ActRII蛋白及其用途的制作方法

本技术描述了降低接受治疗有效量的actrii多肽的患者的毛细血管扩张风险的方法。本技术还涉及在接受治疗有效量的actrii多肽的患者中降低毛细血管扩张风险的方法，其中所述多肽包含与对应于seq id no:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。

背景技术：

1、毛细血管扩张是指扩张的小静脉(微小血管)在皮肤上引起线状红线或图案的病症。这些图案或毛细血管扩张被认为是由多种条件下血管活性物质的释放或活化引起的。虽然毛细血管扩张通常是良性的，但它们可能是由严重的疾患如遗传性出血性毛细血管扩张(hht)引起的。在hht患者中，毛细血管扩张可出现在重要器官如肝脏中。这些毛细血管扩张的破裂可导致危及生命的出血。

2、毛细血管扩张可能表现为施用某些药物如alk-1受体融合蛋白(dalantercept)、内皮联蛋白中和抗体(trc105)和某些actrii多肽后的副作用(garber k.natbiotechnol.2016；34(5):458-461)。

3、对于在接受一种或多种actrii多肽以治疗潜在疾病的患者中降低毛细血管扩张风险的有效疗法存在高的、未满足的需求。因此，本公开文本的目的是提供针对接受actrii多肽的患者的毛细血管扩张风险的方法。

技术实现思路

1、在某些方面，本公开文本提供了一种降低接受治疗有效量的actrii多肽的患者的毛细血管扩张风险的方法，其中所述方法包括以给药方案施用所述actrii多肽，所述给药方案包括：(i)将第一剂量的actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至患者；和(ii)将第二剂量的actrii多肽以0.7mg/kg的量施用至所述患者；其中如果患者表现出发展毛细血管扩张的症状或包含发展毛细血管扩张的风险因素，则开始第三剂量，从而降低毛细血管扩张的风险。在某些方面，本公开文本提供了一种降低接受治疗有效量的actrii多肽的患者的毛细血管扩张风险的方法，其中所述多肽包含与对应于seq id no:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，其中所述方法包括以给药方案施用所述actrii多肽，所述给药方案包括：(i)将第一剂量的actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至患者；和(ii)将第二剂量的actrii多肽以0.7mg/kg的量施用至所述患者；其中如果所述患者表现出发展毛细血管扩张的症状或包含发展毛细血管扩张的风险因素，则开始第三剂量，从而降低毛细血管扩张的风险。在一些实施方案中，所述第三剂量包括将一定剂量的actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至患者。在一些实施方案中，所述第三剂量包括停止actrii多肽的治疗持续至少2-6周的时间段。在一些实施方案中，所述第三剂量包括停止actrii多肽的治疗持续至少3周的时间段。在一些实施方案中，将所述第一剂量施用至患者持续至少3周。在一些实施方案中，将所述第二剂量施用至少21周。在一些实施方案中，将所述第二剂量施用至少45周。

2、在某些方面，本公开文本提供了一种降低在用actrii多肽治疗患者时的毛细血管扩张风险的方法，其中所述方法包括以给药方案施用actrii多肽，所述给药方案包括：(i)将一个或多个第一剂量的所述actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至患者，每3周一次，持续24周的时间段；其中如果所述患者表现出发展毛细血管扩张的一种或多种症状或风险因素，则以所述第一剂量的量减少至少一半的量将一个或多个第二剂量的所述actrii多肽施用至所述患者。

3、在某些方面，本公开文本提供了一种降低接受治疗有效量的actrii多肽的患者的毛细血管扩张风险的方法，其中所述方法包括以给药方案施用所述actrii多肽，所述给药方案包括：(i)每3周将actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至患者；其中如果所述患者表现出发展毛细血管扩张的症状或包含发展毛细血管扩张的风险因素，则每6周将actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至患者，从而降低毛细血管扩张的风险。在某些方面，本公开文本提供了一种降低接受治疗有效量的actrii多肽的患者的毛细血管扩张风险的方法，其中所述多肽包含与对应于seq id no:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，其中所述方法包括以给药方案施用actrii多肽，所述给药方案包括：(i)每3周将所述actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至患者；其中如果所述患者表现出发展毛细血管扩张的症状或包含发展毛细血管扩张的风险因素，则每6周将actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至患者，从而降低毛细血管扩张的风险。在一些实施方案中，actrii多肽的治疗有效量为每3周0.7mg/kg。

4、在某些方面，本公开文本提供了治疗肺动脉高压的方法，其中所述方法包括以给药方案向有需要的患者施用actrii多肽，所述给药方案包括：(i)将第一剂量的所述actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至所述患者；和(ii)将第二剂量的所述actrii多肽以0.7mg/kg的量施用至所述患者，每3周一次，只要所述患者需要治疗；其中所述多肽包含与对应于seqid no:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。

