包含至少一种金属盐和至少一种肽的纳米颗粒的制作方法

发明领域本发明涉及纳米颗粒及其作为药物或诊断剂的用途。本发明还涉及一种制备纳米颗粒的方法。

背景技术：

0、技术背景

1、将金属部分与生物相容性聚合物和治疗分子组合的杂化纳米颗粒是有前途的纳米药物和治疗诊断剂，特别是用于癌症治疗。这些纳米颗粒既可以将治疗分子转运到靶细胞，又由于其金属部分，可以用作光热治疗剂和/或体内成像标记物。

2、因此，emami等人(2019)mol.pharmaceutics 16:1184-1199描述了杂化纳米颗粒的使用，将金纳米颗粒、生物相容性聚合物、聚乙二醇(peg)、治疗分子、阿霉素和抗pd-l1抗体组合，能够靶向过度表达pd-l1的结直肠癌细胞，从而破坏ct-26结直肠癌细胞系的细胞。作者表明这些纳米颗粒促进阿霉素进入ct-26细胞，其中66％的细胞发生凋亡，并且阿霉素治疗与近红外照射相结合，通过增强细胞凋亡和细胞周期阻滞显著且协同地消除ct-26细胞的体外增殖。然而，这些纳米颗粒的光热治疗功效并不是最佳的。事实上，不含阿霉素的相同纳米颗粒在近红外照射后仅诱导约20％的细胞死亡。此外，与没有照射的相同治疗相比，阿霉素与近红外照射的组合仅将ct-26细胞的存活率从约20％降低至约10％。

3、因此，这种类型的杂化纳米颗粒的全部治疗潜力尚未实现，因此，拥有能够递送具有增强的光热治疗特性的治疗分子的杂化纳米颗粒将是有用的。

4、发明概述

5、本发明源自发明人的意外发现，即通过将氯金酸与用生物素和二羧酸封端的聚乙二醇官能化的细胞穿透肽(特别是nfl、tat或vim肽之一)螯合而获得的杂化纳米颗粒(nfl-biotine-peg-aunp、tat-biotine-peg-aunp、vim-biotine-peg-aunp)表现出高稳定性和生物相容性，并特别适用于癌症治疗。

6、有利地，用于获得根据本发明的纳米颗粒(特别是nfl-biotine-peg-aunp、tat-biotine-peg-aunp和vim-biotine-peg-aunp纳米颗粒)的方法是包括几个步骤的简单方法。

7、发明人已经证明，浓度为500μmol/l和1000μmol/l的nfl-biotine-peg-aunp杂化纳米颗粒显著降低miapaca-2细胞(人类胰腺癌细胞系)和f98细胞(大鼠胶质母细胞瘤细胞系)的细胞活力。100μmol/l nfl-biotine-peg-aunp杂化纳米颗粒也显著降低了纳米颗粒给药后照射的miapaca-2细胞和f98细胞的细胞活力。

8、发明人还证明tat-biotine-peg-aunp和vim-biotine-peg-aunp杂化纳米颗粒显著降低f98细胞(大鼠胶质母细胞瘤细胞系)的细胞活力。

9、因此，本发明涉及纳米颗粒，其包含：

10、-至少一种金属盐和至少一种肽的缔合物；和

11、-至少一种生物相容性聚合物。

12、本发明还涉及用作药物和/或诊断剂的如上定义的纳米颗粒。

13、本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种如上定义的纳米颗粒，任选地与药学上可接受的载体结合。

14、本发明还涉及包含至少一种如上所定义的纳米颗粒的诊断组合物。

15、本发明还涉及包含至少一种如上所定义的纳米颗粒的医疗装置。

16、本发明还涉及制备纳米颗粒的方法，该纳米颗粒包含：

17、-至少一种金属盐和至少一种肽的缔合物；和

18、-至少一种生物相容性聚合物，

19、该方法包括：

20、-其中所述金属盐与所述肽螯合的步骤；

21、-与所述生物相容性聚合物混合的步骤；和

22、-用还原剂还原所述混合物的步骤。

23、发明详述

24、如本文所使用的，术语“包含(comprising)”与“包括(including)”、“含有(containing)”或“涵盖(encompassing)”同义，即当对象“包含”一个或多个元素时，除了所提到的那些之外的元素也可以被包括在该对象中。相反，“由……组成”的意思是“由……构成”，即当对象“由一个或多个元素组成”时，该对象不能包括除所提到的元素之外的元素。

