男性乳房发育症和/或乳腺痛治疗的制作方法

本发明涉及用于治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的联合疗法。本发明更具体地涉及(a)选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂与(b)雌激素调节剂的组合，用于治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物、治疗或预防男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法以及所述化合物在制备用于治疗或预防男性乳房发育症和/或乳腺痛的药物中的用途。

背景技术：

1、男性乳房发育症是一种乳房疾病，影响全球约60％的男性。男性乳房发育症可能是由于体重增加、吸毒、合成代谢类固醇或其他潜在的医疗状况引起的。它可能会导致“女性般的乳房”。男性乳房增大会影响心理、社会和情感健康。

2、这种耻辱是许多男性寻求专业帮助的原因。幸运的是，今天，男性乳房发育症可以通过男性乳房缩小手术来治疗。此外，有几种类型的手术可用于治疗男性乳房发育症。手术技术取决于男性乳房发育的等级或乳房增大的严重程度。各种外科手术可以产生成功且有效的结果。

3、但是，并非所有男性都准备好接受手术，也不是所有男性都是良好的候选者，甚至都不需要手术解决方案。此外，手术效果不佳也很常见，因为多达三分之一的患者对其不满意。

4、男性乳房发育症手术风险包括：麻醉风险；出血(血肿)、血栓、乳房不对称、乳房轮廓和形状不规则、乳头或乳房感觉的变化可能是暂时的或永久性的，可能会发生对深层结构(如神经、血管、肌肉和肺部)的损害，并且可能会导致暂时或永久性、深静脉血栓形成、心脏和肺部并发症、乳房中发现的脂肪组织可能死亡(脂肪坏死)、积液(血清肿)、感染-乳头内陷、持续疼痛、伤口愈合不良、修复手术的可能性、反应胶带、缝合材料、胶水、局部制剂或注射剂，造成不可接受的疤痕。

5、大多数男性更喜欢能解决乳腺问题的药物。因此，人们进行了研究以寻找医学解决方案。其中一些研究围绕选择性雌激素受体调节剂(serm)他莫昔芬(tamoxifen)。许多专业人士认为他莫昔芬治疗男性乳房发育症的选择是有前途的。

6、男性乳房发育症患者的乳房增大通常是由于雌激素和雄激素之间的荷尔蒙失衡引起的乳腺组织生长所致。激素之间的平衡通常是由雌激素产生增加或雌激素水平异常高引起的。因此，在男性乳房发育症治疗中需要以雌激素的产生为目标。

7、乳腺痛，也称为乳房痛，是一种常见的乳房疾病，高达70％的女性在一生中的某个阶段都会受到影响，尤其是30至50岁的女性。这是女性就医的常见原因。在男性中，它通常是由男性乳房发育症引起的，如上所述，这是一种影响全世界约60％男性的乳房疾病。乳腺痛可能是由于月经、体重增加、吸毒、合成代谢类固醇或其他潜在的医疗状况引起的。乳房疼痛是普通人群中的一个重要问题，因为它会影响生活质量、日常活动、睡眠、心理、社交和情感健康(scurr等人，2014年)。

8、对于患有乳腺痛的女性，外用非甾体抗炎药(nsaid)可有效缓解乳房疼痛，应被视为一线治疗。然而，这些治疗并不总是有效。

9、对于跨性别女性，激素治疗可能会导致乳房疼痛。在跨性别男性中，乳房疼痛可能是由于乳房切除术后残留的少量乳房组织引起的。

10、达那唑(danazol)是美国食品和药物管理局批准用于治疗纤维囊性乳房的唯一处方药。然而，达那唑存在潜在严重副作用的风险，例如心脏和肝脏问题，以及体重增加和声音变化。他莫昔芬是一种治疗和预防乳腺癌的处方药，可能会有所帮助，但这种药物也可能产生比乳房疼痛本身更令人烦恼的副作用。

11、对于患有男性乳房发育症的男性来说，这种耻辱是许多男性寻求专业帮助的原因。幸运的是，如今，男性乳房发育症相关的乳腺痛可以通过男性乳房缩小手术来治疗。此外，有几种类型的手术可用于治疗男性乳房发育症。手术技术取决于乳腺痛程度或乳房增大的严重程度。各种外科手术可以产生成功且有效的结果。然而，如上所述，手术通常是不可取/不合适的。

12、大多数女性和男性更喜欢一种能够快速解决乳腺问题并且副作用很少(如果有的话)的药物。因此，人们进行了研究以寻找医学解决方案。其中一些研究围绕选择性雌激素受体调节剂(serm)他莫昔芬。许多专业人士认为他莫昔芬治疗乳腺痛的选择是有前途的。

13、乳腺痛通常是由于雌激素和雄激素之间的荷尔蒙不平衡引起的乳腺组织生长引起的。与男性乳房发育症一样，激素之间的不平衡通常是由雌激素产生增加或雌激素水平异常高引起的。这两种情况经常同时发生。因此，在乳腺痛治疗中需要以雌激素的产生为目标。

14、他莫昔芬是最古老且最常用的选择性雌激素受体调节剂(serm)。他莫昔芬目前已获得美国食品和药物管理局(fda)的批准用于治疗：

15、1)手术(或可能化疗和放疗)后被诊断患有激素受体阳性早期乳腺癌的女性和男性，以降低癌症再发(复发)的风险。

16、2.被诊断患有晚期或转移性激素受体阳性疾病的女性和男性。

17、3.降低尚未确诊但患病风险高于平均水平的女性患乳腺癌的风险。

18、他莫昔芬的作用是干扰乳腺组织中雌激素的作用。他莫昔芬是最常用的选择性雌激素受体调节剂(serm)。他莫昔芬可以阻断或激活女性荷尔蒙雌激素的功能。对于乳腺细胞，雌激素会阻止这种作用。

19、在乳腺癌预防中，已知他莫昔芬具有双重作用机制：(1)与17b-雌二醇(e2)竞争受体位点，阻断e2对乳腺癌的促进作用；(2)代谢激活后结合dna并引发癌变。

20、除了肿瘤学领域外，他莫昔芬还用于内分泌治疗。这种治疗可以影响雌激素对乳腺癌细胞的作用。这一作用反过来又降低了患这种癌症的风险。此外，乳房致密的人会使用他莫昔芬来降低乳房的密度。

