用于缓释递送VMAT2抑制剂的聚合物储库组合物的制作方法

本技术提供一种稳定且有效的可生物降解聚合物储库组合物作为可逆的人囊泡单胺转运蛋白2型(vmat2)抑制剂的缓释递送系统。本技术的组合物包含：a)vmat2抑制剂，包含但不限于(3r,11br)-丁苯那嗪[(+)-tbz、(3r,11br)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2h-苯并[a]喹嗪-2-酮]、(2r,3r,11br)-二氢丁苯那嗪[(+)-(α)-dhtbz、(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇]、(2s,3r,11br)-二氢丁苯那嗪[(+)-(β)-dhtbz、(2s,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇]、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药；b)一种或多种可生物降解的生物相容性聚合物载体；c)一种或多种药学上可接受且生物相容的溶剂；以及d)能够实现优化药物递送的一种或多种任选的药学上可接受的赋形剂。本技术还提供了一种制造方法以及通过向有需要的人或温血动物施用此组合物以治疗如迟发性运动障碍等多动性疾病和病症的用途。

背景技术：

1、迟发性运动障碍(td)是一种导致不自主、重复性身体运动的多动性运动障碍，其与引发前述不自主运动的其它病症(例如帕金森氏病或抽动障碍)无关。相反，td是一种最常见的由长期使用多巴胺阻断剂如抗精神病药物(也称为神经安定药或多巴胺受体拮抗剂)引起的神经系统疾病。第一代神经安定药(典型的神经安定药，例如氟哌啶醇和氯丙嗪)很可能导致td；而另一方面，较新的神经安定药(非典型神经安定药，例如阿立哌唑和帕潘立酮)也是如此，但程度较低。

2、现有技术表明，持续暴露于神经安定药会导致多巴胺受体的上调/超敏感性，从而引发多动性运动障碍。囊泡单胺转运蛋白-2(vmat2)是一种将如多巴胺等单胺从突触前囊泡转运至突触囊泡的膜蛋白。可以通过用vmat2抑制剂耗尽突触前多巴胺减轻多种多动性运动障碍，即td、妥瑞氏综合征和亨廷顿氏病。丁苯那嗪(tbz，商品名)也称为顺式-外消旋-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2h-苯并[a]喹嗪-2-酮，是一种有效且可逆的人vmat2抑制剂，ki约100nm，药物批准包装，nda021894。然而，尽管tbz以外消旋混合物的形式口服施用，但它会迅速代谢(主要在肝脏中通过羰基还原酶代谢)成四种立体异构代谢物：r,r,r-dhtbz((+)-α)、s,r,r-dhtbz((+)-β)、s,s,s-dhtbz((-)-α)和r,s,s-dhtbz((-)-β)(dhtbz，二氢丁苯那嗪，9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-苯并[a]喹嗪-2-醇)(skorh.等人，《药物研发(drugsrd.)》2017年9月；17(3):449-459)。但是，每种代谢物对大鼠vmat2显示出不同的亲和力：对应于r,r,r-dhtbz((+)-α)、s,r,r-dhtbz((+)-β)、s,s,s-dhtbz((-)-α)和r,s,s-dhtbz((-)-β)，ki分别为4.2、9.7、250和690nm，(grigoriadis等人，《药理学与实验治疗学杂志(journalofpharmacologyandexperimental therapeutics)》2017年6月，361(3)454-461)。另外，s,s,s-dhtbz((-)-α)和r,s,s-dhtbz((-)-β)对多巴胺d2和血清素5-ht7受体具有高的脱靶结合亲和力(对于((-)-α)和((-)-β)分别为180/71nm和53/5.9nm)，这导致tbz施用的严重副作用(即失眠、震颤、肌肉僵硬、平衡问题等)(harriott等人，《药物化学进展(progressinmedicinalchemistry)》第57卷，2018，第87-111页)。此外，由于tbz的可变cyp2d6介导的代谢，tbz的维持剂量因人而异，因此，cyp2d6诱导剂或抑制剂也应避免用于服用tbz的受试者。甚至更重要并且潜在地不便的是，患者之间的代谢差异使得常规可用的tbz药物的剂量调整不可避免。此外，与tbz相关的副作用(如镇静、抑郁、静坐困难和帕金森综合征)以及治疗差异性阻碍了其应用潜力。