25、如本文所用，“生物相容性”在本发明的意义上是指材料与生物介质(特别是活体的组织或流体)相容的能力。因此，本发明意义上的生物相容性材料可以用于药物组合物、诊断组合物、医疗装置中，例如用于诊断或治疗目的。

26、如本文所用，“生物聚合物”或“天然聚合物”在本发明的意义上是可以由活的生物体例如动物、植物或真菌产生的聚合物。

27、金属盐

28、为了本发明的目的，金属盐被定义为通过酸与金属的作用产生的金属氧化物和盐。优选地，根据本发明的金属盐源自酸对金属的作用。

29、还优选地，根据本发明的金属盐选自过渡金属盐、镧系元素盐、碱土金属盐及其混合物。

30、更优选地，根据本发明的金属盐选自金(au)、硒(se)、钆(gd)、钴(co)、铕(eu)、铽(tb)、铈(ce)、锰(mn)、铁(fe)、锌(zn)和铜(cu)。

31、还优选地，根据本发明的金属盐是无机酸金属盐。根据本发明的无机酸金属盐的实例包括硫酸盐、氯化物、硝酸盐、磷酸盐和碳酸盐。

32、更优选地，根据本发明的金属盐是氯金酸haucl4。

33、根据本发明的具体实施方案，根据本发明的金属盐不是铁盐或铁氧化物。

34、肽

35、优选地，根据本发明的肽是包含不超过100个氨基酸的分离的氨基酸序列。还优选地，根据本发明的肽包含2至100个氨基酸，例如2至90个、2至80个、2至70个、2至60个、2至50个和2至40个氨基酸。优选地，根据本发明的肽包含至少2个氨基酸，例如至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个和至少10个氨基酸。更优选地，根据本发明的肽包含2至40个氨基酸，例如10至40个氨基酸或10至30个氨基酸。

36、根据本发明的肽可以选自本领域技术人员熟知的任何生物相容性肽。优选地，根据本发明的肽选自嵌合肽、合成肽和源自蛋白质的肽。

37、优选地，根据本发明的肽是能够穿透细胞特别是细胞质膜的肽。更优选地，根据本发明的肽是细胞穿透肽(cpp)。

38、还优选地，根据本发明的肽是能够穿过血脑屏障的肽。

39、优选地，根据本发明的肽是选自以下的细胞穿透肽：具有富含带正电氨基酸残基如赖氨酸或精氨酸的序列的聚阳离子肽、具有交替带电极性残基和疏水性非极性残基的序列的两亲性肽，以及仅含有弱电荷非极性或疏水性残基的疏水性肽。

40、优选地，根据本发明的肽选自具有以下氨基酸序列的nfl肽：yssysapvssslsvrrsyssssgs(seq id no:1)，具有以下氨基酸序列的tat肽：grkkrrqrrrppq(seq id no:2)，具有以下氨基酸序列的vim肽：ggayvtrssavrlrssvpgvrllq(seq id no:3)，具有以下氨基酸序列的肽转运蛋白：gwtlnsagyllgkinlkalaalakkil(seq id no:4)，具有以下氨基酸序列的穿透肽：rqikiwfqnrrmkwkk(seq id no:5)，具有以下氨基酸序列的map肽：klalklalkalkaalkla(seq id no:6)，具有以下氨基酸序列的pep-1肽：ketwwetwwtewsqpkkkrkv(seq id no:7)，具有以下氨基酸序列的pept 1肽：plillrllrgqf(seq id no:8)，具有以下氨基酸序列的pept 2肽：pliylrllrgqf(seq id no:9)，具有以下氨基酸序列的ivv-14肽：klwmrwyspttrryg(seq id no:10)，具有以下氨基酸序列的ig(v)肽：mglglhllvlaaalqgakkkrkv(seq id no:11)，具有以下氨基酸序列的pvec肽：lliilrrrirkqahahsk(seq id no:12)，具有以下氨基酸序列的pptg20肽：glfrallrllrslwrlllra(seq id no:13)，具有以下氨基酸序列的app肽：app(glaraltrllrqltrqltra)(seq id no:14)，具有以下氨基酸序列的肽：rlwmrwysprtraygc(seq id no:15)；具有以下氨基酸序列的肽：wrwycr(seq id no:16)；具有以下氨基酸序列的pepfect 14肽：硬脂基(stearyl)-agyllgklloolaaaalooll-nh2(seq id no:17)；具有以下氨基酸序列的肽：gwtlnsagyllgkinlkalaalakkil(seq id no:18)，具有以下氨基酸序列的hrsv肽：rripnrrprr(seq id no:19)或其衍生物。

