用于治疗多发性硬化的LOU064的制作方法

本发明涉及用于有效治疗多发性硬化(ms)的lou064或其药学上可接受的盐。

背景技术：

1、多发性硬化(ms)是一种免疫介导的慢性中枢神经系统疾病，其特征是炎症、脱髓鞘和轴突/神经元破坏，最终导致严重残疾。尽管无法治愈所述疾病，但是可以使用多种疾病缓解疗法(dmt)，这些疗法通常减缓疾病进展。

2、尽管大多数针对ms的疾病缓解疗法已被概念化为通过基于t细胞的机制起作用，但越来越多的数据表明这些dmt对b细胞也有明显的影响。常见的主题包括促进初始b细胞而不是记忆细胞或浆母细胞(阿仑单抗)；将b细胞细胞因子转变为抗炎基调状态(β干扰素、醋酸格拉替雷、芬戈莫德)；增加调节性b细胞(β干扰素、醋酸格拉替雷、芬戈莫德和富马酸二甲酯)；减少抗原呈递所需的b细胞上的ii类mhc表达和共刺激分子(β干扰素和富马酸二甲酯)；隔离淋巴器官中的b细胞(芬戈莫德)；阻断vla-4介导的b细胞运输至cns(那他珠单抗)；或b细胞的直接细胞溶解(阿仑单抗、特立氟胺、米托蒽醌)，参见greenfield等人,ann.neurol.[神经学年报]2018年1月；83(1):13-26。

3、虽然这些dmt通常会显著降低复发率和mri疾病活动，从而延迟残疾恶化的时间，但通常(严重)不良事件可能与这些dmt中的每一个有关。例如，那他珠单抗可能导致致命的机会性感染(即进展性多灶性白质脑病或pml)的风险增加，而一些口服dmt可能与s1p相关的安全性风险有关，例如治疗开始后缓慢性心律失常、黄斑水肿、高血压和肝转氨酶升高。

4、患有ms的患者的另一种治疗选择是通过施用靶向表达cd20的b细胞的单克隆抗体(例如奥法木单抗、奥瑞珠单抗、利妥昔单抗、奥比妥珠单抗和乌妥昔单抗)来非特异性耗减b细胞，参见torke,s.和weber,m.s.(2020),expert opinion on investigational drugs[对研究药物的专家意见],29:10,1143-1150。

5、然而，长期试验强调随着b细胞耗竭药剂的终生剂量增加，免疫系统的关键功能可能受到损害。

6、尽管如此，鉴于持久免疫抑制疗法的长期影响，例如体液能力下降，需要可持续和灵活的方法来控制ms驱动的致病性b细胞，特别是让医生在治疗方案中具有灵活性。

7、最近，已有建议将布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)的治疗抑制作为实现这一目标的新颖策略。

8、btk是集中参与b细胞受体(bcr)信号传导的酶，并且对正常b细胞成熟至关重要。虽然btk的主要的作用被描述为介导bcr信号传导，但它已被证明参与其他途径，例如fc受体(fcr)和toll样受体(tlr)信号传导以及活性氧(ros)的产生。btk属于tec(在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)激酶家族。tec激酶家族的成员的表达主要局限于造血系统。

9、btk对正常b细胞发育和成熟是必需的。在例如x连锁无丙种球蛋白血症(xla)患者中btk的缺乏揭示几乎完全缺乏外周b细胞和浆细胞，导致循环免疫球蛋白水平非常低。相比之下，在xid小鼠中，外周b细胞成熟有特定的停滞，而在骨髓(bm)中产生的前b细胞数量是正常的。btk通过控制il-7驱动的大型循环前b细胞的扩增以及促进它们向小型静息前b细胞的进展，对前b细胞的进展至关重要。随后，btk控制第一免疫球蛋白链的表达以及b细胞进入滤泡结构。最后，btk参与bcr介导的b细胞激活及其最终终末分化为记忆细胞或浆细胞。

10、因此，不希望受任何理论的束缚，阻断参与b细胞成熟的关键酶的btk抑制剂将抑制疾病(如ms)中的致病性b细胞。

11、迄今为止，已经开发并测试了几种btk抑制剂用于治疗多种疾病。因此，依鲁替尼(imbruvica)已被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(cll)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，并且是套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘区淋巴瘤和慢性移植物抗宿主疾病的二线治疗。阿卡替尼(calquence)和泽布替尼(brukinsa)也被批准用于治疗mcl。目前正在测试阿卡替尼和泽布替尼以及新颖的化合物ono-4059(替卢替尼)、hm71224(珀舍替尼)和abbv-105(乌帕替尼)对b细胞恶性肿瘤和/或自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎(ra)、干燥综合征(sjs)和系统性红斑狼疮(sle)的功效。

12、迄今为止，btk抑制剂依伏替尼(evobrutinib)、托来布替尼(tolebrutinib)和非奈替尼在ms患者中已经进入iii期研究，奥布替尼在ii期研究中测试并且biib091在i期研究中测试用于治疗ms的功效。