21、他莫昔芬可以帮助预防乳腺组织的发育，因此被视为男性乳房发育症和/或乳腺痛治疗的有前途的候选药物(但尚未获得男性乳房发育症或乳腺痛治疗监管机构的批准)。

22、本发明人寻求用于预防或治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的替代和/或改进的方法。本发明人惊奇地发现，(a)serm(例如他莫昔芬)和/或al与(b)雌激素调节剂(不同于serm并且不同于al)例如吲哚-3-甲醇(i3c)的组合，在男性乳房发育症和/或乳腺痛治疗方面提供了有希望的结果。这两种成分可以通过不同的生化途径发挥作用，因此可以在雌激素产生方面发挥协同作用，并联合治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛。

23、此外，某些serm或al可能会导致严重的副作用。例如，他莫昔芬的副作用包括：头痛、恶心、潮热、皮疹、疲劳、性功能障碍以及体重和情绪变化。使用第二种雌激素调节剂(b)可以在男性乳房发育症和/或乳腺痛治疗期间减少serm(例如他莫昔芬)和/或al的剂量，从而减少副作用。

24、此外，减少serm/a1的剂量可以降低serm/a1耐药性的可能性。

25、研究表明，i3c和抗雌激素他莫昔芬的组合比单独使用任一药物更有效地抑制雌激素依赖性人mcf-7乳腺癌细胞系的生长(cover等人，‘indole-3-carbinol andtamoxifen cooperate to arrest the cell cycle of mcf-7human breast cancercells’(‘吲哚-3-甲醇和他莫昔芬合作阻止mcf-7人乳腺癌细胞的细胞周期’)，j cancerresearch.1244-1251,59(1999))。多项证据表明i3c通过不同于他莫昔芬的机制发挥作用。例如，i3c已被证明无法与雌激素竞争雌激素受体结合，并且它特异性下调cdk6的表达。

26、这些结果表明i3c和他莫昔芬通过不同的信号转导途径抑制人类乳腺癌细胞的生长。

27、鉴于i3c和他莫昔芬诱导的生长抑制级联的特殊特征，cover等人(1999)证明他莫昔芬和i3c的组合比单独使用任一化合物表现出更有效的生长抑制反应、更严格的cdk2比活性抑制以及更多的内源性rb磷酸化。

28、同样，malejka-giganti等人(2007)发现，在同时使用他莫昔芬和i3c治疗的大鼠中，i3c对乳腺癌发生的抑制作用并没有减弱，反而增强了他莫昔芬化学预防的益处。每只大鼠的平均肿瘤数量显着减少，这表明两种化合物具有协同作用。

29、然而，在唯一一项关于二吲哚甲烷(吲哚-3-甲醇分解的主要活性代谢物)的随机、安慰剂对照试验中，对服用他莫昔芬的女性进行乳腺癌生物标志物调节，thomson等人(2017)发现该组合与他莫昔芬代谢物的减少相关联。因此，dim似乎削弱了他莫昔芬的临床益处。thomson等人强烈建议不要将dim与他莫昔芬联合使用，因为dim可能会降低他莫昔芬的有效性。

30、本发明令人惊奇的方面是认识到serm和/或al与不同雌激素调节剂的组合代表了男性乳房发育症和/或乳腺痛的组合疗法。

技术实现思路

1、在第一方面，本发明提供了用于预防或治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)，

2、其中所述方法包括：将所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂与以下联合施用：

3、(b)雌激素调节剂，其中所述雌激素调节剂不同于所述选择性雌激素受体调节剂。

4、在进一步的方面，本发明提供了用于预防或治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法中的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)，

5、其中所述方法包括：将所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂与以下联合施用：

6、(b)十字花科蔬菜、野荨麻根、白杨素、大豆、姜黄、玛咖、类黄酮或葡萄籽补充剂或提取物，优选十字花科蔬菜补充剂或提取物。

7、在另一方面，本发明提供了组合物，其包含

8、(a)选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂；

9、(b)雌激素调节剂，其中所述雌激素调节剂不同于所述选择性雌激素受体调节剂；

10、用于治疗或预防男性乳房发育症和/或乳腺痛。

11、另一方面，本发明提供了用于治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的联合疗法的药物组合物，其包含作为活性成分的：

12、(a)第一药物组分，其包含选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂；

13、(b)第二药物组分，其包含雌激素调节剂，其中所述雌激素调节剂不同于所述选择性雌激素受体调节。

14、另一方面，本发明提供了他莫昔芬或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物，用于预防或治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法，

15、其中所述方法包括：将所述他莫昔芬与以下联合施用：

16、(b)吲哚-3-甲醇(i3c)和/或3,3'-二吲哚基甲烷(dim)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。

17、在另一方面，本发明提供了以下组合用于同时、单独或依次使用来治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛：

18、(a)选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂，优选地其中所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂是选自他莫昔芬、雷洛昔芬和克罗米芬的选择性雌激素受体调节剂，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物

19、(b)与所述选择性雌激素受体调节剂不同的雌激素调节剂，优选地其中所述雌激素调节剂选自吲哚-3-甲醇(i3c)、3,3'-二吲哚甲烷(dim)、5,11-二氢吲哚-[3,2-b]咔唑(icz)，和/或5,6,11,12,17,18-六氢环壬醛[1,2-b:4,5-b':7,8-b”]三吲哚(ct)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。

20、在另一方面，本发明提供了药物，包含

21、(a)选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂，优选地其中所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂是选自他莫昔芬、雷洛昔芬和克罗米芬的选择性雌激素受体调节剂，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物

22、(b)与所述选择性雌激素受体调节剂不同的雌激素调节剂，优选地其中所述雌激素调节剂选自吲哚-3-甲醇(i3c)、3,3'-二吲哚甲烷(dim)、5,11-二氢吲哚-[3,2-b]咔唑(icz)，和/或5,6,11,12,17,18-六氢环壬醛[1,2-b:4,5-b':7,8-b”]三吲哚(ct)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物，

23、作为同时、单独或依次使用来治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的药物组合。

24、在另一方面，本发明提供了试剂盒，包括

25、(a)选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂，优选地其中所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂是选自他莫昔芬、雷洛昔芬和克罗米芬的选择性雌激素受体调节剂，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物；以及

26、(b)与所述选择性雌激素受体调节剂不同的雌激素调节剂，优选地其中所述雌激素调节剂选自吲哚-3-甲醇(i3c)、3,3'-二吲哚甲烷(dim)、5,311-二氢吲哚-[3,32-b]咔唑(icz)，和/或5,6,11,12,17,18-六氢环壬醛[1,2-b:4,5-b':7,8-b”]三吲哚(ct)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物，

27、用于同时、单独或依次使用来治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛。

28、另一方面，本发明提供了治疗或预防男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法，包括同时、单独或依次向有需要的受试者施用有效量的：

29、(a)选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂，优选地其中所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂是选自他莫昔芬、雷洛昔芬和克罗米芬的选择性雌激素受体调节剂，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物；以及