41、根据本发明的肽还可以是环肽，例如环rgd肽。

42、更优选地，根据本发明的肽选自：具有以下氨基酸序列的nfl肽：yssysapvssslsvrrsyssssgs(seq id no:1)，具有以下氨基酸序列的tat肽：grkkrrqrrrppq(seq id no:2)，具有以下氨基酸序列的vim肽：ggayvtrssavrlrssvpgvrllq(seq id no:3)或其衍生物。

43、根据本发明的实施方案，根据本发明的肽不是靶向egfr受体的肽，特别是α-赖氨酸-叠氮乙酸肽、或靶向骨的肽。

44、如本文所用，本发明意义上的肽衍生物是指它们所指的肽的变体和片段。优选地，根据本发明的肽的衍生物(特别是变体或片段)是具有生物活性的。

45、根据本发明的肽的生物活性衍生物是保留母体肽的生物活性和特异性的变体和片段。

46、根据本发明的肽的变体可以选自本领域技术人员熟知的任何变体。根据本发明的变体的实例是肽的等位基因变体和肽的拟肽变体。

47、根据本发明的肽的等位变体具有与根据本发明的肽(特别是seq id no:1、seq idno:2、seq id no:3、seq id no:4、seq id no:5、seq id no:6、seq id no:7、seq id no:8、seq id no:9、seq id no:10、seq id no:11、seq id no:12、seq id no:13、seq id no:14、seq id no:15、seq id no:16、seq id no:17、seq id no:18或seq id no:19)相同的氨基酸序列，除了一个或多个氨基酸已被其他氨基酸取代或删除，最终的肽保留了亲本肽的特异性。

48、优选地，根据本发明的肽与亲本肽(特别是seq id no:1、seq id no:2、seq idno:3、seq id no:4、seq id no:5、seq id no:6、seq id no:7、seq id no:8、seq id no:9、seq id no:10、seq id no:11、seq id no:12、seq id no:13、seq id no:14、seq id no:15、seq id no:16、seq id no:17、seq id no:18或seq id no:19)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％同一性。

49、还优选地，根据本发明的变体具有与其衍生自的肽相同数量的氨基酸。

50、两个肽序列之间的同一性百分比是本领域技术人员众所周知的。举例来说，两个肽序列之间的同一性百分比可以通过沿着相似序列的整个长度进行序列比对并确定每个序列中氨基酸相同的位置数量，并将该数量除以较长序列中的氨基酸总数来确定。

51、根据本发明的拟肽变体优选是模拟母体肽的某些特性的有机分子。根据本发明的优选的拟肽变体通过根据本发明的肽的结构修饰(例如使用非天然氨基酸如d-氨基酸代替l-氨基酸、构象限制、电子等排取代、环化或其他修饰)获得。

52、其他修饰的实例包括以下：用非酰胺键替换一个或多个酰胺键；用不同的化学部分替换一个或多个氨基酸侧链；通过保护基团保护一个或多个n-末端、c-末端或侧链；将双键或环引入主链。有利地，这些修饰具有增加本发明肽的刚性、结合亲和力、抗酶降解性、生物利用度的作用，并且更一般地具有改善其药代动力学性质的作用。

53、因此，考虑到根据本发明的肽的肽序列，本领域技术人员能够设计和生产具有与根据本发明的肽(特别是细胞穿透肽、更特别是根据本发明的nfl、tat和vim肽)相似或优异的生物学特性的肽模拟变体。

54、nfl肽(下文中也称为nfl-tbs40-63)是具有以下序列的24个氨基酸的多肽：yssysapvssslsvrrsyssssgs(seq id no:1)。该肽是本领域技术人员众所周知的并且对应于轻神经丝亚基的第二微管蛋白结合位点(nfl蛋白tbs位点的氨基酸40至63)。

55、在本发明的实施方案中，根据本发明的肽是nfl肽的衍生物，特别是其变体或片段。优选地，nfl肽的片段和变体具有生物活性。

56、优选地，根据本发明的nfl肽片段包含亲本nfl肽的至少12个连续氨基酸，优选至少16个，更优选至少18个氨基酸。

57、优选地，根据本发明的变体包含与nlf肽至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％同一性。nfl肽的等位基因变体的实例是鹌鹑神经丝轻亚基的tbs基序，它保留了nfl-tbs40-63肽的24个氨基酸中的20个。

58、tat肽(在下文中也称为tat48-60)是具有以下序列grkkrrqrrrppq(seq id no：2)的13个氨基酸的肽。本领域技术人员众所周知，该肽对应于涉及人类免疫缺陷病毒1型(hiv-1)复制的tat蛋白的残基48至60。