13、依伏替尼和托来布替尼被归类为共价的、不可逆的btk抑制剂，而非奈替尼的btki结合机制被描述为非共价的、可逆的。

14、在其中期试验中，托来布替尼使得ms病变进展减少，最频繁的不良事件为头疼和感冒样症状(dolgin,e.btk blockers make headway in multiple sclerosis[btk阻断剂在多发性硬化中取得进展].nat.biotechnol.[自然生物技术]39,3-5(2021))。

15、已经在动物模型以及ra、sle的临床试验和rrms的ii期安全性和功效研究中对依伏替尼进行了测试。

16、在实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)(ms的动物模型)中，剂量为3mg/kg的依伏替尼是有效的，而10mg/kg的剂量不能进一步改善影响，从而支持了在3mg/kg下完全btk抑制的观点(torke,s.等人,inhibition of bruton’s tyrosine kinase interferes withpathogenic b-cell development in inflammatory cns demyelinating disease[抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶干扰炎性cns脱髓鞘疾病中的致病性b细胞发育],acta neuropathol.[神经病理学学报]140,535-548(2020))。

17、在依伏替尼作为rrms(复发缓解型多发性硬化)和活跃性继发进展型ms的单一疗法的ii期试验中，针对安慰剂或富马酸二甲酯(dmf)测试了3种剂量的依伏替尼(25mg每日一次、75mg每日一次或75mg每日两次)。与给予安慰剂或富马酸二甲酯的复发ms患者相比，接受每天一次或两次75mg较高剂量的依伏替尼的那些患者表现出发生较少脑病变和经历较少复发的趋势。然而，除了鼻咽炎之外，每日一次和每日两次75mg较高剂量的依伏替尼与更高频率的丙氨酸氨基转移酶(alt)、天冬氨酸氨基转移酶(ast)和脂肪酶升高有关，因此引发安全性问题(montalban x.等人,2019,n engl j med[新英格兰医学杂志]；380(25):2406-17)。

18、目前，在患有复发型多发性硬化(rms)的参与者中正在进行评估每日两次口服施用依伏替尼对比每日一次口服施用特立氟胺的功效和安全性的iii期试验。

19、考虑到这些btk抑制剂的潜在不良事件以及尚未完全确定的有效性，需要改善btk抑制剂，使其特别是在ms的长期治疗中有效和安全。

技术实现思路

1、本发明潜在的问题是提供对ms患者尤其针对长期治疗的改善的治疗策略。特别地，本发明的目的是提供有利的ms疗法，优选地高效的ms疗法。

2、另一目的是提供与b细胞耗竭疗法、特别地与cd19耗竭疗法和/或cd20耗竭疗法同样有效的ms疗法。

3、另一目的是提供与没有不希望影响免疫球蛋白的血清水平的b细胞耗竭疗法同样有效的ms疗法。

4、另外的目的是提供有效降低年复发率、特别地与b细胞耗竭疗法同样有效降低年复发率的ms疗法。

5、仍另外的目的是提供可以延迟残疾恶化的ms疗法。

6、另一目的是提供改善的ms疗法，与其他批准的口服疾病缓解疗法和b细胞耗竭疗法相比、特别地与cd19耗竭疗法/cd20耗竭疗法相比，特别表现出改善的安全性和耐受性特征。

7、通过施用lou064或其药学上可接受的盐意外地解决了问题。

8、lou064(＝n-(3-(6-氨基-5-(2-(n-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺，inn：雷米布鲁替尼)作为候选药物披露于wo 2015/079417 a1用于布鲁顿氏酪氨酸激酶的选择性抑制。该化合物是强效、高选择性、不可逆的共价btk抑制剂。由于与btk的无活性构象结合，lou064表现出精确的激酶选择性并且因此减少激酶脱靶结合，并且由于共价抑制，化合物在没有对延长且高全身性化合物暴露的需求下表现出强效且持续的药效学影响(angst,d.等人,discovery of lou064(remibrutinib),a potent and highly selective covalent inhibitor of bruton'styrosine kinase[lou064(雷米布鲁替尼)的发现，强效且高选择性的共价布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂],j med chem.2020年5月28日；63(10):5102-5118)。

9、先前已经建议用于治疗慢性自发性荨麻疹(csu)(wo 2020/234782a1)和干燥综合征(sjs)(wo 2020/234781 a1)的lou064目前正在csu和sjs的ii期临床研究中测试。

10、在wo 2020/234782 a1中，通常建议b.i.d.施用10mg、25mg和100mg的剂量以达到在csu中的最大功效。

11、在一项2b期、随机、双盲、安慰剂对照试验中，评估lou064在12周内对h1抗组胺药控制不充分且患有至少中度活跃性csu的患者的功效和安全性，患者接受lou064 10mgq.d.(每日一次)、35mg q.d.、100mg q.d.、10mg b.i.d.(每日两次)、25mg b.i.d.、100mgb.i.d.或安慰剂(1:1:1:1:1:1:1比率)。与其他剂量相比，发现25mg b.i.d.方案特别有效。

12、因此，选择25mg b.i.d.的剂量用于csu的随后的iii期临床研究。

13、已报道血液和/或组织中的btk占有率是临床研究(例如csu和sjs研究)所选剂量的合适的生物标志物。(wo 2020/234782和wo 2020/234781)

