治疗铜代谢相关疾病或障碍的方法与流程

本披露内容涉及治疗铜代谢相关疾病或障碍例如威尔逊病(wd)的方法。本披露内容还涉及在受试者中螯合铜或将铜动员到受试者的血浆中的方法。

背景技术：

1、威尔逊病(wd)是一种铜转运受损的常染色体隐性障碍。atp7b基因突变导致铜转运蛋白atp酶2的产生不足，导致铜掺入铜蓝蛋白(cp)受损，铜的胆汁排泄受损，可交换铜增加以及铜在肝脏、大脑和其他组织中积累，从而导致器官损伤和功能障碍。铜蓝蛋白是一种血清铁氧化酶，在健康人中，它含有超过95％的在血浆中发现的铜。

2、与wd相关的遗传标志物的流行率为全世界每30,000人中有约一个。在具有已确定突变的人中，约50％会出现疾病表现。大多数患者在30岁之前确诊。最近在法国进行的一项全国性、基于群体的流行病学研究发现，wd的诊断患病率为每100,000人有1.5人。

3、wd的典型临床表现是在青春期至成年早期。遗传筛选和基因型-表型相关性因大量(＞500)相关atp7b突变而变得复杂；大多数wd个体是复合杂合子。wd的初始体征和症状主要是肝脏疾病(约40％)、神经疾病(约40％)或精神疾病(约20％)，但患者经常发展为合并的肝脏和神经精神疾病。未经治疗或治疗不足的患者具有进展性发病，并且死亡通常继发于肝硬化。肝移植是wd相关急性肝衰竭的唯一有效疗法；与wd相关的其他死亡原因包括肝脏恶性肿瘤和神经系统恶化伴严重营养不良。

4、肝脏是人类主要的铜储存器官之一。在健康人中，细胞内铜稳态受到严格调节。铜通过铜转运蛋白1(ctr1)转运到细胞中，然后转移到铜伴侣中，例如抗氧化剂1、细胞色素c氧化酶和超氧化物歧化酶的铜伴侣。伴随伴侣的铜被递送到特定的需要铜的酶。如果出现过量的铜，则过量的铜通过金属硫蛋白(mt)中大量的半胱氨酸残基经由硫醇铜桥以单价铜(cu+)形式与mt结合，从而通过降低其氧化还原电位导致铜的解毒。

5、在wd患者中，由于atp酶2因缺乏或功能降低而导致其活性不足，因此铜无法从组织室中去除。这导致铜的积累，主要在肝脏中(其中蛋白质在肝细胞中高度表达)，其次在大脑中，但也在其他器官中。在mt生物合成的能力范围内，铜不存在明显的毒性，因为mt与铜紧密结合。然而，超出mt的铜缓冲能力，就会出现游离铜离子，并且这种过量的游离细胞内铜会触发促氧化特性，从而导致组织/器官损伤的风险增加，并因此出现临床表现。从历史上看，人们推测wd中铜的肝毒性是由不与铜蓝蛋白或mt结合的铜介导的。然后，肝脏中增加的非铜蓝蛋白结合铜(ncc)以主要与白蛋白结合的形式进入循环，并可被吸收到可能造成损伤的其他器官中。因此，血浆ncc(ncc)浓度可作为组织铜过载的重要生物标志物。然而，达到标准化的血浆ncc浓度并不一定反映标准化的组织铜水平，特别是在铜交换相对缓慢的器官中，如大脑。

6、wd有效疗法的最佳治疗目标是从组织中去除过量的铜。目前，wd的治疗通常是螯合剂疗法d-青霉胺(cuprimine、depen)和曲恩汀(syprine)，它们非特异性螯合铜并促进尿铜排泄。此外，锌可阻断膳食中铜的摄取，主要用于维持治疗。锌通过诱导胃肠(gi)道的肠细胞中的mt来损害铜的吸收。由于组织铜浓度不容易取样，目前通过定期评估24小时尿铜排泄来监测治疗性铜控制的充分性。每日尿铜排泄率和血浆ncc浓度变化很大，都不适合监测治疗性铜控制。