30、(b)与所述选择性雌激素受体调节剂不同的雌激素调节剂，优选地其中所述雌激素调节剂选自吲哚-3-甲醇(i3c)、3,3'-二吲哚甲烷(dim)、5,11-二氢吲哚-[3,2-b]咔唑(icz)，和/或5,6,11,12,17,18-六氢环壬醛[1,2-b:4,5-b':7,8-b”]三吲哚(ct)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。

31、在另一方面，本发明提供了使用以下在制造用于治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的组合药物中的用途：

32、(a)选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂，优选地其中所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂是选自他莫昔芬、雷洛昔芬和克罗米芬的选择性雌激素受体调节剂，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物；以及

33、(b)与所述选择性雌激素受体调节剂不同的雌激素调节剂，优选地其中所述雌激素调节剂选自吲哚-3-甲醇(i3c)、3,3'-二吲哚甲烷(dim)、5,11-二氢吲哚-[3,2-b]咔唑(icz)，和/或5,6,11,12,17,18-六氢环壬醛[1,2-b:4,5-b':7,8-b”]三吲哚(ct)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。

34、在另一方面，本发明提供了药物组合物，包含：

35、(a)选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂，优选地其中所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂是选自他莫昔芬、雷洛昔芬和克罗米芬的选择性雌激素受体调节剂，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物；以及

36、(b)与所述选择性雌激素受体调节剂不同的雌激素调节剂，优选地其中所述雌激素调节剂选自吲哚-3-甲醇(i3c)、3,3'-二吲哚甲烷(dim)、5,11-二氢吲哚-[3,2-b]咔唑(icz)，和/或5,6,11,12,17,18-六氢环壬醛[1,2-b:4,5-b':7,8-b”]三吲哚(ct)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。

37、在另一方面，本发明提供了使用以下减小受试者的乳房尺寸和/或乳房疼痛的用途：

38、(a)选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂，优选地其中所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂是选自他莫昔芬、雷洛昔芬和克罗米芬的选择性雌激素受体调节剂，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物；以及

39、(b)与所述选择性雌激素受体调节剂不同的雌激素调节剂，优选地其中所述雌激素调节剂选自吲哚-3-甲醇(i3c)、3,3'-二吲哚甲烷(dim)、5,11-二氢吲哚-[3,2-b]咔唑(icz)，和/或5,6,11,12,17,18-六氢环壬醛[1,2-b:4,5-b':7,8-b”]三吲哚(ct)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。

40、另一方面，本发明提供了减小受试者的乳房尺寸和/或乳房疼痛的方法，包括施用以下的步骤：

41、(a)选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂，优选地其中所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂是选自他莫昔芬、雷洛昔芬和克罗米芬的选择性雌激素受体调节剂，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物；以及

42、(b)与所述选择性雌激素受体调节剂不同的雌激素调节剂，优选地其中所述雌激素调节剂选自吲哚-3-甲醇(i3c)、3,3'-二吲哚甲烷(dim)、5,311-二氢吲哚-[3,32-b]咔唑(icz)，和/或5,6,11,12,17,18-六氢环壬醛[1,2-b:4,5-b':7,8-b”]三吲哚(ct)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物；

43、其中(a)和(b)同时、单独或依次施用。

44、除非另有说明，本文所指示的方面和/或实施方案的特征可在技术上可行的本发明的所有方面和实施方案中单独地或组合地使用。

45、成分(a)

46、“serm”在此代表选择性雌激素受体调节剂。这里的‘a1’代表芳香酶抑制剂。serm和al是成熟的化合物类别。

47、serm通常不同于雌激素调节剂(b)。serm通常与al不同，并且al通常与雌激素调节剂(b)不同。

48、在技术上可行的情况下，与组分/成分/化合物/serm/a1“a”相关的任何讨论都适用于本发明的所有方面和实施方案。

49、选择性雌激素受体调节剂(serm)

50、选择性雌激素受体调节剂(serm)是一类作用于雌激素受体(er)的药物。顾名思义，它们在不同组织中的作用不同，因此这些物质不同于纯er激动剂和拮抗剂。因此，它们提供了选择性抑制或刺激各种组织中的雌激素样作用的可能性。

51、在一个具体的实施方案中，serm是非甾体serm。在进一步具体的实施方案中，serm选自他莫昔芬、克罗米芬和雷洛昔芬，或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。下面讨论的化合物(无论是他莫昔芬、克罗米芬和雷洛昔芬，还是其他化合物)可以作为药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物施用。在特定实施方案中，所述serm是三苯乙烯型serm，即基于三苯乙烯核心。

52、换句话说，serm可以包含三苯乙烯单元。

53、他莫昔芬具有以下结构式：

54、

55、克罗米芬的结构式如下：

56、

57、雷洛昔芬具有以下结构式：

58、

59、在一个具体实施方案中，serm是以下结构式的化合物：

60、

61、其中r1选自h、卤素(优选cl)或c1-c6烷基(优选c1-c2烷基，即甲基或乙基)，优选r1选自由cl和乙基；

62、每个r2独立地选自h或c1-c6烷基(优选c1-c2烷基，即甲基或乙基)，优选两个r2基团相同且为甲基或乙基；

63、或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。

64、serm他莫昔芬和克罗米芬的结构相似，两者都被建议用于治疗男性乳房发育症/乳腺痛。它们的生化/生理特性相似。

65、在本发明的所有方面和实施方案中，优选选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)是他莫昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

66、他莫昔芬

67、他莫昔芬是fda批准的一种处方药，用于治疗激素受体阳性乳腺癌。它还被用来减少高危患者患癌症的风险。自1998年获得批准以来，他莫昔芬已经帮助了被诊断患有乳腺癌的女性和男性。它在治疗男性乳房发育症和乳腺痛方面也显示出有希望的结果。

68、在肿瘤学领域，他莫昔芬的作用是预防乳腺癌的发展。通过干扰腺组织中雌激素的作用可以进行治疗和预防。

69、因此，他莫昔芬是最常用的选择性雌激素受体调节剂(serm)。它可以阻断或激活特定乳腺细胞上雌激素的功能。他莫昔芬阻断雌激素对乳腺细胞的作用。此外，他莫昔芬附着在癌细胞中的蛋白质或激素受体上。事实上，激素受体的阻断可以阻止癌症的进展。