14、此外，已报道在雌性大鼠的血液和各种组织中btk占有率和btk占有的持续时间是不同的。(wo 2020/234781)

15、在评估lou064的btk占有率的临床前研究中，单次经口剂量的3mg/kg lou064已经导致在雌性大鼠的血液和脾脏中btk完全占有率。在lou064的单次经口剂量后确定大鼠btk占有的持续时间时，btk占有半衰期在血液中约87小时但在脾脏中只有约5小时。不希望受任何理论的束缚，与脾脏、淋巴结和肺等组织相比，推测血液中更长的btk占有可以反映外周血中表达btk的细胞是静息的且在代谢上相对无活性。

16、在不同组织的btk占有率与功效和不同适应症中最佳剂量选择相关。然而，目前还没有与多发性硬化适应症相关的所有组织的一致的全貌，并且因此需要渗透一个或多个组织用于治疗ms。如在大鼠中报道的，血液和各种组织中btk占有率和btk占有半衰期是不同的。

17、btk占有半衰期取决于转换率(btk细胞再生的能力)。此类转换率在每个组织中是不同的，并且是物种特异性的。btk占有率进一步取决于化合物的pk/pd特性，这些特性也取决于物种。

18、发现血液中btk占有率可以与ms适应症不完全相关。

19、在其他组织例如脾脏、淋巴结和肺中btk占有率可以比在血液中btk占有率与ms适应症中的功效更相关。另外，脑中btk占有率可以是治疗ms中的功效的另一相关因素。

20、脑中btk占有率取决于若干因素。某些因素是化合物特异性的。例如，一个因素是化合物的血脑屏障渗透性，它对p糖蛋白转运蛋白的亲和力控制从脑外排泵出的程度。

21、另一因素是关于脑中btk的表达的不确定性，这是由于在未试验过的小鼠脑、特别地在胼胝体中不能检测到btk(图19)。

22、因此，为了确定btk抑制剂治疗ms的有效剂量，存在高水平的不可预测性。

23、为了评估lou064的体内功效，在小鼠实验性自身免疫性脑炎(eae)模型中测试化合物。以3mg/kg b.i.d.的剂量的lou064在给药后1h在脾脏和淋巴结中观察到完全btk占有率(图4和5)。然而，该3mg/kg b.i.d.的剂量的lou064仅导致神经学症状以及eae诱导的重量损失相当微弱的减少(图1)，即使在该剂量下脾脏和淋巴结中已经达到完全btk占有率。

24、因此，也在已经制备用于化合物暴露分析的脑匀浆中评估btk占有率(图6)。与在脾脏和淋巴结中观察到的相比，3mg/kg剂量令人惊讶地导致在1小时时间点脑匀浆中仅最小btk占有率。然而，甚至更令人惊讶地，接受30mg/kg b.i.d.lou064的剂量组显示出最高btk占有率。

25、考虑到脑中btk完全占有率需要更高剂量(30mg/kg b.i.d.)，根据本发明发现以30mg/kg b.i.d.的剂量的lou064强烈减少在小鼠中的神经学症状，以及eae诱导的重量损失。

26、另外，在lou064 b.i.d.口服给药后1、5和8小时确定的脾脏中btk占有率(图4)也证明在30mg/kg剂量后更持续的占有率。

27、不受理论的束缚，得出的结论是，脑中btk占有率可以与ms的治疗更相关。这是完全意想不到的，由于在未试验过的小鼠脑中，特别地在胼胝体中不能检测到btk(图19)。

28、根据动物和人之间的转换模型(journal of basic and clinical pharmacy[基础和临床药学杂志],7(2),27-31)，对于30mg/kg b.i.d.计算的人等效剂量(hed)相当于对于70kg人的约170mg(nair,a.b.,和jacob,s.(2016))。

29、最后，根据人中btk占有率的预测模型，b.i.d.给药证明比以相同剂量的qd给药更有效，以实现更高的btk占有率(图21)。因此，选择100mg b.i.d.的剂量的lou064用于临床研究。

30、特别令人惊讶地是，当以100mg每日两次的剂量口服施用lou064来治疗多发性硬化时，表现出极好的功效和安全性。

31、因此，本发明的主题涉及用于治疗多发性硬化的lou064或其药学上可接受的盐。

32、通常，本发明涉及多发性硬化的治疗。在本发明的优选的实施例中，施用lou064用于治疗复发形式的多发性硬化(rms)，其包括复发缓解型多发性硬化(rrms)、继发进展型多发性硬化(spms)、特别地活跃性spms、和临床孤立综合征(cis)，优选地在成人中。

33、特别地，本发明涉及治疗复发缓解型多发性硬化(rrms)。可替代地，本发明涉及治疗继发进展型ms(spms)，特别地活跃性spms。另外可替代地，本发明涉及治疗临床孤立综合征(cis)。

34、在一个实施例中，将lou064以如下剂量口服施用：约10mg至约500mg每日两次或约25mg至约400mg每日两次或约50mg至约300mg每日两次、或约50mg至约250mg每日两次、或约50mg至约150mg每日两次。

