抗菌组合物和用于递送抗菌组合物的系统的制作方法

背景技术：

1、医院虽然是为患者提供医疗保健和治疗手术的场所，但也是此类患者感染的重要来源。在生物(如人类)的体内或身体上使用医疗装置进行医疗手术或医疗手术本身可能导致严重的院内感染，也称为医疗保健或医院相关感染(hai)。hai是医疗保健相关装置或手术的直接结果，并且非常常见、成本高昂并且可能致命。在美国，hai每年影响所有住院患者中的5％至10％或更多，多达两百万名患者，并且直接造成近500亿美元的另外的住院费用，并且每年导致大约100,000人次或更多人次死亡。

2、插入生物中的医疗装置(如导管)在制造过程中必须小心包装，并在使用临床手术之前进行灭菌以抑制细菌或其它微生物的存在。长期以来，导管一直用于医院环境中用于将如药物、肠外营养物和生理盐水等液体输注到患者中。所述导管还用于从患者抽取血液并监测患者血管系统的各种参数。通常，导管包含管腔或多个管腔或储液器，所述管腔或多个管腔或储液器含有待注射或分配到患者体内的液体或药物，以及注射端口或装置用于用针接入患者身体。

3、这些管腔或储液器可以提供细菌、微生物、病毒和细菌可以在其上定植和传播的大表面。在医疗手术期间，随着医疗装置插入患者的静脉、尿道或其它部位，装置的管腔外或外表面可以从皮肤上吸收细菌，并将细菌深深带入可能发生细菌定植的插入部位。

4、导管具有多种形式和类型，即中心静脉导管(cvc)、静脉导管或中心静脉接入装置(cvad)、留置导管和尿路“福莱(foley)”导管等。cvc和cvad通常被称为“中心线”，并且是指用于施用液体、药物、血液和血液制品和肠外营养物的一大类侵入性装置。中心线使用的风险至关重要。中心线是血流感染的主要危险因素，与感染和死亡率的大幅增加的风险有关，这可能会推高健康成本。

5、最重要的hai是与侵入性手术和/或医疗装置相关的那些，包含但不限于：中心线相关血流感染(clabsi)；导管相关性尿路感染(cauti)；外科手术部位感染(ssi)；以及呼吸机相关性肺炎(vap)。如图1中所示，导管102(如导尿管或中心静脉导管)的光滑、可塑或弹性(即球囊)表面为生物膜104的附着和生长提供了理想的表面。

6、生物膜是低洼且快速繁殖的细菌106的不可渗透基质，所述细菌安全地包裹在其自己的聚合物分泌物中，并且这允许细菌的进一步繁殖和对大多数抗生素的耐药性。在靠近导管表面102的环境中这些细菌106可以比外部细菌108生长得更快。

7、在导尿管和cvc的情况下，尤其是长期使用的那些，存在沿着导管的外表面的微生物生长的重大威胁。在长期导尿管(最常见的是福莱导管)的情况下，这可能导致cauti，或在cvc和cvad的情况下的clabsi。vap是在使用呼吸机的人身上发生的肺部感染。呼吸机是用于通过放置在患者口腔或鼻子中的管子或通过颈部前部的孔提供氧气来帮助患者呼吸的机器。如果细菌或其它病原体通过管进入并且进入到患者的肺部，则可能发生感染。

8、最常见的医疗保健相关感染中的一种是cauti，这可能在导尿管放置或取出后的任何时间点发生。一些导尿管被称为至少部分留在膀胱中的留置导管，并且包含中空的柔性管，所述中空的柔性管从膀胱收集尿液并将尿液沉积在引流袋或其它类型的盆或容器中。当患者无法排空其膀胱时，例如在外科手术或外科手术后恢复期间，使用这些导管，并且这可能很危险并且导致永久性肾损害。导尿管通常设计为短期使用，或者可以保持“留置”，即保持原位数天至数周。短期使用的导尿管被称为“间歇性导尿管”。

9、一种常见类型的留置导尿管被称为“福莱”导管，所述导管包含可充填球囊以在插入时将导管固定在膀胱内。球囊插入膀胱后，可以用如无菌水等溶液进行充填，以防止导管从膀胱中取出。福莱导管的光滑、可塑或弹性(即球囊)表面为生物膜提供了理想的病灶，如上所述以及如图1所示。