70、他莫昔芬与其他正在进行激素治疗的药物结合使用。他莫昔芬治疗可以通过改变体内的激素平衡来减缓癌细胞的进展。

71、癌症的快速发展是由于高雌激素水平。他莫昔芬降低这些雌激素水平，可以减缓癌症的发展并减少肿瘤的生长。

72、由于他莫昔芬如何阻止癌细胞的发展，它已显示出其功效。它还可以减少复发性和浸润性乳腺癌。此外，它还可以帮助减少高危人群患这种疾病的机会。

73、男性乳房发育症是男性胸部乳腺组织的发育。该组织导致男性乳房发育症的乳腺成分与乳房脂肪混合。虽然男性出现男性乳房发育症的原因有多种，但这是荷尔蒙失衡的结果。当雌激素水平过高而雄性激素睾酮水平较低时，就会出现这种不平衡。在男性中，乳腺痛或乳房疼痛通常与男性乳房发育症同时发生，因为这两种情况可能由相同的潜在疾病引起。在女性中，周期性乳腺痛通常也是由月经荷尔蒙波动引起的。

74、他莫昔芬对腺体组织具有抗雌激素和抗肿瘤作用。研究人员可以利用“他莫昔芬效应”来确定是否可以治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛。他莫昔芬在某些情况下可能是有益的，特别是青春期男性乳房发育症或乳腺痛。

75、虽然他莫昔芬对乳腺癌提供了成功的治疗和预防，但仍需要对其他情况下的抗雌激素化合物进行更多研究，例如他莫昔芬在男性乳房发育症中的作用。

76、他莫昔芬通常每日服用一次或两次片剂。然而，他莫昔芬的凝胶制剂已被证明可以显着减少与口服制剂相关的副作用。已开发出含有电荷诱导剂的他莫昔芬阳离子纳米乳剂，用于改善药物的生物制药属性和抗癌潜力。在一个具体实施方案中，serm和/或a1作为局部制剂(例如乳膏、皮肤贴剂、凝胶等)或作为阳离子纳米乳液施用。

77、雷洛昔芬是他莫昔芬的姐妹药物，与其他serm(例如克罗米芬)一起使用，可能是该制剂的替代药物。

78、在乳腺组织中，他莫昔芬通常充当er拮抗剂，使得雌激素反应基因的转录受到抑制。就循环浓度而言，他莫昔芬最丰富的代谢物是n-去甲基他莫昔芬、n,n-二去甲基他莫昔芬、(z)-内多昔芬和他莫昔芬n-氧化物。

79、芳香酶抑制剂

80、芳香酶抑制剂是另一类众所周知的化合物。芳香酶，又称雌激素合成酶，是雌激素生物合成的关键酶。阿那曲唑和来曲唑等芳香酶抑制剂可有效延迟男孩骨骺成熟并提高成年男性的睾酮水平。因此，对于患有非促性腺激素依赖性性早熟、特发性身材矮小、体质性青春期延迟的男孩，芳香酶抑制剂可用于增加成年身高，可用于增加促性腺激素分泌，从而刺激间质细胞和支持细胞功能。芳香酶抑制剂可用于防止或延迟骨骺闭合，从而增加成年身高。芳香酶抑制剂也可用于治疗或预防男性乳房发育症和/或乳腺痛。芳香酶抑制的一个问题是可能对骨矿化产生有害影响。睾内酯被认为是一种有前途的男性乳房发育症和/或乳腺痛药物。芳香酶抑制剂在男性中使用的长期疗效和安全性尚未确定，但它们在抗雌激素靶向方面的潜力是显着的。因此，非常需要寻求组合治疗，例如，可以潜在地降低任何芳香酶抑制剂的剂量，或者可以补充它们的抗雌激素特性。

81、在具体实施方案中，芳香酶抑制剂选自睾内酯、阿那曲唑和来曲唑，优选睾内酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

82、雌激素调节剂-组分(b)

83、本发明涉及以下的组合：

84、(a)serm和/或al以及

85、(b)雌激素调节剂，

86、用于治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛。雌激素调节剂(b)通常是具有抗雌激素作用的化合物。其不同于所述选择性雌激素受体调节剂(serm)并且不同于所述芳香酶抑制剂(a1)。在雌激素调节剂(b)可以被认为是serm和/或a1的情况下，雌激素调节剂(b)不同于serm和/或a1(a)。

87、在一个具体实施方案中，雌激素调节剂是雌激素抑制剂。在一个具体的实施方案中，雌激素调节剂是雌激素受体拮抗剂。在一个具体实施方案中，雌激素调节剂(b)是芳香酶抑制剂(a1)，优选不同于任何芳香酶抑制剂(a)。在一个具体实施方案中，雌激素调节剂(b)是酶cyp19a1(细胞色素p450家族的成员)的抑制剂(eur j nutr(2013)52:1483-1492)。在一个具体实施方案中，雌激素调节剂(b)是雌激素响应性(er+)乳腺细胞中cyp19表达的下调剂，和/或是增加雌激素依赖性(er-)乳腺细胞中cyp19表达的药剂。在一个具体实施方案中，雌激素调节剂能够结合芳基烃受体(ahr)。在一个具体实施方案中，雌激素调节剂(b)通过与serm和/或a1(a)不同的生化途径影响雌激素产生。

88、在一个具体实施方案中，(b)中的雌激素调节剂选自以下化合物(i)-(iv)：

89、

90、或其药学上可接受的盐或水合物。

91、化合物(i)是吲哚-3-甲醇(i3c)；化合物(ii)是3,3'-二吲哚基甲烷(dim)；化合物(iii)为5,6,11,12,17,18-六氢环壬醛[1,2-b:4,5-b':7,8-b”]三吲哚(ct)，化合物(iv)为5,11-二氢吲哚-[3,2-b]咔唑(icz)。

92、在本发明的所有方面和实施方案中，优选雌激素调节剂(b)是吲哚-3-甲醇(i3c)和/或3,3'-二吲哚基甲烷(dim)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物，优选吲哚-3-甲醇(i3c)或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物。

93、多于一种雌激素调节剂可以存在于本发明的组分(b)中/作为本发明的组分(b)。例如，组分(b)可以是或可以包含至少一种雌激素调节剂，例如至少两种雌激素调节剂。如果存在多于一种雌激素调节剂(b)，则可以同时、单独或依次施用这些。如上所述，在这方面特别优选i3c和dim(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物)的组合。当存在多于一种调节剂(b)时，它们可以一起或单独配制。

94、在一个具体实施方案中，第二组分(b)选自以下化合物(i’)-(iv’)：

95、

96、其中r1选自h、取代或未取代的烃基(例如烷基或芳基)、-co-[c1-6烷基]，优选r1选自h、c1-c6烃基(优选c1-c6烷基)、-co-[c1-6烷基]，更优选r1是h；