35、优选地，将lou064以约50mg至约150mg的剂量每日两次，更优选地以约100mg的剂量每日两次口服施用。

36、在另一实施例中，将lou064以约100mg至约300mg的剂量每日两次，更优选地以约250mg的剂量每日两次口服施用。

37、在合适的药物制剂中，lou064可以任何药学上可接受的形式存在。可以优选的是包括在药物制剂中的lou064是纳米或微米颗粒。

38、如果lou064在药物制剂中以纳米颗粒的形式存在，则平均粒度可以小于1000nm。优选地，lou064的平均粒度可以小于500nm，更优选地小于250nm。

39、在优选的实施例中，lou064的平均粒度可以在约50nm和约1000nm之间、或在约50nm和约750nm之间、或在约60nm和约500nm之间、或在约70nm和约350nm之间、或在约100nm和约170nm之间，更优选地，lou064的平均粒度可以在约100nm和约350nm之间、或在约110nm和约200nm之间、或在约120nm和约180nm之间或在约120nm和约160nm之间，优选地lou064的平均粒度可以是约150nm至约200nm。

40、如果lou064在药物制剂中以纳米颗粒的形式存在，则口服施用优选地以约50mg至约150mg的剂量每日两次，更优选地以约100mg的剂量每日两次。

41、如果lou064在药物制剂中以微米颗粒的形式存在，则平均粒度可以是1-5μm或者优选地1.0-1.5μm。优选地，lou064的平均粒度可以是1.1至1.3μm。

42、如果lou064在药物制剂中以微米颗粒的形式存在，则口服施用优选地以约100mg至约300mg的剂量每日两次，例如以约100mg的剂量每日两次。

43、在优选的实施例中，多分散指数(pi)在0.01和0.5之间，更优选地在0.1和0.2之间，特别地0.12-0.14。优选的粒度分布示于图20。

44、上述平均粒度是强度加权的。平均粒度可以通过动态光散射确定。优选地，平均粒度是通过光子相关光谱法(pcs)确定的。特别地，可以使用来自英国马尔文帕纳科有限责任公司(malvern panalytical ltd.)的设备“zetasizer nano zs”7.13版用于确定平均粒度。

45、优选地，在纯化水(1:10)中使用0.1mm nacl溶液作为湿分散方法进行测量，其中衰减指数是2-9，特别地5。优选地在25℃进行测量。测量系统的另外优选的设置如下：

46、比色皿：一次性定量比色杯

47、计数速率(kcps)：315

48、持续时间：60sec

49、测量位置(mm)：4.65。

50、在本发明的一个实施例中，lou064组合物按照常规程序配制成适用于人类口服施用的药物组合物。通常，用于口服施用的组合物是胶囊剂或片剂。

51、在一个实施例中，lou064的制剂可以根据在美国申请号63/141558或其家族成员中披露的制剂进行配制，所述申请通过引用并入本文。

52、根据本发明，口服施用的合适的药物组合物包含lou064和粘合剂。

53、合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、虫胶、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙二醇-丙二醇共聚物或其混合物。优选地，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

54、lou064和粘合剂的重量比可以是约3:1至约1:3；例如约3:1，约2:1，约1:1，优选地lou064和粘合剂的重量比是约2:1或约1:1。

55、优选地，口服施用的合适的药物组合物包含lou064、粘合剂和表面活性剂。

56、合适的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钾、十二烷基硫酸铵、十二烷基醚硫酸钠、聚山梨醇酯、全氟丁烷磺酸盐、磺基琥珀酸二辛酯或其混合物。优选地，表面活性剂是十二烷基硫酸钠。

57、lou064、粘合剂和表面活性剂的重量比是约2:1:0.5，或约2:1:0.1，或约2:1:0.08，或约2:1:0.05，或约2:1:0.04，或约2:1:0.03，或约2:1:0.02。优选地，lou064、粘合剂和表面活性剂的重量比是约2:1:0.08或约1:1:0.05。

58、在特别优选的实施例中，口服施用的合适的药物组合物包含lou064、粘合剂和表面活性剂，其中粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)，并且表面活性剂是十二烷基硫酸钠(sls)，并且其中lou064、共聚维酮和sls的重量比是约2:1:0.08。另外特别优选的是lou064在该药物组合物中以纳米颗粒的形式存在，优选地具有通过pcs测量的在约100nm和约200nm之间的平均粒度。

59、如果错过一剂的lou064，优选地应尽快施用不要等到下一次计划的剂量。随后的剂量应在推荐的区间施用。

60、在i期临床研究中已经证明以高达600mg的单次剂量并且进一步以100mg b.i.d.持续长达18天的lou064的短期安全性。然而，没有关于长期安全性的可用的数据。

61、考虑到用共价不可逆的btk抑制剂依伏替尼和托来布替尼观察到的剂量限制的副作用，在ii期临床研究中以75mg b.i.d.的剂量的依伏替尼已经显示剂量限制的肝酶升高，并且托来布替尼显示剂量限制的腹泻(becker a.等人,2019,clin transl sci[转化科学]；13,325-336；montalban x.等人,2019,n engl j med[新英格兰医学杂志]；380(25):2406-17,smith p.f.等人,2019,actrims论坛,2019年2月28日,p072)，非常令人惊讶的是在延长的时间段以100mg b.i.d.的甚至更高剂量的lou064不会诱导任何此类不良影响，使lou064特别适于长期治疗。特别地，在延长的时间段，以100mg b.i.d.的剂量的lou064不会诱导任何剂量限制的肝酶升高以及其他脱靶影响。

