用于硼中子捕获疗法的包括BTS和BTS(OMe)的硼化氨基酸组合物以及其方法与流程

本文所描述的本发明涉及硼中子捕获疗法(bnct)领域。具体而言，本发明涉及硼化氨基酸(一种“baa”)或(多种“baa”)组合物，包含bts和bts(ome)，其可以用作人的中子捕获疗法的媒剂。本发明进一步涉及癌症以及其它免疫病症和疾病的治疗。

背景技术：

1、癌症在全世界是仅次于冠心病的第二大死亡原因。每年有数百万人死于癌症，并且仅在美国，每年癌症杀死超过五十万人，其中2017年诊断出1,688,780例新癌症病例(美国癌症协会(american cancer society))。尽管因心脏病导致的死亡一直显著下降，但癌症导致的死亡总体上在上升。下个世纪初，除非医学发展改变目前的趋势，否则预测癌症将成为主要死因。

2、若干癌症的死亡率很高。具体地，肺癌(占所有癌症死亡的18.4％)、乳腺癌(占所有癌症死亡的6.6％)、结直肠癌(占所有癌症死亡的9.2％)、肝癌(占所有癌症死亡的8.2％)和胃癌(占所有癌症死亡的8.2％)是全世界各年龄段两性癌症死亡的主要原因(globocan 2018)。这些癌和几乎所有其它癌共享共同的致命特征，即其转移到远离原发肿瘤的部位，并且除极少数例外，转移性疾病是致命的。此外，即使对于最初在原发癌中幸存下来的那些癌症患者，共同的经历还已经显示，所述癌症患者的生活大为改变。许多癌症患者由于意识到可能复发或治疗失败而经历强烈的焦虑。许多癌症患者在治疗后还经历身体虚弱。此外，许多癌症患者经历疾病复发。

3、尽管癌症疗法在过去几十年中已经有所改善并且存活率已有所提高，但是癌症的异质性仍然需要利用多种治疗模式的新治疗策略。这在治疗有时限于标准放射疗法和/或化学疗法的解剖学关键部位处的实体瘤(例如，胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌和肺腺癌)时尤其如此。但是，这些疗法的有害作用是化学抗性和辐射抗性，除了降低患者的生活质量的严重副作用外，所述化学抗性和辐射抗性还促进局部区域性复发、远处转移和第二原发肿瘤。

4、中子捕获疗法(nct)是有希望的放射疗法形式。这是一种使用硼化合物选择性杀死肿瘤细胞同时保留正常细胞的技术。bnct依赖于非放射性10b同位素吸收超热中子的倾向，所述超热中子落入0.5kev<en<30kev的低能范围内。中子捕获后，硼原子经历核裂变反应，产生α粒子和反冲的锂核(7li)，如下所示：

5、10b+n→7li+4he

6、α粒子沿其基本上局限于单细胞直径的短路径沉积高能量，即150kev/μm，导致双链dna断裂，随后癌细胞通过凋亡死亡。因此，bnct整合了化疗、靶向疗法两者的概念以及传统放疗的大体解剖定位。

7、尽管nct和具体地硼中子捕获疗法(bnct)的概念技术广为人知，但与此类型的治疗相关的技术局限性却减缓了进展。在20世纪60年代使用mit的研究反应堆进行的早期研究中，几十名患者使用十氢十硼酸二钠进行治疗，这被认为比先前使用的简单硼化合物毒性更小，但能够向细胞递送更多的硼。不幸的是，由于经历bnct的患者的严重脑坏死以及使用核反应堆的潜在危害，美国的bnct研究被叫停。