97、其中每个r2独立地选自h、取代或未取代的烃基(例如烷基或芳基)、-co-[c1-6烷基]，优选r2选自h、c1-c6烃基(优选c1-c6烷基)、-co-[c1-6烷基]，更优选r2是h；

98、或其药学上可接受的盐或水合物。

99、独立选择是指针对每个分子以及在每个分子内。

100、在一个具体的实施方案中，本发明提供了用于治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法中的选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)，

101、其中所述方法包括将所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂与上述化合物(i)-(iv)或(i')-(iv')或化合物(i)-(iv)或(i')-(iv')的前体(例如前药)或代谢物中的至少一种组合施用。

102、吲哚-3-甲醇

103、吲哚-3-甲醇(i3c)由十字花科蔬菜中的一种名为芥子油素的物质形成。十字花科蔬菜通常是指西兰花、抱子甘蓝、卷心菜、羽衣甘蓝、花椰菜、羽衣甘蓝、芥菜、萝卜、芜菁甘蓝和类似的绿叶蔬菜。i3c在这些蔬菜被切、咀嚼或烹饪时形成。它也可以在实验室生产。

104、在胃中，i3c分子经历酸催化缩合，生成许多具有生物活性的i3c低聚物，例如3,3'-二吲哚基甲烷(dim)、5,11-二氢吲哚-[3,2-b]咔唑(icz),和5,6,11,12,17,18-六氢环壬醛[1,2-b:4,5-b':7,8-b”]三吲哚(ct)。

105、与他莫昔芬和其他serm一样，i3c和dim被发现可以调节生物转化酶的表达和活性，这些酶参与许多生物活性化合物的代谢和消除，包括类固醇激素、药物、致癌物和毒素。

106、临床前研究表明，i3c和dim的抗雌激素活性可能有助于降低激素依赖性癌症的风险。尽管补充i3c和dim可能会改变女性尿液中雌激素代谢特征，但i3c和dim对乳腺癌风险的影响尚不清楚。

107、i3c和抗雌激素他莫昔芬的组合已被证明可以比单独使用任何一种药物更有效地协同抑制雌激素依赖性人mcf-7乳腺癌细胞系的生长(cover等人，‘indole-3-carbinoland tamoxifen cooperate to arrest the cell cycle of mcf-7human breast cancercells’(‘吲哚-3-甲醇和他莫昔芬合作阻止mcf-7人乳腺癌细胞的细胞周期’)，j cancerresearch.1244-1251,59(1999))。多项证据表明i3c通过不同于他莫昔芬的机制发挥作用。i3c已被证明无法与雌激素竞争雌激素受体结合，并且它特异性下调cdk6的表达。这些结果表明i3c和他莫昔芬通过不同的信号转导途径抑制人类乳腺癌细胞的生长。

108、i3c可以与其他化合物组合以提高生物利用度，但活性成分吲哚-3-甲醇在口服时通常会转化为二吲哚基甲烷(见下文)。

109、i3c的活性持续时间也可以通过添加其他防止体内降解的分子来改变。

110、3,3'-二吲哚基甲烷

111、吲哚-3-甲醇(i3c)口服时会在胃酸催化下转化为二吲哚基甲烷(dim)和其他低聚物(见图1)。这表明dim是主要的活性剂，而i3c是体内的前体，即“前药”。然而，在中性溶液中进行的细胞培养研究中，i3c被认为是完全活跃的。

112、然而，dim具有与i3c不同的生物活性和雌激素抑制作用。dim似乎还可以单独或与i3c结合，与serm/a1(例如他莫昔芬)合作/协同发挥作用。

113、合作性/协同作用可能源于降低毒性或增强功效或降低对serm/a1(例如他莫昔芬)的耐药性。因此，在一个具体实施方案中，i3c和dim的混合物存在于本发明的组分(b)中。

114、dim可以与其他化合物结合以提高生物利用度。例如，与非配制的结晶dim相比，通过施用含有鱼肝油和聚山梨酯的液体dim(油溶液)可实现高生物利用度。dim的活性持续时间也可以通过添加其他防止体内降解的分子来改变。dim可以与d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯结合使用，使其更容易被肠道吸收。因此，在一个具体实施方案中，dim作为液体(油溶液)施用，其中该液体含有鱼肝油和聚山梨醇酯。在特定的实施方案中，dim与d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯组合。

115、食品/蔬菜补充剂(例如十字花科蔬菜补充剂)

116、在一个具体实施方案中，组分(b)是食品补充剂，例如蔬菜补充剂，例如十字花科蔬菜补充剂。

117、在一个具体的实施方案中，雌激素调节剂是芸苔素衍生物。在本文中，“衍生物”通常是指在切割、咀嚼、提取或烹饪这些十字花科蔬菜时形成的化合物。通常，与serm和/或al组合使用的衍生物是由芸苔素水解形成的化合物。

118、在本发明的另一方面，本发明提供了使用芸苔素本身或衍生物例如1-甲氧基芸苔葡糖素(新葡糖芸苔素)、4-羟基芸苔葡糖素、4-甲氧基芸苔葡糖素、1,4-二甲氧基芸苔葡糖素、1-磺基葡糖芸苔素、6'-异阿魏酰葡糖芸苔素，作为与serm和/或al组合的组分(b)。因此，在一个具体的实施方案中，本发明提供了serm和/或a1与芸苔素或这些衍生物之一的组合，用于治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛。

119、在一个具体实施方案中，雌激素调节剂源自十字花科蔬菜。十字花科蔬菜或芸苔类蔬菜包括：西兰花、球芽甘蓝、卷心菜、羽衣甘蓝、花椰菜、羽衣甘蓝、芥菜、萝卜、芜菁甘蓝和类似的绿叶蔬菜。

120、在一个具体实施方案中，本发明涉及选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)(优选他莫昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物)，其用于预防或治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法中，

121、其中所述方法包括与以下联合施用所述选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂

122、(b)：十字花科蔬菜补充剂或提取物(例如i3c，或i3c和dim，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物)。

123、补充物或提取物是指合成的和天然产生的化合物。十字花科蔬菜补充剂/提取物或芸苔类蔬菜补充剂/提取物可以包括在这些蔬菜中发现的化合物(合成的或提取的)、其合成形式，以及可能不存在于蔬菜本身中但在是十字花科/黄铜类植物材料中发现的化合物的化合物，即经过切碎、切割、提取或以某种方式处理后的材料。