62、特别地，令人惊讶地发现lou064不仅比其他dmt、特别地比其他btk抑制剂更久地预防不希望的副作用，而且还比其他dmt、特别地比其他btk抑制剂更久地保持活性，即维持功效。

63、另外令人惊讶地发现lou064比其他dmt、特别地比其他btk抑制剂更久地延迟症状的恶化。

64、因此，在本发明的优选的实施例中，治疗ms的lou064或其药学上可接受的盐用于长期治疗。术语长期治疗表明lou064或其药学上可接受的盐在延长的时间段使用。例如，lou064或其药学上可接受的盐可以使用超过2年、3年、4年、5年、10年。lou064或其药学上可接受的盐可能使用长达5年、10年、15年、20年或终生。

65、由于多发性硬化的治疗可能跨越数十年，因此经常需要改变治疗计划以适应不断变化的情况(例如不良影响、治疗失败、突破性疾病、疾病进展、合并症、生命周期事件(如妊娠和哺乳期))和/或不断变化的患者偏好。

66、更换药物或完全中止免疫调节剂可能使患者容易复发或疾病进展。在一些情况下，在治疗停止后在临床和mri上注意到严重的ms疾病活动。当这种疾病活动与治疗开始前观察到的模式不成比例时，据说患者经历了反弹。

67、根据本发明，lou064提供强大且有效的治疗策略以预防复发。对于用其他dmt的突破性疾病，lou064进一步提供强大且有效的治疗策略。此外，对于另一种dmt停止后反弹的预防，lou064提供强大且有效的治疗策略。

68、因此，在一个实施例中，lou064用于已经用疾病缓解疗法而不是lou064治疗的患者。换言之，已经用早期疾病缓解疗法而不是lou064治疗的患者从早期疾病缓解治疗转换为lou064。

69、在一个实施例中，早期疾病缓解疗法而不是lou064的药物选自b细胞和/或t细胞抑制剂、特立氟胺、米托蒽醌、富马酸二甲酯、克拉屈滨、芬戈莫德、西尼莫德、波内西莫德、醋酸格拉替雷和β干扰素。

70、在优选的实施例中，将lou064施用于由于副作用例如严重的输注相关的反应或反复感染而中止早期dmt(例如抗cd20疗法)的患者。

71、在优选的实施例中，在早期疾病缓解疗法缺乏功效的情况下，患者从早期疾病缓解疗法转换为lou064。存在功效的缺乏，例如，如果正在接受疾病缓解疗法(dmt)的患者显示疾病活动的体征，例如复发或病变。功效的缺乏可以定义为未停止或未适当减缓疾病进展。换言之，本发明针对lou064治疗对早期dmt无应答者的用途。

72、在另一优选的实施例中，在患者对早期疾病缓解疗法缺乏耐受性的情况下，患者从早期疾病缓解疗法转换为lou064。优选地，缺乏耐受性涉及存在如下不良事件：头疼、头晕、恶心、感染(如带状疱疹)、黄斑水肿、输注相关的反应或反复感染。在本发明的优选的实施例中，在开始lou064施用前，中止早期疾病缓解疗法而不是lou064。

73、尽管通常lou064和另一种疾病缓解疗法可以在同一时间获得，优选地lou064治疗是单一疗法，即lou064优选地是施用的唯一疾病缓解药物。

74、因此，在一个实施例中，lou064用于治疗多发性硬化，其中所述治疗是单一疗法。

75、据预期lou064是敏感的cyp3a底物，并且不能排除当与强cyp3a4抑制剂施用时，lou064的口服药物暴露可以增加几倍。同样，cyp3a4的强诱导剂可以显著减少暴露并且导致功效降低。lou064的这些特性不仅与ms相关，而且与任何btk诱导的病症相关。

76、与强cyp3a4抑制剂和/或诱导剂伴随施用可能引起lou064药物暴露的实质性变化，并且应避免。cyp3a4抑制剂包括强cyp3a4抑制剂例如波普瑞韦、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、丹诺普韦/利托那韦、地瑞纳韦/利托那韦、埃替拉韦/利托那韦、葡萄柚汁、艾代拉里斯、茚地那韦、茚地那韦/利托那韦、伊曲康唑、酮康唑、lcl161、洛匹那韦/利托那韦、米贝拉地尔、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、沙奎那韦/利托那韦、特拉匹韦、泰利霉素、替拉那韦/利托那韦、醋竹桃霉素、达塞布韦钠(viekira pack)或/和伏立康唑。

77、因此，在另一优选的实施例中，lou064不与cyp3a4的强抑制剂和/或诱导剂伴随施用。

78、进一步发现lou064可以与口服避孕药(例如炔雌醇或左炔诺孕酮)共同施用且对口服避孕药的暴露和功效没有重大影响。因此，在优选的实施例中，lou064与口服避孕药共同施用。

