰温度在243℃的1％内。

116、在某些实施方案中，dsc峰温度在243℃的0.5％内。

117、在某些实施方案中，所述结晶形式的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在6.3°±0.2°的2θ角处的峰。

118、在某些实施方案中，所述结晶形式的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在17.9°±0.2°的2θ角处的峰。

119、在某些实施方案中，所述结晶形式的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱包括在19.7°±0.2°的2θ角处的峰。

120、在某些实施方案中，所述结晶形式在暴露于约25℃和约60％相对湿度时是稳定的。

121、在某些实施方案中，所述结晶形式具有约70μm长度的d90粒度。

122、在某些实施方案中，所述结晶形式具有约10μm长度的d10粒度。

123、在某些实施方案中，所述结晶形式具有不少于97重量％的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,l-a]异喹啉-2-基酯甲苯磺酸盐的纯度。

124、在某些实施方案中，所述结晶形式具有不少于98重量％的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,l-a]异喹啉-2-基酯甲苯磺酸盐的纯度。

125、在某些实施方案中，所述结晶形式具有不少于97重量％的(s)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,l-a]异喹啉-2-基酯甲苯磺酸盐的纯度；并且具有包括在6.3°±0.2°、17.9°±0.2°和19.7°±0.2°的2θ角处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。

126、通过参考以下详细描述，本公开的这些方面和其它方面将是显而易见的。为此，在本文中阐述了各种参考文献，其更详细地描述了某些背景信息、程序、化合物和/或组合物，并且它们各自通过引用以其整体并入本文。

技术实现思路