新型螺吡咯烷衍生的抗病毒药物的制作方法

本发明涉及通过使3c样蛋白酶(有时称为“3clpro”、“主蛋白酶(main protease”或“mpro”)与治疗有效量的3c样蛋白酶抑制剂接触来抑制冠状病毒复制活性的化合物和方法。本发明还涉及含有哺乳动物冠状病毒3c样酶抑制剂的药物组合物，通过施用有效量的冠状病毒3c样蛋白酶抑制剂。

背景技术：

1、冠状病毒是具有病毒包膜的单链正链rna病毒家族，属于嵌套病毒目(nidovirales order)。冠状病毒家族包括人类和许多动物物种的病原体，包括马、牛、猪、鸟、猫和猴子，已知已有60多年。例如，1949年报道分离出了原型鼠冠状病毒jhm株。冠状病毒是一种常见的病毒，通常会导致人类轻度至中度上呼吸道疾病，并因其包膜表面的冠状突起而得名。有四个主要的亚群被称为α、β、γ和δ冠状病毒，第一批冠状病毒是在20世纪60年代中期发现的。已知感染人类的冠状病毒包括α冠状病毒229e和nl63；β冠状病毒oc43、hku1、sars-cov(导致严重急性呼吸综合征的冠状病毒)和mers-cov(中东呼吸综合征冠状病毒，或mers)。人们通常感染人类冠状病毒229e、nl63、0c43和hku1，症状通常包括轻度至中度短期上呼吸道疾病，如流鼻涕、咳嗽、喉咙痛和发烧。人类冠状病毒偶尔会导致下呼吸道疾病，如肺炎，尽管这在患有心肺疾病或免疫系统受损的人或老年人中更常见。普通人类冠状病毒的传播尚不完全清楚。然而，人类冠状病毒很可能通过咳嗽和打喷嚏通过空气、以及触摸或握手等密切个人接触传播给他人。这些病毒也可能通过接触受污染的物体或表面，然后接触口腔、鼻子或眼睛传播。

2、冠状病毒是一种包膜正链单链核糖核酸病毒。冠状病毒(cov)的基因组rna具有5′-帽结构和3′-聚a尾，并包含至少6个开放阅读框(orf)。第一orf(orf 1a/b)直接翻译两种多蛋白：pp1a和pp1ab。这些多蛋白通过木瓜蛋白酶样蛋白酶和3c样蛋白酶(3clpro)(也称为主蛋白酶(mpro))加工成16种非结构蛋白。这些非结构蛋白参与亚基因组rna的产生，亚基因组rna编码四种结构蛋白，即包膜蛋白、膜蛋白、刺突蛋白和核衣壳蛋白以及其他辅助蛋白。因此，据了解，3c样蛋白酶在冠状病毒的生命周期中发挥着关键作用。

3、3clpro是一种半胱氨酸蛋白酶，参与前体多蛋白中的大多数切割事件。活性3clpro是一种含有两个原聚体的同源二聚体，其特征是位于结构域i和ii之间的cys-his二元体。3clpro在冠状病毒中是保守的，并且在不同冠状病毒中3clpro的底物之间有几个共同的特征。由于3clpro没有人类同源物，它是一个理想的抗病毒靶点。尽管一些化合物已被报道抑制3clpro活性，但它们尚未被批准作为冠状病毒疗法。(参见wo2004101742 a2、us2005/0143320 al、us 2006/0014821 al、us 2009/0137818 al、wo2013/049382 a2、wo2013/166319 a1、wo2018042343、wo2018023054、wo2005113580和wo2006061714)。

4、由于临床需求的大量未满足，需要对冠状病毒感染进行更有效的治疗。本发明提供了抑制冠状病毒生命周期的化合物以及这些化合物的制备和使用方法。这些化合物可用于治疗或预防冠状病毒感染，并减少器官衰竭或死亡等疾病并发症的发生。

技术实现思路

1、本发明涉及新型抗病毒化合物、包含此类化合物的药物组合物，以及用所述化合物治疗或预防需要此类治疗的受试者的病毒(特别是冠状病毒)感染的方法。本发明的化合物抑制由冠状病毒编码的蛋白质或干扰冠状病毒的生命周期，并且还可用作抗病毒药物。此外，本发明提供了制备所述化合物的方法。