79、在优选的实施例中，在第一剂量的lou064前未施用术前用药。

80、作为共价不可逆的btk抑制剂，lou064通过btk的不可逆的抑制起作用，这被从头蛋白质合成所抵消。因此，不希望受任何理论的束缚，据信，虽然在b细胞耗减后b细胞池的重构可能需要几个月的时间，但btk抑制后b细胞功能的恢复可以在中止后不久实现，特别地在数天内实现。因此，如果需要的话，可以迅速停止该疗法，从而在出现无法预见的情况时，为临床医生和患者提供更容易和更快的反应能力。

81、因此，在一个实施例中，如果患者计划在接下来的12个月内怀孕，则有利地选择lou064。

82、在另一实施例中，如果患者将在接下来的12个月内进行化疗，则有利地选择lou064。

83、尤其根据2020covid-19大流行，b细胞耗减的患者具有更高的感染风险。此外，缺乏完全功能的适应性免疫应答可能导致更严重的病程。

84、然而，由于lou064不会导致b细胞池的耗减，因此停止疗法导致完全b细胞功能的快速恢复。这使患者和治疗医生有可能对传染性疾病或疫苗接种需求，特别是用活疫苗和减毒疫苗的疫苗接种作出快速反应。

85、根据本发明，lou064可以在感染期间(例如在covid-19感染期间)施用。因此，lou064施用可以在感染期间(例如在covid-19感染期间)继续进行。

86、可替代地，lou064在患有活跃性感染(例如covid-19)的患者中延迟施用，直到感染消退。

87、因此，本发明的一个实施例涉及用于治疗多发性硬化的lou064，其中对急性感染或先前感染covid-19的患者进行治疗。

88、在优选的实施例中，lou064治疗在covid-19感染期间继续进行。

89、在另外的实施例中，lou064治疗在covid-19感染期间中断并且在克服感染后继续进行。

90、本发明的仍另外的实施例涉及用于治疗btk介导的病症、特别地多发性硬化的lou064，其中患者在lou064疗法期间接种疫苗。可替代地，患者可以在lou064疗法期间接种非活疫苗。

91、在一个实施例中，患者在lou064疗法期间(例如在lou064疗法开始后15天)接种四价流感疫苗、ppv-23疫苗或klh新抗原疫苗。在该实施例的一个方面，接受四价流感疫苗的患者，在疫苗接种后28天时，与基线相比，达到了定义为抗血凝素抗体滴度增加>4倍的应答。在该实施例的另一方面，接受ppv-23疫苗的患者，在疫苗接种后28天时，与基线相比，达到igg滴度增加>2倍。在又另一实施例中，接受klh新抗原疫苗的患者，在疫苗接种后28天时，达到t细胞依赖的抗体应答，如通过抗klh igg和igm滴度测量的。

92、本发明的另一实施例涉及用于治疗btk介导的病症、特别地多发性硬化的lou064，其中lou064治疗由于疫苗接种被中止，特别地其中lou064治疗被中止5-10天(例如7或8天)，优选地在疫苗接种前6周中止并且在疫苗接种后继续进行，例如在疫苗接种后5-20天、优选地5-10天或更优选地10-15天。在该实施例的特定方面，在lou064治疗中止后(例如lou064治疗中止后5-10天或7或8天)，患者接种四价流感疫苗、ppv-23疫苗或klh新抗原疫苗。在该实施例的一个方面，接受四价流感疫苗的患者，在疫苗接种后28天时，与基线相比，达到了定义为抗血凝素抗体滴度增加>4倍的应答。在该实施例的另一方面，接受ppv-23疫苗的患者，在疫苗接种后28天时，与基线相比，达到igg滴度增加>2倍。在又另一实施例中，接受klh新抗原疫苗的患者，在疫苗接种后28天时，达到t细胞依赖的抗体应答，如通过抗klh igg和igm滴度测量的。然后，lou064治疗在疫苗接种后第29天继续开始。

93、在可替代的实施例中，疫苗接种是用活疫苗和/或减毒疫苗的疫苗接种。在优选的实施例中，不考虑体重、性别、年龄、种族或基线b细胞计数，都可以施用lou064。例如，优选的是体重为60kg的35岁女性接受与体重为90kg的50岁男性相同的剂量。特别地，体重、性别、年龄、种族或基线b细胞计数对lou064的药代动力学没有临床意义的影响。

94、根据本发明lou064治疗在任何种族或民族组中同样有效。

95、因此，本发明进一步涉及用于治疗多发性硬化的lou064，其中所述治疗是无族群差异的治疗。

96、在本发明的一个实施例中，根据以下标准选择接受lou064或其药学上可接受的盐治疗ms的患者：

97、-患者在第一次施用lou064前edss得分0至5.5分，

98、-患者在第一次施用lou064前的前一年期间经历过至少一次复发或在前两年期间经历过两次复发，并且

99、-在第一次施用lou064前的前一年/6个月期间，患者的gd增强mri扫描呈阳性，

100、在本发明的优选的实施例中，在复发后施用lou064。

101、在本发明的另一优选的实施例中，在第一次施用lou064前的前12个月内检测到至少一个gd+病变后施用lou064。

102、在本发明的仍另一优选的实施例中，在检测到新的或扩大的t2病变后施用lou064。

103、在本发明的另一实施例中，选择lou064用于治疗由于不太有利的风险/利益比而不能选择s1p调节剂治疗的患者的多发性硬化。此类患者是例如易患或患有一种或多种影响心脏或心率、呼吸功能、眼睛、肝功能的疾病或障碍的患者。特别地，此类患者包括可能更易受不良事件(例如心率和心脏传导的短暂降低)影响的患者。