8、通过将光束引导到外科手术暴露的颅内肿瘤，畠中坦(hiroshi hatanaka)于1968年重新研究了使用硼卡钠(bsh)在日本的bnct的临床应用，并且报告实现了58％的5年生存率。1987年，日本的临床医师使用二羟硼基苯基丙氨酸(bpa)作为硼化合物应用bnct治疗恶性黑色素瘤。因此，bnct缓慢复苏，尽管仅限于可以使用能够递送超热中子束的研究反应堆设施的国家。目前，考虑到(i)优选地集中在肿瘤中的捕获化合物的输注和递送，以及(ii)使用回旋加速器更丰富、更容易获得中子束这两方面的技术改进，nct治疗方法出现了复苏。

9、质子硼融合反应依赖于天然丰富的11b同位素，而不是bnct所需的10b同位素。与bnct不同，质子(1h)与硼(11b)核之间的融合反应后会发射三个α粒子：p+11b—>3α。质子束具有布拉格峰(bragg-peak)特性的优点，可以减少正常组织损伤，并且当与质子捕获组合时，可以单独提高质子疗法的功效。

10、硼的载剂自20世纪50年代以来一直在进化，并且尼德顿辛(nedunchezhian)等人,临床和诊断研究杂志(j.clin.diag.res.),第10(12)卷(2016年12月)中进行了综述。简而言之，以硼酸及其衍生物为代表的第1代硼化合物要么有毒，要么肿瘤累积/滞留低。bpa和bsh都被认为是20世纪60年代出现的第2代化合物。其具有显著更低的毒性和更好的pk和生物分布。bpa-果糖复合物被认为是第3代化合物，自1994年以来用于使用bnct治疗患有h&n、胶质母细胞瘤和黑色素瘤的患者。bpa-果糖和bsh是迄今为止唯一在临床上用作硼载剂的化合物，尽管已经在临床前模型中评估了低分子量和高分子量生物分子(如核苷、卟啉、脂质体、纳米颗粒和mab)的肿瘤靶向。bpa-果糖的主要缺陷是溶解度相对较低，再加上其快速清除，这阻碍了在血液中达到高cmax，这是影响肿瘤摄取的驱动因素之一。

11、根据前述内容，对于本领域的技术人员而言将显而易见的是，在癌症和免疫疾病的治疗中需要新的治疗范例。通过使用现代化学合成和用硼修饰天然氨基酸，可以实现新的疾病治疗，其总体目标是治疗更有效、副作用减少和生产成本更低。

12、考虑到与nct相关的当前缺陷，本发明的目的是提供利用硼化氨基酸和nct治疗一或多种癌症、免疫疾病和其它疾病的新的且经过改进的方法。

技术实现思路

1、本发明提供了包括天然氨基酸的组合物，所述天然氨基酸已通过化学合成被硼化，用于用作治疗人类疾病(如癌症、免疫病症(包含但不限于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎)和其它细胞疾病(包含但不限于阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)))的递送模式。在某些实施例中，所述硼化氨基酸包含天然存在的氨基酸，如苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、组氨酸和表i中所示的任何其它天然存在的氨基酸。

2、在另外的实施例中，本发明包括bts。

3、在另外的实施例中，本发明包括bts(ome)。

4、在另外的实施例中，本发明包括合成bts的方法。

5、在另外的实施例中，本发明包括合成bts(ome)的方法。

6、在另外的实施例中，本发明包括在细胞中集中硼的方法，所述方法包括(i)合成硼化氨基酸(“baa”)；(ii)向患者施用所述baa，以及(iii)用中子辐照所述细胞。

7、在另外的实施例中，本发明包括在细胞中集中硼的方法，所述方法包括(i)合成bts，(ii)向患者施用所述bts，以及(iii)用中子辐照所述细胞。

8、在另外的实施例中，本发明包括在细胞中集中硼的方法，所述方法包括(i)合成bts(ome)，(ii)向患者施用所述bts(ome)，以及(iii)用中子辐照所述细胞。

9、在另一个实施例中，本公开教导了合成baa的方法。

10、在另一个实施例中，本公开教导了治疗人的癌症、免疫病症和其它疾病的方法。