布比卡因-胶原药物递送植入物及其制备和使用方法与流程

本公开总体上涉及用于药物控释的胶原植入物，尤其涉及用于麻醉剂控释的植入物。

背景技术：

1、布比卡因(bupivacaine)被指示用于提供外科手术相关的局部镇痛，并已以marcainetm在美国上市超过20年。

2、手术伤口是对皮肤和下层软组织正常结构和功能的破坏。与软组织手术相关的围手术期疼痛(包括内脏疼痛，但不包括骨痛)是局部和通过神经通路介导的，与软组织手术的类型无关。手术后的前1至3天疼痛通常最严重，随着时间的推移逐渐减轻。布比卡因通过在局部组织水平起作用来提供镇痛。它阻断神经冲动的产生和传导，这可能是通过增加神经中电兴奋的阈值、减缓神经冲动的传播以及降低神经动作电位的上升速率来实现的。它不需要全身性暴露才有效。鉴于此，手术伤口浸润布比卡因已成为软组织手术后急性术后疼痛管理的多模式方法中被广泛接受的组成部分，其目标是缓解疼痛并限制对阿片类药物(opioids)的需要。减少阿片类药物的暴露具有重要的临床意义。阿片类药物与可能影响手术恢复的不良事件(ae)相关，即使短期使用阿片类药物(例如，3天)也与长期使用阿片类药物的风险相关。

3、然而，布比卡因的作用持续时间有限(浸润2至8小时)，与最严重的围手术期疼痛的时间分布不太一致。布比卡因的作用持续时间主要取决于其与神经接触的时间长度。已经进行各种尝试来扩大布比卡因向手术伤口组织的递送。这些方法包括经由连续输注泵施用布比卡因，向布比卡因中添加血管收缩剂诸如肾上腺素以改变其从作用部位的清除，或使用药物递送配制技术。所有可用的布比卡因制剂都是液体，并且具有施用、作用持续时间和/或安全性限制。例如，泵可能会移位，肾上腺素有其自身的副作用特性，并且布比卡因的液体制剂需要通过吸入注射器准备进行浸润，这可能导致给药错误。此外，布比卡因液体制剂施用期间的人为错误可能导致意外的血管内注射，这可导致该药物最严重的安全性问题，即全身布比卡因血浆浓度升高和相关的全身性布比卡因毒性，称为局部麻醉全身毒性(last)。局部麻醉全身毒性可导致严重的中枢神经系统和心血管系统症状，包括呼吸系统症状。没有已知的注射技术来消除血管内注射的风险。布比卡因血浆浓度高也可能是由于用药过量、液体布比卡因推注后从注射部位快速吸收或耐受性减低所致。

4、本领域需要包含布比卡因的药物递送装置以及制造和使用此类装置的方法。本公开解决了这些未满足的需要。

技术实现思路

1、在一个方面，本公开提供了一种制备成熟冻干磨碎胶原(lmc)的方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供分离的胶原，任选地提供分离的胶原分散体；(b)冷冻所述分离的胶原；(c)将冷冻胶原脱水；以及(d)熟化脱水胶原。在一个实施方案中，在步骤(d)之前将脱水胶原放置在可渗透袋中，并且步骤(d)包括在具有受控温度和受控湿度的环境中加热脱水胶原。在一个实施方案中，脱水胶原在相对湿度为约65％的环境中加热至约40℃。在一个实施方案中，脱水胶原保持在具有受控温度和受控湿度的环境中，直至脱水胶原达到约18％的lod(干燥失重)。在一个实施方案中，包含0.9重量％的熟化至lod为约18％的脱水胶原的水分散体具有约110cp至约250cp的粘度。在一个实施方案中，所述方法还包括步骤(e)对成熟lmc除湿以形成除湿的成熟lmc。在一个实施方案中，成熟lmc在可渗透袋中在具有受控温度和受控湿度的环境中除湿。在一个实施方案中，成熟lmc在相对湿度为约15％的环境中在约25℃的温度下除湿。在一个实施方案中，成熟胶原除湿直至达到约10％的干燥失重。