2、本发明提供由式(i)表示的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药，

3、

4、其中：

5、r1、r2、r3、r21、r22和r23各自独立地选自：

6、1)氢；

7、2)任选地取代的-c1-c8烷基；

8、3)任选地取代的-c2-c8烯基；

9、4)任选地取代的-c2-c8炔基；

10、5)任选地取代的-c3-c8环烷基；

11、6)任选地取代的3至8元杂环烷基；

12、7)任选地取代的芳基；

13、8)任选地取代的芳烷基；

14、9)任选地取代的杂芳基；和

15、10)任选地取代的杂芳烷基；

16、可选地，r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成任选地取代的3至8元碳环或任选地取代的5-8元杂环。

17、可选地，r1和r3与它们所连接的原子一起形成任选地取代的3至8元杂环。

18、可选地，r21和r3与中间的原子一起形成任选地取代的4至8元杂环。

19、可选地，r22不存在，r21和r3与中间原子一起形成任选地取代的4至8元部分不饱和杂环或任选地取代的5至6元杂芳基环。

20、可选地，r21和r22与它们所连接的碳原子一起形成任选地取代的3至8元碳环或任选地取代的5至8元杂环。

21、r24选自：

22、1)-c(o)r25；

23、2)-c(o)or25；

24、3)-c(o)nr13r14；

25、4)-s(o)2r25；

26、5)氢；

27、6)任选地取代的-c1-c8烷基；

28、7)任选地取代的-c2-c8烯基；

29、8)任选地取代的-c2-c8炔基；

30、9)任选地取代的-c3-c12环烷基；

31、10)任选地取代的3至12元杂环烷基；

32、11)任选地取代的芳基；

33、12)任选地取代的芳烷基；

34、13)任选地取代的杂芳基；

35、14)任选地取代的杂芳烷基；

36、15)-(co)(co)nr13r14；

37、16)-(co)(co)r25；

38、17)-s(o)2nr13r14；

39、18-c(s)r25；和

40、19)-c(s)nr13r14；

41、可选地，r23和r24与它们连接的氮原子一起形成任选地取代的3至12元杂环，或任选地取代的5至12元杂芳基环；

42、r25选自：

43、1)任选地取代的-c1-c8烷基；

44、2)任选地取代的-c2-c8烯基；

45、3)任选地取代的-c2-c8炔基；

46、4)任选地取代的-c3-c12环烷基；

47、5)任选地取代的3至12元杂环烷基；

48、6)任选地取代的芳基；

49、7)任选地取代的芳烷基；

50、8)任选地取代的杂芳基；和

51、9)任选地取代的杂芳烷基；

52、r4是氢、任选地取代的-c1-c4烷基、任选地取代的-c2-c4烯基、任选地取代的-c3-c6环烷基、任选地取代的芳基烷基、任选地取代的杂芳烷基、卤素、-cn、-oh或前药部分；

53、b是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；

54、可选地，r21和r24中的一个是l-，其中l是连接到b的长度为4至20个原子的饱和或不饱和接头(linker)；

55、x选自：

56、1)-cn；

57、2)-c(o)r15；

58、3)-ch(oh)so3r16；

59、4)-c(o)nr13r14；

60、5)-c(o)c(o)nr13r14；

61、6)-ch＝ch-c(o)or25，

62、7)-ch＝ch-c(o)nr13r14，

63、8)-ch＝ch-s(o)2nr13r14，

64、9)-b(or13)2；

65、10)-c≡cr13；

66、11)-c≡c-c(o)or25；

67、12)-c≡c-c(o)nr13r14；

68、13)-c≡c-s(o)2nr13r14；

69、14)-(cr13r14)w-cn；和

70、15)-(cr13r14)w-(c＝o)-r25；

71、w是1、2、3、4或5；

72、r13和r14各自独立地选自：

73、1)氢；

74、2)任选地取代的-c1-c8烷基；

75、3)任选地取代的-c2-c8烯基；

76、4)任选地取代的-c2-c8炔基；

77、5)任选地取代的-c3-c8环烷基；

78、6)任选地取代的3至8元杂环烷基；

79、7)任选地取代的芳基；

80、8)任选地取代的芳烷基；

81、9)任选地取代的杂芳基；和

82、10)任选地取代的杂芳烷基；

83、可选地，r13和r14与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的3至8元杂环；

84、r15是氢、羟基、任选地取代的-c1-c8烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基烷基或任选地取代的杂芳基烷基；和

85、r16是氢或na+。