104、在本发明中，意外地发现施用lou064有利地导致以下中的至少一种：

105、-与未治疗的患者相比和/或与接受选自干扰素、特立氟胺、醋酸格拉替雷和富马酸二甲酯，优选地干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯，更优选地特立氟胺或干扰素的另一种疾病缓解治疗的患者相比，钆增强病变的平均总数降低。

106、-与未治疗的患者相比和/或与接受选自干扰素、特立氟胺、醋酸格拉替雷和富马酸二甲酯，优选地干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯，更优选地特立氟胺或干扰素的另一种疾病缓解治疗的患者相比，年复发率降低，

107、-与接受选自干扰素、特立氟胺、醋酸格拉替雷和富马酸二甲酯，优选地干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯，更优选地特立氟胺或干扰素的另一种疾病缓解治疗的患者相比，达到3个月确诊的残疾进展的时间更长。

108、在这方面，本发明的另外的主题是用于治疗复发型多发性硬化的lou064，其中在长达60个月内、或在长达30个月内或在长达24个月内、优选地12-24个月，与未治疗的患者相比和/或与接受选自干扰素、特立氟胺、醋酸格拉替雷、富马酸二甲酯，优选地干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯，更优选地特立氟胺或干扰素的另一种疾病缓解治疗的患者相比，lou064降低钆增强病变的平均总数。

109、本发明的仍另外的主题是用于治疗复发型多发性硬化的lou064，其中在长达60个月内、或在长达30个月内或在长达24个月内、优选地12-24个月，与未治疗的患者相比和/或与接受选自干扰素、特立氟胺、醋酸格拉替雷和富马酸二甲酯，优选地干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯，更优选地特立氟胺或干扰素的另一种疾病缓解治疗的患者相比，lou064导致年复发率降低。

110、本发明的仍另外的主题是用于治疗复发型多发性硬化的lou064，其中在长达60个月内、或在长达30个月内或在长达24个月内、优选地12-24个月，与接受选自干扰素、特立氟胺、醋酸格拉替雷和富马酸二甲酯，优选地干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯，更优选地特立氟胺或干扰素的另一种疾病缓解治疗的患者相比，lou064导致达到3个月确诊的残疾进展的时间更长。

111、本发明的另一主题是用于治疗复发型多发性硬化的lou064，其中在长达60个月内、或在长达30个月内或在长达24个月内、优选地12-24个月，与未治疗的患者相比和/或与接受选自干扰素、特立氟胺、醋酸格拉替雷和富马酸二甲酯，优选地干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯，更优选地特立氟胺或干扰素的另一种疾病缓解治疗的患者相比，lou064导致ms症状的改善，如通过一个或多个患者报告的结果(pro)(即msis-29、phq-9、gad-7、fsiq-rms和bpi-sf)的得分的降低测量的。

112、本发明的另一主题是用于治疗复发型多发性硬化的lou064，其中在长达60个月内、或在长达30个月内或在长达24个月内、优选地12-24个月，与基线相比，lou064导致ms症状的改善，如通过一个或多个患者报告的结果(pro)(即msis-29、phq-9、gad-7、fsiq-rms和bpi-sf)的得分的降低测量的。在该实施例的一个方面，ms症状的改善是通过在长达60个月内、或在长达30个月内、或在长达24个月内、优选地在12-24个月内，与基线相比，在用lou064(100mg bid)治疗后的msis-29得分降低至少6分(优选地至少8分)来实现的。在该实施例的另一方面，ms症状的改善是通过在长达60个月内、或在长达30个月内、或在长达24个月内、优选地在12-24个月内，与基线相比，在用lou064(100mg bid)治疗后的phq9得分降低至少2分(优选地至少3分、更优选地至少5分)来实现的。在该实施例的又另一方面，ms症状的改善是通过在长达60个月内、或在长达30个月内、或在长达24个月内、优选地在12-24个月内，与基线相比，在用lou064(100mg bid)治疗后的gad-7得分降低至少2分(优选地至少3分)来实现的。在该实施例的又另一方面，ms症状的改善是通过在长达60个月内、或在长达30个月内、或在长达24个月内、优选地在12-24个月内，与基线相比，在用lou064(100mgbid)治疗后的bpi-sf得分降低至少1分(优选地至少2分)来实现的。

113、本发明的另一主题是用于治疗复发型多发性硬化的lou064，其中在长达60个月内、或在长达30个月内或在长达24个月内、优选地12-24个月，与未治疗的患者相比和/或与接受选自干扰素、特立氟胺、醋酸格拉替雷和富马酸二甲酯，优选地干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯，更优选地特立氟胺或干扰素的另一种疾病缓解治疗的患者相比，lou064导致ms症状的改善，如通过hui-iii患者报告的结果(pro)的得分的增加测量的。