7、在wd诊断时有神经系统症状的患者的疾病控制是一个特别值得关注的领域。超过三分之一的出现神经系统症状的患者在使用螯合剂治疗4年后没有改善。这种对螯合疗法无应答且伴随神经系统表现可能反映了对神经系统的不可逆损伤。此外，在最近的一项研究中，尽管使用铜调节剂治疗多年，但约50％的患者仍有残留的神经系统症状。据报道，约25％的患者开始服用青霉胺和曲恩汀后，开始治疗时神经系统症状恶化，其中高达50％的患者从未康复。这种恶化背后的机制被认为是肝脏中铜的动员，导致与神经系统进展相关的脑铜升高。此理论得到了非临床数据的支持。铜在中枢神经系统中的积累是一个长期演变的过程。整个身体(不仅仅是肝脏)中过量的铜可能会随时间逐渐积累在中枢神经系统中。

8、目前可用的药物由于不良事件(ae)和治疗失败而停止治疗的发生率很高。它们还需要每天给药2至5次，并且必须在禁食状态下服用。它们的ae特征和复杂的给药方案导致治疗依从性差和治疗失败率高，这是需要终生治疗的疾病(如wd)的主要问题。

9、四硫钼酸二胆碱(“bc-ttm”)(也称为alxn1840、噻莫利酸胆碱(tiomolibdatecholine)和噻莫利酸(tiomolibdic acid)；先前称为wtx101)是一种正在开发用于治疗wd的研究性口服同类首个(first-in-class)铜蛋白结合分子。bc-ttm具有以下结构：

10、

11、bc-ttm改善了对cu的控制，因为cu-四硫钼酸盐-白蛋白三联复合物(tpc)的快速且不可逆形成导致过量铜的快速动员和螯合，而不释放游离cu，这可能导致包括神经系统恶化在内的组织毒性。希望bc-ttm治疗与当前治疗方案相比可以通过改善的耐受性和简化的每日一次(qd)给药方案的便利性实现改善的长期依从性。

12、wd的有效治疗被认为涉及建立和维持膳食中铜吸收与铜消除之间的净负平衡。监测铜控制的有效性依赖于定期测量血液和尿液中的生物标志物。虽然“游离”铜水平可能是wd疾病负担的概念性生物标志物，但是血液和尿液中存在的铜被认为伴有具有不同亲和力的载体，包括铜蓝蛋白、金属硫蛋白、白蛋白、运铜蛋白等。通过分析尿液中24小时铜排泄，监测wd患者的铜控制情况。预期在铜控制后肝脏、神经和精神临床表现得到稳定或改善，并且这些因素有助于临床医生解释治疗反应。除了监测24小时尿铜排泄外，还通过估计非铜蓝蛋白结合铜(ncc)来评估血清或血浆中的循环铜，但如此估计的(也称为计算的)ncc(cncc)的价值有限，因为它是一种间接估计，可能会产生生理和数值上不可能的阴性ncc结果。

13、此外，本文所述的bc-ttm的最新研究结果表明，wd的有效治疗可以通过动员组织中过量的铜，以稳定的tpc形式将其螯合，并进一步阻断吸收额外的铜来实现，而不一定需要净负铜平衡(或从体内消除过量铜)。在不受理论束缚的情况下，认为bc-ttm可以部分通过将组织或血液中存在的过量cu(ii)离子还原为cu(i)离子，然后结合cu(i)离子以产生稳定的tpc来实现这种效果。bc-ttm已经安全地将潜在毒性过量铜动员并螯合为稳定的tpc，因此wd的有效治疗可以部分通过减少铜氧化还原循环来实现，从而减少对组织(例如，作为非限制性实例，肝脏和/或大脑)的潜在毒性威胁。此外，最近的研究结果表明，bc-ttm通过阻断新的额外铜吸收进入组织(如肝脏和/或胃肠道组织)来增强其螯合作用。