124、尽管某些补充剂通常在治疗癌症的替代激素疗法中已被证明具有作为雌激素调节剂的潜力，但没有临床数据证明草药补充剂可用于治疗男性乳房发育症或乳腺痛。

125、其他据称具有雌激素调节作用的食物提取物有野荨麻根、白杨素、大豆、姜黄、玛卡、类黄酮和葡萄籽提取物。在一个具体的实施方案中，本发明涉及治疗或预防男性乳房发育症和/或乳腺痛中的以下组合：

126、(a)：选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(优选他莫昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物)；

127、(b)野荨麻根、白杨素、大豆、姜黄、玛咖、类黄酮和葡萄籽提取物。

128、协同/合作组合

129、已知他莫昔芬(tam)具有双重作用机制：(1)在受体位点与17β-雌二醇(e2)竞争并阻断e2在组织中的促进作用。雌激素受体敲除小鼠的实验证明了这一点，这些小鼠的乳腺导管发育严重受损。

130、在人类中，鉴于他莫昔芬在女性乳腺癌中的主要用途，绝大多数临床和药理学数据都是基于这种情况。虽然他莫昔芬通常在乳腺癌细胞中充当雌激素受体拮抗剂，但在某些其他细胞类型中，他莫昔芬可以充当雌激素受体激动剂。提出了他莫昔芬调节细胞生长的几种机制，包括调节生长因子信号传导、调节细胞周期机制和下调癌基因。虽然他莫昔芬已被证明可以降低雌激素受体的活性，但它对雌激素受体细胞系没有抗增殖作用。这是该应用的一个重要特征，因为无论雌激素受体状态如何，i3c(或其他雌激素调节剂)都可以抑制细胞生长。

131、鉴于i3c和他莫昔芬诱导的生长抑制级联的已知特殊特征，cover等人(1999)证明他莫昔芬和i3c的组合比单独使用任一化合物表现出更有效的生长抑制反应、更严格的cdk2比活性抑制以及更多的内源性rb磷酸化。作者建议探索i3c和他莫昔芬作为控制雌激素反应性乳腺癌的潜在联合疗法。作者进一步表明，i3c与他莫昔芬联合使用，可以克服他莫昔芬疗法的一些缺点，同时利用这种经过验证的疗法的积极作用。较低剂量和/或脉冲他莫昔芬是规避他莫昔芬耐药性的两种建议方法。在这方面，他们的结果表明，较低剂量的他莫昔芬和i3c抑制mcf-7细胞生长和cdk2特异性活性的程度与单独添加较高剂量的任一药物的程度相同。原则上，可以利用这种反应来规避对持续高剂量他莫昔芬的获得性耐药性。或者，患者可以在接受i3c治疗时接受间歇性他莫昔芬脉冲。i3c已被证明可以减少啮齿动物自发性和致癌物诱发的乳腺肿瘤的形成，并且没有明显的副作用。摄入i3c的人类受试者也没有出现副作用。

132、如上所述，雌激素调节剂(b)可以通过与serm和/或al(a)不同的生化途径影响雌激素的产生。事实上，他莫昔芬和i3c通过不同的作用机制作用于雌激素途径，因此在治疗男性乳房发育症/乳腺痛方面具有协同作用。(见表1)。

133、表1：他莫昔芬(tam)和i3c对雌激素途径的作用机制

134、 机制 tam i3c 与雌激素竞争 是 否 触发erα降解 否 是 抑制雌激素合成 否 是 增强2he1分泌 否 是 降低循环的雌激素 否 是

135、令人惊奇的是，本发明人发现组分(a)和(b)的组合在男性乳房发育症和/或乳腺痛治疗中提供了积极的结果。

136、配制

137、本发明的组分/化合物(a)和(b)优选配制为药学上可接受的组合物。与本发明的组合物结合使用的短语“药学上可接受的”是指此类组合物的分子实体和其他成分是生理上可耐受的并且当施用于哺乳动物(例如人)时通常不会产生不良反应。优选地，如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的或在美国药典或其他普遍认可的药典中列出的用于哺乳动物、更特别地用于人类的。

138、应当理解，本发明的组分/化合物(a)和(b)可以以盐、溶剂化物、水合物前药或酯形式，尤其是盐形式施用。因此，本发明还提供本文所述化合物的药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药，无论是选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)，还是雌激素调节剂(b)，特别是药学上可接受的其盐。我们在下面讨论合适的盐、溶剂化物、前药或酯形式。通常，可通过使用所需的酸容易地制备药学上可接受的盐。

139、本发明的组分/化合物可以以盐、溶剂化物、水合物前药或酯形式，尤其是盐形式施用。通常，可通过使用所需的酸容易地制备药学可接受的盐。盐可以从溶液中沉淀出来并通过过滤收集或者可以通过蒸发溶剂来回收。例如，可以将酸例如盐酸的水溶液添加到化合物的水混悬液中，并将所得混合物蒸发至干燥(冻干)以获得固体形式的酸加成盐。或者，可以将本发明的化合物溶解在合适的溶剂中，例如醇如异丙醇，并且可以将酸添加到相同的溶剂或另一种合适的溶剂中。然后可以直接沉淀所得酸加成盐，或者通过添加极性较小的溶剂例如二异丙醚或己烷来沉淀，并通过过滤分离。

140、合适的加成盐由形成无毒盐的无机或有机酸形成，实例为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、三氟乙酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、烷基或芳基磺酸盐(例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)和羟乙磺酸盐。代表性实例包括三氟乙酸盐和甲酸盐，例如双或三三氟乙酸盐和单或二甲酸盐，特别是三或双三氟乙酸盐和单甲酸盐。他莫昔芬特别优选的盐是其柠檬酸盐。因此，在一个具体的实施方案中，如果存在的话，他莫昔芬作为柠檬酸他莫昔芬施用。

141、有机化学领域的技术人员将理解，许多有机化合物可以与它们在其中反应或从其中沉淀或结晶的溶剂形成络合物。这些络合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的络合物被称为“水合物”。本发明化合物的溶剂化物在本发明的范围内。化合物/组分(a)和(b)的盐可以形成溶剂化物(例如水合物)并且本发明还包括所有此类溶剂化物。

142、本文所用的术语“前药”是指在体内转化的化合物，例如通过在血液中水解，转化为具有医疗作用的活性形式。

143、在一个具体的实施方案中，本发明涉及治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛中的以下组合：

144、(a)：包含选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(优选他莫昔芬或药学上可接受的其盐、溶剂化物或水合物)的药物组合物；