114、本发明的另一主题是用于治疗复发型多发性硬化的lou064，其中在长达60个月内、或在长达30个月内或在长达24个月内、优选地12-24个月，与基线相比，lou064导致ms症状的改善，如通过hui-iii患者报告的结果(pro)的得分的增加测量的。在该实施例的一个方面，ms症状的改善是通过在长达60个月内、或在长达30个月内、或在长达24个月内、优选地在12-24个月内，在用lou064(100mg bid)治疗后的hui得分增加至少0.02分(优选地至少0.03分)来实现的。

115、本发明的另一主题是用于治疗复发型多发性硬化的lou064，其中在长达60个月内、或在长达30个月内或在长达24个月内、优选地12-24个月，与未治疗的患者相比和/或与接受选自干扰素、特立氟胺、醋酸格拉替雷和富马酸二甲酯，优选地干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯，更优选地特立氟胺或干扰素的另一种疾病缓解治疗的患者相比，lou064导致ms症状的改善，如通过sdmt得分的降低测量的。

116、本发明的另一主题是用于治疗复发型多发性硬化的lou064，其中在长达60个月内、或在长达30个月内或在长达24个月内、优选地12-24个月，与基线相比，lou064导致ms症状的改善，如通过sdmt的降低测量的。在该实施例的一个方面，ms症状的改善是通过在长达60个月内、或在长达30个月内、或在长达24个月内、优选地在12-24个月内，在用lou064(100mg bid)治疗后的sdmt得分降低至少3分(优选地至少5分)来实现的。

117、本发明的另一主题是用于治疗复发型多发性硬化的lou064，其中在长达60个月内、或在长达30个月内或在长达24个月内、优选地12-24个月，与未治疗的患者相比和/或与接受选自干扰素、特立氟胺、醋酸格拉替雷和富马酸二甲酯，优选地干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯，更优选地特立氟胺或干扰素的另一种疾病缓解治疗的患者相比，lou064导致步行速度的提高，如通过t25fw测量的。

118、本发明的另一主题是用于治疗复发型多发性硬化的lou064，其中在长达60个月内、或在长达30个月内或在长达24个月内、优选地12-24个月，与基线相比，lou064导致步行速度的提高，如通过t25fw测量的。基线t25fw结果被定义为在lou064的第一剂量前的最后一次评估。

119、本发明的另一主题是用于治疗复发型多发性硬化的lou064，其中在长达60个月内、或在长达30个月内或在长达24个月内、优选地12-24个月，与未治疗的患者相比和/或与接受选自干扰素、特立氟胺、醋酸格拉替雷和富马酸二甲酯，优选地干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯，更优选地特立氟胺或干扰素的另一种疾病缓解治疗的患者相比，lou064导致患者进行9hpt测试的速度的提高。

120、本发明的另一主题是用于治疗复发型多发性硬化的lou064，其中在长达60个月内、或在长达30个月内或在长达24个月内、优选地12-24个月，与基线相比，lou064导致患者进行9hpt测试的速度的提高。基线9hpt结果被定义为在lou064的第一剂量前的最后一次评估。

121、在本发明中，另外意外地发现在治疗的第12周或第24周施用lou064后，与疗法开始时的基线水平相比，丙氨酸氨基转移酶(alt)、天冬氨酸氨基转移酶(ast)和脂肪酶的水平变化有利地不超过10％。

122、根据本发明，意外地发现施用lou064有利地导致以下中的至少一种：

123、-与特立氟胺相比，年复发率相对降低45％-50％，优选地55％-60％，

124、-与特立氟胺相比，钆增强病变(gd+t1)的平均总数相对降低60％-75％，优选地90％-95％，

125、-与特立氟胺相比，新的/扩大的t2病变相对降低65％-70％，优选地80％-85％，

126、-与特立氟胺相比，达到3个月确诊的残疾进展(3mcdp)的时间相对降低约30％，优选地30％-35％，

127、-与特立氟胺相比，达到6个月确诊的残疾进展(6mcdp)的时间相对降低约30％-35％，优选地35％-40％，

128、-在12至60个月，或在12至30个月或在12-24个月(neda-3)时，多达6-7/10名患者，优选地多达8-9/10名患者没有疾病能力证据，

129、-与特立氟胺相比，血清nfl浓度相对降低至少20％。

130、另外意外地发现lou064治疗在降低年复发率方面与cd20耗竭疗法一样有效，特别地与cd20耗竭疗法相比在降低年复发率方面占优势。

131、本发明进一步涉及生产用于治疗多发性硬化的药物的lou064，其中优选地所述药物以约50mg至约150mg的剂量每日两次口服施用。

132、本发明的另外的主题是一种治疗多发性硬化的方法，所述治疗包含向需要这种治疗的患者口服施用lou064，优选地以约50mg至约150mg的剂量每日两次。

133、本发明的另外的主题是一种制造用于上述治疗的药物的方法。