10、留置导尿管是最常用的假体医疗装置。所述留置导尿管构成了从膀胱排出尿液的便捷方式，但不幸的是，也提供了细菌可以从严重污染的外部皮肤部位通过其感染脆弱的体腔的管道。三种主要的污染模式是管腔外(在插入过程中)、管腔内(细菌在导管引流管腔中生长)和来自尿液中的细菌的导管的细菌播种(可以是管腔内或管腔外)。感染的风险与导管就位的时间长度有关，并且对于许多导管插入的患者来说，细菌群落不可避免地将在膀胱中建立。多种生物体通常定植导管插入的尿路，包含粪肠球菌(enterococcusfaecalis)、大肠杆菌(escherichia coli)、普罗维登斯菌(providencia stuartii)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、奇异变形杆菌(proteus mirabilis)、摩根摩根菌(morganella morganii)和肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae)。所有导尿管都有定植的可能性，并且如果定植在第3天与第16天之间增长到超过100,000个菌落形成单位，则这种高度定植状态被称为菌尿。当患者患有具有感染症状的菌尿时，这定义了尿路感染(uti)。

11、cauti可以采取菌尿(尿液中存在细菌)、症状性尿路感染(suti)、血流感染(bsi)或其各种组合的形式。在美国，每年有超过4000万根留置导尿管插入住院患者，并且在这些患者中导管的定植导致每天大约3-10％的患者发生无症状菌尿。一旦出现菌尿，这些患者中的大约25％会出现症状性uti，并且大约百分之三会出现菌血症(血液中存在细菌)或bsi。

12、每个cauti病例可直接导致每位患者平均5,000美元至远超20,000美元的另外住院费用，并且通常甚至更多，从而导致每年大约45亿美元的另外费用，并且每1000例住院cauti病例中有超过36人死亡。这些数字甚至没有考虑到那些没有在医院诊断出cauti，而只是稍后在家中表达的患者。与clabsi相关的另外费用可以平均从18,000美元到几乎100,000美元不等。

13、此外，自2008年以来，医疗社保与医疗救助服务中心(cms)不再报销医院在住院期间和使用导尿管期间照顾患cauti的患者的另外费用。私人保险公司也认识到与当前cauti率相关的风险和成本，并在发生感染时对医院施加了巨大的支付压力，作为促进感染预防的手段。然而，有效的感染预防，并且尤其是对cauti的感染预防仍然难以捉摸。

14、由于住院患者的导管插入的频率较高，无症状菌尿和感染(如cauti)通常会促使抗生素疗法，但这反过来又可能成为耐抗生素的病原体的储存宿主。抗生素的长期使用和滥用往往会导致耐抗生素的菌株的增加。因此，一般来说，全身性抗生素疗法在预防cauti方面是不明智并且无效的。全身性抗生素治疗的继发性副作用也可能对许多患者构成严重风险。微生物生物膜在与身体直接接触的所有导管或管腔中的感染的发病机制中起着重要作用。

15、如上简要论述的，在非生物表面的初始定植后，病原体(如细菌和其它尿路病原体)形成称为生物膜的胞外聚合物质的水合基质。在cauti的情况下，这些生物膜结构允许通过促进粘附到导管的表面和患者的上皮使泌尿道中的细菌持续存在，从而保护尿路病原体避免抗生素和宿主免疫系统。生物膜内的细菌也可以从最初的定植位点分离并扩散到上尿路，因此是肾盂肾炎的潜在原因。此外，致肾盂肾炎细菌可能诱导磷酸钙和磷酸镁沉淀，并形成尿路结石，所述尿路结石可能阻碍尿液流动通过导管并导致严重并发症。

16、当导管在原位时，感染是出了名的难以用抗生素根除。通常的做法是，只有当有证据表明感染已经到达肾脏或血液时才进行治疗。从概念上讲，防止生物膜形成的最简单方法是用洗脱到周围环境中的广谱抗菌剂浸渍导管。以这种方式，在图1中示出，装置附近的浮游细菌108在定植于表面并采用生物膜抗性表型之前可以受到攻击。