3、在2017年，两种新的药物被批准用于治疗td：缬苯那嗪(vbz)(神经分泌生物科学公司(neurocrinebiosciences,inc.)，每日单次40mg或80mg胶囊)和氘丁苯那嗪(梯瓦公司(teva)，6mg、9mg或12mg片剂，每日两次)。与tbz不同，氘丁苯那嗪和vbz具有药代动力学优势，其能够减少给药频率以实现更好的耐受性。vbz，l-缬氨酸，(2r,3r,11br)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2h-苯并[α]喹嗪-2-基酯，是(+)-(α)-dhtbz与氨基酸l-缬氨酸的酯。通过单独引入(+)-(α)-dhtbz而不存在导致如(-)-(α)-dhtbz和(-)-(β)-dhtbz等立体异构代谢物的其它副作用，vbz被认为比tbz更具耐受性并且更安全。另一方面，对于tbz的氘化衍生物增加了氘丁苯那嗪的半衰期，这有益于降低给药频率。

4、尽管和的成功改善了口服剂型的td治疗，但这两种产品仍需要每日给药，从改善患者依从性的角度来看，这并不理想。依从性差仍然是所有慢性病治疗中最关键的挑战。例如，精神分裂症通常与认知功能障碍、缺乏动力、抑郁和意志消沉相关。虽然抗精神病药的引入可以追溯到20世纪50年代，但对口服剂型的依从性差一直是关键问题。复发是精神分裂症患者面临的持续风险，并且是与此疾病相关的主要公共健康问题的代表之一。长效注射剂(lais)的使用减轻了频繁施用的负担，有助于避免依从性差/部分依从性。虽然市场上已经推出了许多采用各种配方技术的用于治疗细菌感染、疼痛管理、前列腺癌、糖尿病和某些精神分裂症的lai药物，如和等，但尚未开发出成功的针对多动性运动障碍的lai药物产品。虽然服用抗精神病药物的患者从lai抗精神病药中获益，但一旦出现不自主运动，他们仍必须每天服用药丸(或)。从患者依从性的角度来看，这肯定还是很麻烦的。因此，对于用于治疗不自主运动障碍的稳定且更安全的lai药物，在显著降低给药频率和改善患者服从性方面存在明显未满足的医学需求。

技术实现思路

1、本技术提供了聚合物储库组合物，其包含：a)vmat2抑制剂，包含但不限于丁苯那嗪(tbz)、(3r,11br)-丁苯那嗪[(+)-tbz、(3r,11br)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2h-苯并[a]喹嗪-2-酮]、(2r,3r,11br)-二氢丁苯那嗪[(+)-(α)-dhtbz、(2r,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇]、(2s,3r,11br)-二氢丁苯那嗪[(+)-(β)-dhtbz、(2s,3r,11br)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇]、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药；b)一种或多种可生物降解的生物相容性聚合物载体；c)一种或多种药学上可接受且生物相容的溶剂；以及d)能够实现用于预期用途的优化药物递送的一种或多种任选的药学上可接受的赋形剂。

2、本技术涉及(+)-tbz、(+)-(α)-dhtbz、(+)-(β)-dhtbz、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药的长效可注射递送系统，这些物质具有高vmat2受体结合亲和力(<10nm)，但对如多巴胺、血清素和肾上腺素能受体具有低脱靶结合亲和力(>1000nm)。

3、适当地，本技术提供了一种稳定的、可生物降解的组合物，其有效地用作原位形成储库，使得(+)-tbz、(+)-(α)-dhtbz、(+)-(β)-dhtbz、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药能够长时间控释。本发明的聚合物储库组合物可以是粘性流体、溶液、凝胶、乳液、悬浮液或半固体分散体，其保存在易于预填充的注射器中以供皮下或肌内注射。聚合物储库组合物也可以在两个分开的注射器中稳定和保存，即，一个注射器含有活性药物成分，另一个注射器含有递送媒剂。在两个注射器充分混合后，最终混合物可以是用于皮下或肌内注射的粘性流体、溶液、凝胶、乳液、悬浮液或半固体分散体。

4、具体地，本技术能够在向活体受试者施用后于注射部位形成缓释植入物/储库。优选地，本发明的组合物能够将(+)-tbz、(+)-(α)-dhtbz、(+)-(β)-dhtbz和活性代谢物的长期血浆浓度维持在高于治疗水平，优选地持续1至2周，更优选地持续2至4周，并且最优选地持续1至3个月，同时具有最小血浆浓度变化和窄峰-谷(p/t)比，这可以限制潜在的脱靶效应(由tbz和dhtbz的(-)立体异构体引起)，从而最终提供改善的安全性，以解决市场上现有药物产品无法满足的医疗需求。