14、因此，仍然需要通过动员过量的组织铜、快速形成对铜具有非常高特异性的铜蛋白复合物以及阻断铜的吸收以减少铜过载来治疗潜在疾病。

技术实现思路

1、本披露内容总体上提供了用于治疗受试者的铜代谢相关疾病或障碍例如威尔逊病的方法。

2、本披露内容的一方面提供了一种降低受试者组织中铜浓度的方法。这样的方法包括：向受试者施用治疗有效量的四硫钼酸二胆碱。

3、本披露内容还提供了治疗有效量的四硫钼酸二胆碱，用于降低受试者组织中的铜浓度。

4、本披露内容的另一方面提供了一种用于治疗至少12岁受试者的铜代谢相关疾病或障碍的方法。这样的方法包括：向受试者施用治疗有效量的四硫钼酸二胆碱。

5、本披露内容的另一方面提供了一种用于治疗受试者的铜代谢相关疾病或障碍(例如威尔逊病)的方法。这样的方法包括：

6、测定血浆中总铜浓度；以及

7、向受试者施用治疗有效量的四硫钼酸二胆碱。

8、基于作用机制，bc-ttm与体内的铜形成稳定的tpc(四硫钼酸盐-白蛋白-铜三联复合物)，从而螯合和动员过量的铜用于运输和最终消除。

9、因此，本披露内容的另一方面提供了一种用于对至少12岁的受试者体内的铜进行螯合的方法。这样的方法包括：向受试者施用治疗有效量的四硫钼酸二胆碱。在某些实施例中，如通过dncc的每日平均auec0-48w所测量的，并且与标准护理疗法相比，四硫钼酸二胆碱在受试者中螯合至少约3.3倍的铜。在某些实施例中，受试者未经治疗或先前接受过标准护理疗法≤28天，以及如通过dncc的每日平均auec0-48w所测量的，并且与标准护理疗法相比，四硫钼酸二胆碱在受试者中螯合至少约4.9倍的铜。在某些实施例中，受试者先前接受过标准护理疗法>28天，以及如通过dncc的每日平均auec0-48w所测量的，并且与标准护理疗法相比，四硫钼酸二胆碱在受试者中螯合至少约2.9倍的铜。

10、本披露内容的另一方面提供了一种用于对至少12岁的受试者体内的铜进行动员的方法。这样的方法包括：向受试者施用治疗有效量的四硫钼酸二胆碱。在某些实施例中，如通过dncc的每日平均auec0-48w所测量的，并且与标准护理疗法相比，四硫钼酸二胆碱在受试者中动员至少约3.3倍的铜。在某些实施例中，受试者未经治疗或先前接受过标准护理疗法≤28天，以及如通过dncc的每日平均auec0-48w所测量的，并且与标准护理疗法相比，四硫钼酸二胆碱在受试者中动员至少约4.9倍的铜。在某些实施例中，受试者先前接受过标准护理疗法>28天，以及如通过dncc的每日平均auec0-48w所测量的，并且与标准护理疗法相比，四硫钼酸二胆碱在受试者中动员至少约2.9倍的铜。

11、本披露内容的另一方面提供了一种用于阻断至少12岁的受试者组织中铜的吸收的方法。这样的方法包括：向受试者施用治疗有效量的四硫钼酸二胆碱，其中治疗有效量的四硫钼酸二胆碱足以阻断受试者组织中铜的吸收。

12、本披露内容的另一方面提供了一种治疗至少12岁受试者的铜代谢相关疾病或障碍的方法。这样的方法包括：向受试者施用治疗有效量的四硫钼酸二胆碱至少48周。

13、本披露内容还提供了治疗有效量的四硫钼酸二胆碱，用于治疗至少12岁受试者的铜代谢相关疾病或障碍。

14、在如本文所述的本披露内容的方法或bc-ttm的某些实施例中，该受试者患有威尔逊病。在某些实施例中，该受试者先前未接受过针对威尔逊病的治疗(即，未经治疗的受试者)。在某些实施例中，该受试者先前已经接受了针对威尔逊病的标准护理(soc)治疗。在本披露内容的方法或bc-ttm的某些实施例中，该受试者先前未接受过针对威尔逊病的治疗，或者该受试者先前接受过不多于4周的针对威尔逊病的标准护理治疗。

15、从以下详细描述结合所附权利要求将更充分地理解所要求保护的发明的这些和其他特征及优点。应注意，权利要求的范围由其中的陈述限定而不是由本说明书中所阐述的特征和优点的具体讨论来限定。