纯孕激素口服避孕的制作方法

本发明涉及提供口服避孕的方法。所述方法包括口服施用包含孕激素，优选左炔诺孕酮(以下称为“lng”)或炔诺孕酮(以下称为“ng”)的剂型，每日至少一次，其中所述孕激素是所述剂型中唯一的活性成分。

背景技术：

1、纯孕激素避孕药(仅孕激素避孕药，progestogen only pills)(以下称为“pop”)已使用多年，但无论是要求避孕的女性还是开处方的医生，其可接受性仍然有限。它们的作用模式是多方面的，主要包括外周作用机制，如子宫颈粘液性质的变化、子宫内膜变化、输卵管能动性(motility)的改变。在一些对象中，可以看到排卵抑制。

2、纯孕激素避孕药的剂量水平往往在排卵抑制水平以下，例如lng 0.03mg，ng0.075mg，炔诺酮0.35mg，炔诺酮醋酸酯0.3mg，甲地孕酮醋酸酯0.7mg。然而，pop的失败率高于联合避孕药，因此可接受性有限。例如，0.03mg lng/天的纯lng药(28)仍然是一种利基产品(niche-product)，尽管其具有不增加血栓形成风险的巨大优势，目前市场上所有主要的联合口服避孕药(combined oral contraceptives)(以下称为“coc”)都是如此。

3、去氧孕烯是一种pop，剂量为0.075mg/天，由于其处方剂量在排卵抑制水平以上，因此显示出更好的避孕功效，然而，出血行为仍是个问题。据报道，对于每一例可用0.075mg去氧孕烯预防的妊娠，有5名女性会因不规律出血而提前中止妊娠。就屈螺酮而言，不规律出血问题可通过中断服药4天来控制。然而，这种出血模式仍非最佳，且避孕功效似乎低于去氧孕烯-pop。

4、因此，pop仍是一个利基市场，因为它们的避孕功效相对较低、存在出血问题和/或剂量计划问题。

5、极大剂量的lng用于性交后(紧急)激素避孕，例如lng 1.5mg——每日以单剂量或0.75mg给予，连续两天。美国专利申请公开号2011/0245211描述了用此极大剂量的lng紧急避孕，随后在此紧急剂量之后直至下一个月经期使用低剂量的pop。尽管美国专利申请公开号2011/0245211建议低pop剂量可为小于0.150mg的pop，但这一申请仅描述了使用0.30mg剂量的lng作为桥接法(bridging method)，直至开始常规避孕法时的下一次月经。

6、国际专利申请号wo2014/072245描述了一种pop方案，使用0.60mg至0.100mg之间的lng剂量范围作为连续治疗，即连续每日施用，不涉及其它的药物活性剂、添加剂或佐剂。oettel等人，"the progestin-only pill(pop)is not aniche option:new preclinicaland clinical data about the interrelations between levonorgestrel-dose,peripheral as well as central contraceptive effects and bleeding behavior,"j.reproduktionsmed endokrinol,2015；12(special issue 1):第1-5页报道了wo 2014/07245中描述的0.90mg lng/天方案未显示出血异常，且0.90mg lng/天方案比0.60mg lng/天方案导致更好的出血特征。基于wo 2014/07245和oettel 2015一文中呈现的数据，据信如果口服lng大于0.100mg/天，则需要雌激素化合物来避免高剂量的lng产生不期望的不良作用。更具体地，据信如果出于避孕目的将大于0.100mg/天的lng向对象施用，则可能发生以下不期望的副作用:(i)卵巢中卵泡生长的过度抑制导致雌激素缺乏，产生不期望的作用，例如情绪不稳定、血管舒缩症状/热潮红、生殖器机能减退和骨质减少/骨质疏松症；和/或(ii)雄激素性副作用。

7、仍需要一种具有高避孕功效(即完全或基本完全抑制排卵)、可接受的出血模式且无低雌激素副作用的pop，其可每日服用，需要或无需中断孕激素药。

技术实现思路

1、本发明提供了一种新的pop避孕方案，其满足上述需求和其它需求。

2、在某些实施方式中，本发明是一种向需要或期望避孕的人类对象或患者提供避孕的方法，其包括口服施用包含lng或ng的pop剂型。在某些方面，所述pop剂型包含0.110mg至0.150mg的lng，每日施用一次。在另一方面，所述pop剂型包含0.220mg至0.300mg的ng，每日施用一次。所述方法将提供高避孕功效、可接受的出血模式、减少的低雌激素副作用和/或减少的雄激素副作用。

3、在本发明的某些实施方式中，lng或ng是唯一用于避孕目的的药物活性剂、添加剂或佐剂。在此实施方式的一些方面中，所述避孕方法和所述剂型具体不含任何额外的激素如雌激素化合物(包括但不限于炔雌醇)、不含任何叶酸盐如叶酸或其组合。