145、(b)包含雌激素调节剂的药物组合物，其中所述雌激素调节剂不同于所述选择性雌激素受体调节剂。

146、虽然为了在本发明的方法中使用，本发明的化合物(例如serm/a1

147、(a)或雌激素调节剂(b))可以作为本体物质施用，但优选提供药物制剂中的活性成分，例如，其中所述试剂与根据预期施用途径和标准制药实践选择的药学上可接受的赋形剂或载体混合。因此，关于用于治疗或预防男性乳房发育症和/或乳腺痛的所有讨论也适用于本发明的制剂。因此，在一个具体实施方案中，本发明提供了包含(a)和(b)以及至少一种赋形剂的药物组合物，用于治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛。

148、在一个具体实施方案中，本发明提供了包含选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂的药物组合物(a)，其用于预防或治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法中，

149、其中所述方法包括将所述药物组合物(a)与以下组合物联合施用：

150、(b)包含雌激素调节剂的药物组合物(b)，其中所述雌激素调节剂不同于所述选择性雌激素受体调节剂。

151、这些考虑适用于本发明的所有其他使用的化合物/组合物、用途、方法等。

152、术语“赋形剂”是指与活性化合物一起施用的稀释剂、载体和/或媒介物。本文讨论的任何药物组合物(无论是组分(a)还是(b))可以含有多于一种赋形剂或载体的组合。此类药物赋形剂或载体可以是无菌液体，例如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或水溶液、盐溶液以及葡萄糖水溶液和甘油溶液优选用作为载体，特别是注射溶液。合适的药物载体描述于e.w.martin的“remington's pharmaceutical sciences”，第18版。药物载体的选择可以根据预期的给药途径和标准制药实践来选择。除了赋形剂之外，药物组合物还可包含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂。本发明特别优选的是适合于立即释放的载体，即在短时间内，例如60分钟或更短的时间内释放大部分或全部活性成分，并且使得药物的快速吸收成为可能。

153、应当理解，根据本发明使用的药物组合物(无论是(a)还是(b))可以是口服、肠胃外、透皮、吸入、舌下、局部、植入、鼻或肠内施用(或其他粘膜施用)的混悬剂、胶囊或片剂、凝胶、液体制剂、皮肤贴剂、注射剂和输注剂的形式，其可以使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂以常规方式配制。优选地，本发明中的组分(a)和(b)均以胶囊或片剂的形式施用。在另一个实施方案中，组分(a)和/或(b)作为局部制剂(例如乳膏、皮肤贴剂、凝胶等)施用。

154、还考虑了关键的活性成分，经过修饰以提高生物利用度或以介质(例如凝胶与片剂)形式递送，其对雌激素具有相似的作用模式，但生物利用度、持续时间、功效、毒性或耐受作用不同。

155、根据不同的递送系统，可能有不同的成分/配制要求。同样，如果组合物包含多于一种活性组分，则这些组分可以通过相同或不同的途径施用。

156、本发明的药物制剂可以是适合于口服、粘膜和/或肠胃外施用的液体，例如，即用型或通过冷冻干燥产品的稀释制备的滴剂、糖浆剂、溶液剂、注射溶液剂，但优选为固体或半固体，如片剂、胶囊、颗粒、粉剂、丸剂、子宫托、栓剂、乳膏、油膏、凝胶、软膏；或溶液、混悬液、乳剂或其他适合经皮途径或吸入给药的形式。

157、他莫昔芬主要有两种形式：每天服用一次的药丸(商品名：nolvadex)或液体形式(商品名：soltamox)。因此，在一个具体实施方案中，组分(a)(即serm和/或a1)作为丸剂/胶囊/片剂或作为液体(即溶液/混悬液)施用。

158、本发明的化合物可以施用用于立即释放、延迟释放、改良释放、持续释放、脉冲释放或控释应用。

159、一方面，口服组合物是缓慢、延迟或定位释放(例如，肠释放，尤其是结肠释放)的片剂或胶囊。这种释放特性(profile)可以不受限制地通过使用对胃内条件具有耐受性但在结肠或胃肠道的其他部分中释放内容物的包衣来实现，其中已经确定了位点，或者可以通过以下包衣来实现延迟释放：包衣崩解速度很慢，或者可以通过选择一种或多种合适的包衣和其他赋形剂将两种(延迟释放和定位释放)特性组合在单一制剂中。这种制剂构成了本发明的另一个特征。

160、药物组合物可以通过将治疗有效量的活性物质与药学上可接受的载体混合来制备，所述载体可以根据施用方式而具有不同的形式。通常，组合物组分包括粘合剂、填充剂、润滑剂、增味剂、染料、甜味剂、表面活性剂、防腐剂、稳定剂和抗氧化剂中的一种或多种。

161、本发明的药物组合物(即对于(a)和(b))可以含有0.01至99％重量/体积的活性物质(例如包含serm和/或al的药物组合物可以含有0.01至99％重量的serm和/或a1，包含雌激素调节剂的药物组合物可以含有0.01至99％重量的雌激素调节剂)。总治疗剂量(即serm/a1(a)和雌激素调节剂(b)的组合)通常为约10至2000mg/天，优选为约30至1500mg/天。可以使用其他范围，包括例如50-500mg/天、50-300mg/天、100-200mg/天。

162、施用可以是每天一次、每天两次或更频繁，并且可以在疾病或病症的维持阶段期间减少，例如每两天或三天一次，而不是每天或每天两次。剂量和给药频率将取决于临床症状，这证实了缓解期的维持，同时减少或不存在本领域技术人员已知的急性期的至少一种或更优选多于一种的临床体征。

163、将本文所述的化合物与另一种药物(例如另一种已知对男性乳房发育症和/或乳腺痛有效的药物)联合施用也在本发明的范围内。这里的“联合”是并行的意思；其他药剂可以在施用本发明的化合物/制剂之前、期间或之后施用。

164、应用

165、在本发明的所有方面中，本发明的组分(a)和(b)可以同时、分开或依次施用，即选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)可以与雌激素调节剂(b)同时、分别或依次施用。这适用于本发明的所有实施方案/方面，无论是所使用的组合物/化合物、所使用的试剂盒、方法、用途等。

166、本发明的组分(a)和(b)用于联合治疗。一般来说，联合疗法利用两个组分：(a)和(b)。成分/组分(a)是或包含选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂。成分/组分(b)是或包含雌激素调节剂，其中所述雌激素调节剂不同于所述选择性雌激素受体调节剂。这里的“联合”是并行的意思；组分(b)可以在施用组分(a)之前、期间或之后施用。组分(b)可以与组分(a)一起配制，或单独配制。在一个具体实施方案中，本发明提供了一种组合物(例如药物组合物/制剂)，其包含：