17、然而，长时间从导管递送有效浓度的抗菌剂的困难限制了抗菌导管在接受长期膀胱管理的患者中的有用性，并且常见的方案是对一些人来说频繁更换导管，这意味着插入后若干天到至多10-12周间隔的时间段。

18、已经进行若干尝试以使cauti最小化，包含引入完全封闭的引流系统和全身性抗生素的预防性治疗。另一种方法是将导管浸泡在抗生素化合物中或用防止细菌粘附和生物膜产生的涂层覆盖所有表面。尽管做出了这些努力，cauti仍然非常普遍，并且这些潜在严重并发症的成本是巨大的。

19、由于cauti占每年总uti的80％，因此已经采取了许多感染控制措施，如图2中所示。尽管银水凝胶涂层或用抗菌化学品(如银或其它抗生素)浸渍导尿管可能会降低菌尿的严重程度，但尚未开发出有效预防与使用福莱导管相关的生物膜诱导感染的方法。银浸渍导管的缺点之一是所述导管会长时间失去抗菌活性，并且因此并不总是适合长期导管插入，并且与抗生素导管相比，表现出更大的细胞毒性。然而，关于在泌尿导管中使用抗生素的主要问题在于微生物对抗生素和抗生素的细胞毒性的耐药性的发展。

20、通过使用含管的医疗装置(如导尿管)来预防感染的另一种建议解决方案包含使用可更换的生物活性管腔结构用于插入含管的医疗装置的管腔中。然而，这种解决方案需要在管腔或流体通路内包含金属棒(如铜)，并且输注药物与金属棒之间的化学相互作用问题变得至关重要。此外，此解决方案需要通过需要对现有通路瓣膜进行大规模更改或需要全新且另外的组件来对血管通路进行重大更改。

21、使用这种棒的关键弱点是所述棒被放置在潜在感染部位的下游，因此，所述棒必须向上游传输铜离子以影响感染的发病机制(在膀胱的装置表面上播种和生长)。最终到膀胱上的导管的部分是发病机制的核心，并且球囊本身代表了发生起始的绝大多数表面。

22、游离元素碘(i2)是众所周知的抗菌剂，具有广谱防腐剂的活性，具有杀菌、杀真菌、杀孢子和杀病毒的性质。溶液中的百万分之几(ppm)足以杀死细菌和病毒。目前使用的碘基产品依靠碘作为主要的抗菌剂。这些产品也可以由阳离子、阴离子或非离子或表面活性剂和皮肤润肤剂配制用于皮肤或局部应用目的。然而，由于元素碘通过水、空气和脂质的高度扩散，以及其作为氧化剂的反应性，在临床环境中难以处理元素碘。

23、使用碘作为抗菌剂会出现其它问题。典型的碘产品，无论是否灭菌，在其保质期内都会不断失去碘。碘伏通常用于水性碱中，并且在水的存在下，碘会经历一系列众所周知但复杂的反应，从而导致碘化物离子和氢离子和其它物质。如果将碘用作外科手术磨砂膏或皮肤准备制剂，氢离子的产生可能会降低局部碘制剂的ph，足以引起使用者的皮肤刺激和不适，但对于球囊导管的抗菌填充溶液，ph的降低可以支持一氧化氮气体的产生。碘滴度的损失会导致另外的问题，即当使用这种抗菌溶液，如注射到福莱导管的球囊中时，确保组合物的碘含量不会低于必要的浓度。

24、因此，各种方法都集中在稳定碘伏-碘复合物中碘浓度的方法上。一种方法是针对含有有机材料、碘、碘化物离子和碘酸盐离子并保持在5至7的ph下的组合物，其中碘化物和碘酸盐在氢离子的存在下反应以补充储存期间损失的碘。另一种方法公开了一种通过添加氧化剂(如碘酸盐离子)来稳定预先形成的碘伏-碘复合物，以及通过将碘伏(如聚维酮)与碘酸盐和碘化物离子反应来制备复合物的方法。然而，这些方法不适用于解决感染(如cauti或其它医疗装置相关感染)，因为这些方法无法充分传递到位点以防止所述部位成为感染的宿主。