5、在一些实施方案中，毛细血管扩张的症状选自疼痛、瘙痒、皮肤上的线状红色痕迹、粘膜皮肤毛细血管扩张、胃肠道出血、皮肤损伤、鼻出血、牙龈出血、动静脉畸形、内部毛细血管扩张和皮肤上的红斑。在一些实施方案中，毛细血管扩张的症状包括皮肤损伤。在一些实施方案中，毛细血管扩张的症状包括牙龈出血。在一些实施方案中，毛细血管扩张的症状包括鼻出血。在一些实施方案中，毛细血管扩张的症状包括动静脉畸形。在一些实施方案中，毛细血管扩张的症状包括内部毛细血管扩张。在一些实施方案中，动静脉畸形或内部毛细血管扩张发生在内部器官(例如脑、肝、肺、脾、泌尿道和脊柱)中。在一些实施方案中，发展毛细血管扩张的风险因素选自：低bmp9水平；低bmp10水平；低vegf水平；遗传性出血性毛细血管扩张(hht)；和结缔组织病(ctd)。

6、在一些实施方案中，降低风险包括减轻或改善毛细血管扩张的严重性。在一些实施方案中，降低风险包括预防毛细血管扩张的进展。在一些实施方案中，第三剂量包括停止所述actrii多肽的治疗直至毛细血管扩张改善至≤1级。在一些实施方案中，所述方法将毛细血管扩张的严重性从2级改善到1级。在一些实施方案中，所述方法将毛细血管扩张的严重性从3级改善到2级。在一些实施方案中，所述方法将毛细血管扩张的严重性从3级改善到1级。在一些实施方案中，所述方法预防毛细血管扩张从1级进展到2级。在一些实施方案中，所述方法预防毛细血管扩张从2级进展到3级。在一些实施方案中，所述患者正在接受所述actrii多肽以用于治疗ph。在一些实施方案中，所述患者正在接受所述actrii多肽以用于治疗pah。

7、在一些实施方案中，所述多肽包含与对应于seq id no:1的残基30-110的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽包含与对应于seq id no:1的残基21-135的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽包含与对应于seq id no:1的残基21-135的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述actrii多肽包含与seq id no:2的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述actrii多肽包含与seq id no:3的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，actrii多肽是还包含免疫球蛋白的fc结构域的融合蛋白。在一些实施方案中，所述免疫球蛋白的fc结构域是igg1免疫球蛋白的fc结构域。在一些实施方案中，所述fc融合蛋白还包含定位于所述actrii多肽结构域与所述免疫球蛋白的fc结构域之间的接头结构域。在一些实施方案中，所述接头结构域选自：tggg(seq id no:20)、tgggg(seq id no:18)、sgggg(seq id no:19)、ggggs(seq id no:22)、ggg(seq id no:16)、gggg(seq id no:17)和sggg(seq id no:21)。在一些实施方案中，所述actrii多肽包含与seq id no:23的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述actrii多肽包含与seq idno:40的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

8、在一些实施方案中，所述多肽是冻干的。在一些实施方案中，所述多肽是可溶的。在一些实施方案中，使用皮下注射将所述多肽施用至所述患者。在一些实施方案中，所述多肽是按选自以下的时间表施用至所述患者：每周、每2周、每3周和每4周。在一些实施方案中，每3周将所述多肽施用至所述患者。在一些实施方案中，每4周将所述多肽施用至所述患者。在一些实施方案中，所述多肽是同二聚体蛋白质复合物的一部分。在一些实施方案中，所述多肽是糖基化的。在一些实施方案中，所述多肽具有可通过在中国仓鼠卵巢细胞中表达而获得的糖基化模式。在一些实施方案中，所述actrii多肽与选自以下的一种或多种配体结合：激活素a、激活素b和gdf11。在一些实施方案中，所述actrii多肽与激活素和/或gdf11结合。在一些实施方案中，所述actrii多肽进一步与选自以下的一种或多种配体结合：bmp10、gdf8和bmp6。