167、(a)选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂；和

168、(b)雌激素调节剂，

169、用于治疗或预防男性乳房发育症和/或乳腺痛。

170、本发明的化合物可以与已知具有对抗男性乳房发育症和/或乳腺痛功效的其他化合物组合使用。

171、本发明还涉及(a)和(b)的组合[例如，包含(a)和(b)的试剂盒或包含(a)和(b)的组合物]本身。因此，在一个具体实施方案中，本发明提供了一种组合物(例如药物制剂)，其包含：

172、(a)选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂；和

173、(b)雌激素调节剂，其中所述雌激素调节剂不同于所述选择性雌激素受体调节剂。

174、在进一步的实施方案中，本发明提供了试剂盒(例如，药物试剂盒)，其包含：

175、(a)第一组合物，其包含选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂或由其组成；和

176、(b)第二组合物，其包含雌激素调节剂或由雌激素调节剂组成，其中所述雌激素调节剂不同于所述选择性雌激素受体调节剂。

177、非治疗用途

178、如果本文描述的任何用途被认为是非治疗性的，那么本发明还提供了组分(a)和(b)在减小受试者的乳房尺寸中的用途，例如人类，例如一个男性人类。所说的人类，例如男性人类，可以是成人或儿童(即18岁以下)。本发明还提供了一种减小人类(例如男性人类)乳房尺寸的方法，包含施用本发明的组分(a)和(b)。所述施用同样可以是同时的、单独的或顺序的。所述用途/方法可以是非治疗性的和/或美容性的。

179、男性乳房发育症和/或乳腺痛治疗

180、提出本发明的化合物和组合用于治疗或预防男性乳房发育症和/或乳腺痛。处理或治疗是指至少以下之一：

181、(i)预防或延迟哺乳动物所患疾病的临床症状的出现；

182、(ii)抑制疾病，即阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发或其至少一种临床或亚临床症状，或

183、(iii)缓解或减弱疾病的一种或多种临床或亚临床症状。

184、通常，治疗男性乳房发育症是指减小因男性乳房发育症而患有乳房增大的受试者的乳房尺寸。通常，治疗乳腺痛是指减轻因荷尔蒙失衡而导致乳房增大的受试者的乳房疼痛。

185、乳腺痛在本文中可以指与男性乳房发育相关的乳腺痛。本发明的化合物和组合可用于预防/治疗男性乳房发育症、预防/治疗乳腺痛或两者。通常，对于乳腺痛，本发明的化合物或组合用于治疗而不是预防。

186、对于待治疗的受试者的益处是统计学上显着的或者至少是患者或医生可察觉的。一般而言，技术人员能够理解何时发生“治疗”。

187、本文使用的术语“预防”涵盖预防性治疗，即治疗有发生男性乳房发育症和/或乳腺痛风险的受试者。

188、目前尚不清楚运动(例如俯卧撑)会影响男性乳房发育，但可以帮助增加胸部区域的肌肉质量。

189、本发明的化合物或组合可用于任何动物受试者，特别是哺乳动物，更特别是人类或用作疾病模型的动物(例如小鼠、猴等)，优选人类，优选一个男性人类。该人还可以是女性(包括跨性别女性)。该人类可以是成人或儿童(即18岁以下)。

190、“有效剂量”是指当施用于动物以治疗状态、障碍或病症时，足以实现这种治疗的化合物的量。“有效剂量”将根据化合物、障碍/疾病的严重程度以及待治疗受试者的年龄、体重、身体状况和反应性而变化，并且最终由主治医生决定。

191、在本发明的所有方面或实施方案(使用的化合物、用途、方法等)中，高度优选以下组分的组合：

192、(a)他莫昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及

193、(b)吲哚-3-甲醇(i3c)和/或3,3'-二吲哚基甲烷(dim)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

194、因此，在一个具体实施方案中，本发明提供了他莫昔芬或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于预防或治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛的方法中，其中所述方法包括将所述他莫昔芬(或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物)与吲哚-3-甲醇(i3c)和/或3,3'-二吲哚基甲烷(dim)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物联合施用。

195、临床试验数据表明，每日服用10毫克或20毫克他莫昔芬(tam)有希望治疗男性乳房发育症和/或乳腺痛。这些每日剂量代表serm和/或a1的典型实施方案。治疗持续时间通常为3至9个月。

196、i3c通常作为每日食品补充剂服用，剂量范围为每天100毫克至500毫克。dim通常作为每日补充剂服用，剂量范围为每天100毫克至1000毫克。早期临床试验中的治疗剂量是每日补充方案的2-3倍。因此，i3c的合适每日剂量为100毫克至1500毫克/天。因此，dim的合适剂量范围是每天100毫克至3000毫克。

197、在一个具体实施方案中，选择性雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂(a)以1-1000mg/天、优选1-100mg/天、优选1-50mg/天、优选5-50mg/天、优选10-40mg/天的剂量施用。(a)的特别合适的剂量范围是1-20mg/天。

198、在一个具体实施方案中，雌激素调节剂(b)以1-5000mg/天、优选1-2500mg/天、优选1-1000mg/天、优选50-750mg/天、优选100-400mg/天的剂量施用。

199、如果有两种或更多种雌激素调节剂(b)，则上述剂量是指组合剂量。如果同时存在serm和al作为组分(a)，或者存在两种或更多种serm，则同样适用。

200、以下治疗方案，分别以单独或组合片剂形式媒体服用一次或两次，例如超过1-12个月，例如超过3个月、6个月或9个月，因此被认为是本发明特别感兴趣的，并且代表其特定实施方案：

201、1)tam 10mg+i3c 200mg。

202、2)tam 10mg+i3c 100mg+dim 100mg。

203、3)tam 10mg+dim 200mg。

204、4)tam 20mg+dim 200mg。

205、5)tam 20mg+i3c 200mg+dim 200mg。

206、6)tam 20mg+i3c 500mg+dim 500mg。

207、7)tam 20mg+dim 1000mg。

208、8)tam 20mg+dim 1000mg+i3c 500mg。

209、9)tam 20mg+i3c 500mg。

210、10)tam 5mg+i3c 200mg。

211、11)tam 5mg+i3c 400mg。

212、12)tam 5mg+i3c 500mg。

213、13)tam 5mg+i3c 1000mg。

214、14)tam 2mg+i3c 200mg。

215、15)tam 2mg+i3c 400mg。

216、16)tam 2mg+i3c 500mg。

217、17)tam 2mg+i3c 1000mg。

218、18)tam 1mg+i3c 200mg。

219、19)tam 1mg+i3c 400mg。

220、20)tam 1mg+i3c 500mg。

221、21)tam 1mg+i3c 1000mg。

222、本文考虑了剂量在上述值的+/-50％内的治疗方案，并且也形成本发明的具体实施方案。tam 5mg+i3c200mg的剂量是特别优选的。