59、在本发明的一种实施方案中，根据本发明的肽是tat肽的衍生物，特别是其变体或片段。优选地，根据本发明的tat肽衍生物具有生物活性。

60、优选地，根据本发明的tat肽片段包含tat亲本肽的至少5个连续氨基酸，优选至少6个、至少7个、至少8个氨基酸。

61、优选地，根据本发明的变体包含与tat肽至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％同一性。

62、vim肽是具有以下序列的24个氨基酸的肽：ggayvtrssavrlrssvpgvrllq(seq idno:3)。

63、在本发明的一种实施方案中，根据本发明的肽是vim肽的衍生物，特别是其变体或片段。优选地，根据本发明的vim肽衍生物具有生物活性。

64、优选地，根据本发明的vim肽片段包含亲本vim肽的至少12个连续氨基酸，优选至少14个、至少16个并且更优选至少18个氨基酸。

65、优选地，根据本发明的vim肽变体包含与vim肽至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％同一性。

66、穿透肽是具有以下氨基酸序列的16个残基的长片段：rqikiwfqnrrmkwkk(seq idno:5)。本领域技术人员众所周知，该肽衍生自果蝇触角足转录因子的同源结构域。

67、在本发明的一种实施方案中，根据本发明的肽是穿透肽的衍生物，特别是其变体或片段。优选地，根据本发明的穿透肽衍生物具有生物活性。

68、优选地，根据本发明的穿透肽片段包含穿透亲本肽的至少5个连续氨基酸，优选至少6个、至少7个、至少8个氨基酸。

69、优选地，根据本发明的变体包含与穿透肽至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％同一性。

70、根据本发明的肽可以通过本领域技术人员熟知的任何技术(特别是通过化学合成)来制备。

71、根据一种实施方案，如上所定义的肽与至少一种偶联剂偶联。如本文所理解的，术语“偶联剂”和“缀合剂”是可互换的。如本文所理解的，术语“偶联”、“缀合”、“官能化”和“修饰”可以互换使用。

72、根据本发明的偶联剂可以选自本领域技术人员熟知的任何偶联剂。

73、优选地，根据本发明的偶联剂是非肽的。

74、偶联剂可以是双功能试剂，优选异双功能试剂例如n-γ-马来酰亚胺基丁酰基-氧琥珀酰亚胺酯(gmbs)和磺基-gmbs衍生物、间-马来酰亚胺基苯甲酰基-n-羟基琥珀酰亚胺酯(mbs)和磺基-mbs衍生物、4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺基酯(smcc)、4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸磺基-琥珀酰亚胺基酯(磺基-smcc)、碳二亚胺、双重氮联苯胺(bdb)或戊二醛、生物素、磺基-nhs-bitoin或荧光团(也称为荧光染料)例如羟基香豆素、氨基香豆素、甲氧基香豆素、级联蓝、太平洋蓝、太平洋橙、荧光黄、nbd、r藻红蛋白、pe-cy5缀合物、r藻红蛋白、pe-cy5缀合物、pe-cy7缀合物、red 613、percp、trured、fluorx、荧光素、bodipy-fl、tritc、x-罗丹明、丽丝胺罗丹明b、德克萨斯红、别藻蓝素(allophycocyanine)、apc-cy7缀合物、5-羧基四甲基罗丹明、5,6-羧基四甲基罗丹明、6-羧基四甲基罗丹明、5-羧基萤光素、5,6-羧基萤光素、6-羧基萤光素和二甲基氨基萘基吡啶鎓。

75、偶联剂的使用具体描述于参考文献"the protein protocols handbook"(2002)中的"production of antisera using peptide conjugates"一章，该文献通过引用并入本文。

76、当使用gmbs、mbs、smcc或磺基-smcc时，它们优选连接至半胱氨酸(c)，如果肽序列中不存在半胱氨酸，则可以添加该半胱氨酸，特别是在其n末端或c末端。

77、根据本发明的偶联剂还可以选自本领域技术人员熟知的可以与肽结合的任何官能团。根据本发明的官能团的实例包括氟、磷酸基、乙酰基、烷基、谷氨酸残基、羧基、甘氨酸残基、糖基、羟基、酰胺基和硫酸基。