4、在某些实施方式中，本发明的方法包括从所需避孕治疗开始，施用相同剂量的lng或ng至少一个月或更长时间。本发明的这一方面避免了在前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15天或更长时间内向上或向下滴定lng或ng剂量的需要。

5、在某些实施方式中，本发明的方法包括施用剂型，优选固体口服剂型，如片剂或胶囊，其中所述剂型包含0.110mg至0.150mg的lng或0.220mg至0.300mg的ng，并且所述剂型以相同剂量每日施用一次，持续至少23天或更长时间，而无需中断或停止lng或ng的给药。所述相同剂量的施用可持续30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、125天或更长时间，包括但不限于6、12、18、24、30、36、42或48个月。

6、在某些实施方式中，本发明的方法包括施用剂型，优选固体口服剂型如片剂或胶囊，其中所述剂型包含0.110mg至0.150mg的lng或0.220mg至0.300mg的ng，并且所述剂型以相同剂量每日施用一次，持续至少23、24、25、26、27、28、29或30天，随后中断1、2、3、4、5、6、7或8天，其中在中断期期间不施用lng或ng和/或不施用额外的激素剂如雌激素。中断期后，重新开始包含0.110mg至0.150mg lng或0.220mg至约0.300mg ng的剂型的每日施用一次，持续至少23、24、25、26、27、28、29或30天，随后再中断1、2、3、4、5、6、7或8天，其中在中断期期间不施用lng或ng和/或不施用额外的激素剂如雌激素。这种给药和中断模式可重复上至6、12、18、24、30、36、42、48个月或更长时间。

7、在本发明的某些方面，所述lng或ng的每日剂量是在28天治疗后，优选在45天治疗后，最优选在治疗过程中将提供大于120pmol/l、125pmol/l、130pmol/l、135pmol/l、140pmol/l、145pmol/l或150pmol/l的平均雌二醇水平的量。在这一方面的某些实施方式中，在每日一次口服lng或ng剂型施用至少45天或更长时间后的平均雌二醇水平应产生小于375pmol/l、350pmol/l、325pmol/l、300pmol/l、290pmol/l、280pmol/l、270pmol/l、260pmol/l、250pmol/l、240pmol/l、230p/mol/l、220pmol/l、210pmol/l或200pmol/l的平均雌二醇血浆浓度。

8、在本发明的某些方面，所述lng或ng的每日剂量是在每日一次口服lng或ng剂型施用至少5、6、7、8、9或10天后将提供小于5nmol/l，优选小于4nmol/l，最优选小于3.5nmol/l的平均孕酮水平(p)的量。在活性治疗过程中，即在每日一次lng或ng施用期间应维持上述p水平。

9、在本发明的某些方面，所述lng或ng的每日剂量是将提供下列平均lng血浆浓度的量：

10、每日施用一次lng或ng后约2小时，约800pg/ml至约2600pg/ml，优选约1000pg/ml至约2500pg/ml，更优选约1200pg/ml至约2400pg/ml，最优选至少约1600pg/ml至约2300pg/ml；

11、每日施用一次lng或ng后约6小时，约300pg/ml至约1200pg/ml，优选约350pg/ml至约1000pg/ml，更优选约400pg/ml至约900pg/ml，最优选至少约700pg/ml或更高；

12、每日施用一次lng或ng后约24小时，约200pg/ml至约800pg/ml，优选约250pg/ml至约700pg/ml，更优选约300pg/ml至约600pg/ml，最优选至少约350pg/ml或更高。

13、在某些实施方式中，所述lng或ng的每日剂量是将提供至少约900pg/ml，优选至少约1000pg/ml，更优选至少约1100pg/ml，最优选至少约1200pg/ml的平均最大lng血浆浓度(cmax)和约0.5小时至约6小时的达到最大lng血浆浓度的时间(tmax)的量。

14、在本发明的某些方面，所述lng或ng的每日剂量是将提供给药24小时后平均浓度时间曲线下面积(auc)(auc0-24)为至少约14,000hr·pg/ml，优选至少约14,500hr·pg/ml，最优选至少约14,700hr·pg/ml的量。在某些方面，所述lng auc0-24应为小于20,000hr·pg/ml，优选小于19,000hr·pg/ml，最优选小于18,500hr·pg/ml auc。

15、在本发明的某些实施方式中，所述方法包括向需要或期望口服避孕的对象或患者提供包含23、24、25、26、27、28、29或30片片剂的试剂盒，其中每片片剂包含0.110mg至0.150mg的lng或0.220mg至0.300mg的ng和至少一种药学上可接受的赋形剂，以及施用一片片剂，每日一次，优选在早晨与食物一起或不与食物一起施用的说明书。在这一实施方式的某些方面，所述片剂被包装在泡罩型包装中。