9、在一些实施方案中，所述方法还包括向所述患者施用另外的活性剂和/或支持疗法。在一些实施方案中，所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：β阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ace抑制剂)、血管紧张素受体阻断剂(arb)、利尿剂、降脂药、内皮素阻断剂、pde5抑制剂、前列环素或左心室辅助装置(lvad)。在一些实施方案中，所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：前列环素及其衍生物(例如，依前列醇、曲前列环素和伊洛前列素)；前列环素受体激动剂(例如，西里帕格)；内皮素受体拮抗剂(例如，西他生坦、安贝生坦、马西替坦和波生坦)；钙通道阻滞剂(例如，氨氯地平、地尔硫卓和硝苯地平；抗凝剂(例如，华法林)；利尿剂；氧疗；房间隔造口术；肺动脉内膜血栓切除术；5型磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非和他达拉非)；可溶性鸟苷酸环化酶激活剂(例如，西那西呱和利奥西呱)；ask-1抑制剂(例如，ciia；sch79797；gs-4997；msc2032964a；3h-萘并[1,2,3-de]喹啉-2,7-二酮、nqdi-1；2-硫亚基-噻唑烷、5-溴-3-(4-氧代-2-硫亚基-噻唑烷-5-亚基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮)；nf-κb拮抗剂(例如，dh404、cddo-环氧化物；2.2-二氟丙酰胺；c28咪唑(cddo-im)；2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸(cddo)；3-乙酰基齐墩果酸；3-三氟乙酰基齐墩果酸；28-甲基-3-乙酰基齐墩果烷；28-甲基-3-三氟乙酰基齐墩果烷；28-甲氧基齐墩果酸；szc014；scz015；szc017；齐墩果酸的聚乙二醇化衍生物；3-o-(β-d-吡喃葡萄糖基)齐墩果酸；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->3)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->2)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->3)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸28-o-β-d-吡喃葡萄糖基酯；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->2)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸28-o-β-d-吡喃葡萄糖基酯；3-o-[a-l-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-d-葡糖醛酸吡喃糖基]齐墩果酸；3-o-[α-l-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-d-葡糖醛酸吡喃糖基]齐墩果酸28-o-β-d-吡喃葡萄糖基酯；28-o-β-d-吡喃葡萄糖基-齐墩果酸；3-o-β-d-吡喃葡萄糖基(1→3)-β-d-吡喃葡萄糖基艾杜糖醛酸(cs1)；齐墩果酸3-o-β-d-吡喃葡萄糖基(1→3)-β-d-吡喃葡萄糖基艾杜糖醛酸(cs2)；3,11-二氧代齐墩果-12-烯-28-醇酸甲酯(dioxol)；zcvi -2；3-脱羟基-1,2,5-噁二唑并[3',4':2,3]齐墩果酸苄酯)；左心室辅助装置(lvad)、或肺和/或心脏移植。在一些实施方案中，所述患者已经用选自以下的一种或多种药剂治疗：5型磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、前列环素受体激动剂和内皮素受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种药剂选自：波生坦、西地那非、贝前列素、马西替坦、西里帕格、依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素、安贝生坦和他达拉非。在一些实施方案中，所述方法还包括施用选自以下的一种或多种药剂：5型磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、前列环素受体激动剂和内皮素受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种药剂选自：波生坦、西地那非、贝前列素、马西替坦、西里帕格、依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素、安贝生坦和他达拉非。在一些实施方案中，所述患者已经在施用所述多肽之前用一种或多种血管扩张药治疗。在一些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种血管扩张药。在一些实施方案中，所述一种或多种血管扩张药选自前列环素、依前列醇和西地那非。在一些实施方案中，所述血管扩张药是前列环素。在一些实施方案中，所述患者已经接受一种或多种用于pah的疗法。在一些实施方案中，所述一种或多种用于pah的疗法选自：前列环素及其衍生物(例如，依前列醇、曲前列环素和伊洛前列素)；前列环素受体激动剂(例如，西里帕格)；内皮素受体拮抗剂(例如，西他生坦、安贝生坦、马西替坦和波生坦)；钙通道阻滞剂(例如，氨氯地平、地尔硫卓和硝苯地平；抗凝剂(例如，华法林)；利尿剂；氧疗；房间隔造口术；肺动脉内膜血栓切除术；5型磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非和他达拉非)；可溶性鸟苷酸环化酶激活剂(例如，西那西呱和利奥西呱)；ask-1抑制剂(例如，ciia；sch79797；gs-4997；msc2032964a；3h-萘并[1,2,3-de]喹啉-2,7-二酮、nqdi-1；2-硫亚基-噻唑烷、5-溴-3-(4-氧代-2-硫亚基-噻唑烷-5-亚基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮)；nf-κb拮抗剂(例如，dh404、cddo-环氧化物；2.2-二氟丙酰胺；c28咪唑(cddo-im)；2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸(cddo)；3-乙酰基齐墩果酸；3-三氟乙酰基齐墩果酸；28-甲基-3-乙酰基齐墩果烷；28-甲基-3-三氟乙酰基齐墩果烷；28-甲氧基齐墩果酸；szc014；scz015；szc017；齐墩果酸的聚乙二醇化衍生物；3-o-(β-d-吡喃葡萄糖基)齐墩果酸；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->3)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->2)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->3)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸28-o-β-d-吡喃葡萄糖基酯；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->2)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸28-o-β-d-吡喃葡萄糖基酯；3-o-[a-l-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-d-葡糖醛酸吡喃糖基]齐墩果酸；3-o-[α-l-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-d-葡糖醛酸吡喃糖基]齐墩果酸28-o-β-d-吡喃葡萄糖基酯；28-o-β-d-吡喃葡萄糖基-齐墩果酸；3-o-β-d-吡喃葡萄糖基(1→3)-β-d-吡喃葡萄糖基艾杜糖醛酸(cs1)；齐墩果酸3-o-β-d-吡喃葡萄糖基(1→3)-β-d-吡喃葡萄糖基艾杜糖醛酸(cs2)；3,11-二氧代齐墩果-12-烯-28-醇酸甲酯(dioxol)；zcvi -2；3-脱羟基-1,2,5-噁二唑并[3',4':2,3]齐墩果酸苄酯)；左心室辅助装置(lvad)、或肺和/或心脏移植。