25、铜化合物自古以来就因其抗菌性质而被使用，并且许多不同的微生物被铜离子迅速杀死。最近，铜合金已由于其对重要细菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant s.aureus，mrsa)、肠道沙门氏菌(salmonella enterica)和大肠杆菌(e.coli)o157，以及对噬菌体和诺如病毒(norovirus)的有效抗菌性质而被美国环境保护署批准使用(reg 82012-1)。铜不仅用于医疗应用，还用于表面，因为所述铜可以比单独的不锈钢或银更有效地防止病原体的传播。铜离子的抗菌机制包含膜损伤、氧化应激和蛋白质/dna变性。

26、铜的杀菌活性主要归因于离子的释放，这影响膜和/或细菌壁的完整性，产生胞内氧化应激并具有遗传毒性，从而导致微生物死亡。铜是人体和细菌的必需营养素，但在高剂量下，铜离子不受控制的释放会引起细菌细胞的一系列负面事件，如破坏渗透压(渗透平衡)，从而削弱细胞壁并允许内容物泄漏，从而导致微生物死亡。如果铜没有得到适当的控制，这些相同的毒性作用可能会发生在人体细胞上。

27、基于上述情况，迫切需要开发更好的方法/解决方案来预防由导管插入体腔内所引起的感染，具体地开发规避选择耐抗生素微生物的问题的方法和抗菌溶液和装置。

技术实现思路

1、提出了一种用于杀死或防止微生物(如细菌和病毒)生长的抗菌溶液，以及一种用于递送抗菌溶液以防止在生物(如人类)内的目标位置中形成生物膜的递送系统、设备和方法。虽然本文件侧重于cauti，但可以理解的是，本公开以及本文所描述的所有变体和替代方案在血管通路装置和方法、呼吸机管、预防外科手术部位感染、一般伤口或感染护理等中具有另外的和广泛的应用。

2、在一些方面，描述了一种游离碘释放溶液，所述游离碘释放溶液可被用于用半多孔膜填充球囊/储液器，其中游离碘通过膜释放，以减少任何微生物附着在膜的外表面和/或降低可能存在于储液器周围流体中的细菌水平。

3、在其它方面，描述了一种游离碘释放溶液，所述游离碘释放溶液可被用于填充球囊/储液器，其中释放的游离碘附着在储液器的表面和类似或接近的表面上以形成抗菌层，从而抑制细菌在这些表面上的附着和生长。

4、在其它方面，抗菌溶液包含碘、一氧化氮和铜离子的各种组合物，所述组合物可以生成游离碘(i2)、一氧化氮气体(no)和铜离子(cu2+)作为抗菌剂。这些组合物可以被配置用于通过被配置成接收和输送这些组合物的装置释放到患者或患者的目标内部区域，并最终从患者或患者的目标内部区域撤出。

5、在另一方面，公开了用于将抗菌溶液递送到生物中的系统和设备。所述系统和设备包含导尿管(例如，福莱导管)，所述导尿管防止尿液结壳以防止细菌通过导管定植。在一些实施方案中，所述系统和设备采用在导管的保留球囊和相通的管腔内的抗菌溶液的抗菌剂的扩散和/或渗透。

6、如上所述，细菌生长的播种需要：1)细菌；以及2)播种和生长的区域。本发明消除或快速制止并逆转发病机制，以消除菌尿或其它细菌感染的问题。例如，在福莱导管的情况下，所关注的播种可以是在导管的一部分，如球囊上的播种，所述播种最终留在膀胱内上。这在插入期间或不久后发生。本发明在导管的留置表面和膀胱内附近快速攻击这些播种，以降低cauti的风险。

7、在这些实施方案中，溶液或组合物提供同时并且根据应用以不同的比例供应的一种或多种抗菌剂(包含但不限于游离碘、一氧化氮气体、铜离子或其组合)。当应用于福莱导管时，这可以通过将抗菌剂从抗菌溶液中直接控释到来自导管球囊的尿液中，并通过球囊的壁和/或导管壁的扩散和/或渗透来使管腔本身相通来实现。可替代地，抗菌剂可以浸渍在至少部分形成导管的材料，如管中，因此导管材料成为抗菌材料，以防止形成可能承载或定植细菌的生物膜，具体地在生物内的目标区域中。

8、在以下附图和说明书中阐述了一个或多个实施例的细节。根据说明书和附图以及权利要求书，其它特征和优点将会是显而易见的。