2、在另一方面，本公开提供了一种制造药物递送装置的方法，所述方法包括以下步骤：(a)形成除湿的成熟冻干磨碎胶原(lmc)的分散体；(b)向所述分散体中添加布比卡因或其盐的溶液以形成布比卡因-胶原混合物；(c)将所述布比卡因-胶原混合物灌装到容器中；并且(d)冷冻干燥所述容器的内容物以形成包含胶原基质的药物递送装置，所述胶原基质包含布比卡因或其盐。在一个实施方案中，除湿的成熟lmc包含具有约18％的干燥失重(lod)，已除湿至lod为约10％的脱水lmc。在一个实施方案中，所述方法还包括以下步骤：(e)将所述容器放置在二级包装中；(f)对所述二级包装中的所述药物递送装置进行灭菌；并且(g)对所述二级包装中的所述药物递送装置进行通气。在一个实施方案中，步骤(f)包括用约6％环氧乙烷和约94％ co2的混合物对所述药物递送装置进行灭菌。在一个实施方案中，步骤(g)包括对所述药物递送装置进行通气，直至其包含少于约175ppm的氯乙醇。在一个实施方案中，步骤(g)包括对所述药物递送装置进行通气，直至其包含少于约0.9ppm的环氧乙烷、少于约1,000ppm的乙二醇或它们的组合。在一个实施方案中，所述药物递送装置包含约4mg/cm3至约8mg/cm3的胶原和约6mg/cm3至约10mg/cm3的布比卡因或其盐。在一个实施方案中，所述药物递送装置包含约6mg/cm3的胶原和约8mg/cm3的布比卡因或其盐。

3、在另一方面，本公开提供了由上述方法制造的药物递送装置。在一个实施方案中，所述装置包括尺寸为约5cm×5cm×0.5cm的胶原基质。在一个实施方案中，所述胶原基质包含约4mg/cm3至约8mg/cm3的胶原和约6mg/cm3至约10mg/cm3的布比卡因或其盐。在一个实施方案中，所述胶原基质包含约6mg/cm3的胶原和约8mg/cm3的布比卡因或其盐。在一个实施方案中，所述装置包括(i)-(iii)中的至少一种：(i)小于约175ppm的氯乙醇；(ii)小于约0.9ppm的环氧乙烷；或(iii)小于约1,000ppm的乙二醇。在一个实施方案中，布比卡因或其盐以在前30分钟内50％±10％、在2小时内75％±10％且在6小时内大于80％的体外释放曲线从所述装置中释放。在一个实施方案中，所述装置具有约1.6n至约2.4n的干抗拉强度。在一个实施方案中，所述装置具有约0.6n至约1.2n的湿抗拉强度。

4、在另一方面，本公开提供了一种在有需要的受试者中进行软组织外科手术的方法，所述方法包括将药物递送装置放置在外科部位，其中所述装置包含胶原基质和布比卡因或其盐。在一个实施方案中，所述装置包括尺寸为约5cm×5cm×0.5cm的胶原基质。在一个实施方案中，所述胶原基质包含约4mg/cm3至约8mg/cm3的胶原和约6mg/cm3至约10mg/cm3的布比卡因或其盐。在一个实施方案中，所述胶原基质包含约6mg/cm3的胶原和约8mg/cm3的布比卡因或其盐。在一个实施方案中，所述装置包括(i)-(iii)中的至少一种：(i)小于约175ppm的氯乙醇；(ii)小于约0.9ppm的环氧乙烷；或(iii)小于约1,000ppm的乙二醇。在一个实施方案中，布比卡因或其盐以在前30分钟内50％±10％、在2小时内75％±10％且在6小时内大于80％的体外释放曲线从所述装置中释放。在一个实施方案中，所述装置具有约1.6n至约2.4n的干抗拉强度。在一个实施方案中，所述装置具有约0.6n至约1.2n的湿抗拉强度。在一个实施方案中，所述外科手术选自：腹壁成形术、开放性腹疝修复术、开放性腹式子宫切除术、腹腔镜辅助结肠切除术、乳房缩小成形术及它们的组合。在一个实施方案中，所述药物递送装置中存在的布比卡因或其盐的量足以在施用后提供持续至少约一天的局部镇痛、局部麻醉或神经阻滞持续时间。在一个实施方案中，将一个以上的药物递送装置放置在外科部位处。在一个实施方案中，将三个药物递送装置放置在所述外科部位的软组织中的多个层处。