78、优选地，根据本发明的偶联剂选自生物素和萤光素。

79、在一种实施方案中，根据本发明的肽被至少一种生物素官能化，例如被一种生物素、两种生物素或三种生物素官能化。

80、在另一种实施方案中，根据本发明的肽被至少一种萤光素官能化，例如被一种萤光素、两种萤光素或三种萤光素官能化。

81、根据本发明的肽可以通过本领域技术人员熟知的任何常规肽偶联方法(例如化学或酶促)进行修饰。用于修饰根据本发明的肽的方法的实例包括乙酰化、烷基化、生物素化、谷氨酰化、甘氨化、糖基化、羟基化、磷酸化、硫酸化、酰胺化和聚乙二醇化。

82、优选地，根据本发明的偶联剂(特别是萤光素或生物素)与根据本发明的肽共价结合。

83、根据本发明的肽用至少一种偶联剂(特别是萤光素或生物素)的官能化可以直接在伯胺、仲胺或两者上进行。

84、在本发明的一种实施方案中，至少一种偶联剂(特别是萤光素或生物素)结合至根据本发明的肽的n-末端或c-末端。

85、在本发明的一种实施方案中，用至少一种偶联剂(特别是萤光素或生物素)对肽的官能化是用本领域技术人员熟知的中间体在伯羧基官能团或仲羧基官能团或两者上进行的。键合中间体的实例是碳二亚胺，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。

86、生物相容性聚合物

87、根据本发明的生物相容性聚合物可以是天然或合成聚合物并且可以选自本领域技术人员熟知的任何生物相容性聚合物。

88、优选地，根据本发明的生物相容性聚合物选自合成的生物相容性聚合物、生物聚合物和热敏性生物相容性聚合物。

89、更优选地，根据本发明的生物相容性聚合物选自聚乙二醇(peg)、聚乙二醇二酸(peg-二酸)、聚乙二醇二胺(peg-二胺)、胶原蛋白、藻酸盐、弹性蛋白、透明质酸、纤维素、明胶、聚乳酸、麦芽糖糊精、葡萄糖聚合物、乳糖聚合物、壳聚糖、葡聚糖、热敏聚合物、聚(n-异丙基丙烯酰胺)、聚[2-(二甲基氨基)乙基甲基甲基丙烯酸酯](pdmaema)、羟基丙基纤维素、聚(乙烯基己内酰胺)和聚乙烯基甲基醚)或其组合。

90、更优选地，生物相容性聚合物是二羧基聚乙二醇。

91、纳米颗粒

92、优选地，根据本发明的纳米颗粒具有5nm至500nm之间的直径，更优选5nm至200nm之间，例如5nm至150nm之间、5nm至100nm之间、5nm至90nm之间。更优选地，根据本发明的纳米颗粒具有20nm至200nm之间、例如20nm至150nm之间、或20nm至100nm之间的直径。

93、优选地，根据本发明的肽位于根据本发明的纳米颗粒内部。因此，有利地，肽采用空间构型，使得肽的治疗活性得以保留和/或增强，而不影响纳米颗粒的稳定性。

94、优选地，金属盐被根据本发明的肽螯合。

95、优选地，金属盐和肽被聚合物包封。

96、优选地，根据本发明的纳米颗粒是根据包括以下步骤的方法制备的：

97、-金属盐与肽螯合的步骤；

98、-与生物相容性聚合物混合的步骤；和

99、-用还原剂还原该混合物的步骤。

100、优选地，金属盐与肽螯合的步骤包括将金属盐溶解，优选溶解在水溶液中，并将肽添加至金属盐溶液中。

101、有利地，生物相容性聚合物用作稳定剂。

102、优选地，根据本发明的纳米颗粒制备方法在不存在除生物相容性聚合物之外的任何表面活性剂且不存在任何化学粘合剂的情况下进行。

103、优选地，根据本发明的还原剂可以是本领域技术人员熟知的任何还原剂。还原剂的实例包括lialh4、nabh4、nahg、b2h6、so2。优选地，根据本发明的还原剂是nabh4。

104、根据本发明的纳米颗粒制备方法还可以包括离心纳米颗粒溶液的步骤，优选在还原步骤之后，以除去过量的生物相容性聚合物。

105、有利地，根据本发明的纳米颗粒是稳定的。优选地，根据本发明的纳米颗粒是稳定的并且其生物活性，特别是肽的靶向和细胞内化特性维持至少2个月、4个月、6个月、8个月、10个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月或24个月。

106、用途

107、根据本发明的纳米颗粒特别适合用作个体中的药物和/或诊断剂。

108、根据本发明的纳米颗粒特别适合用作治疗诊断剂。

109、根据本发明的纳米颗粒还特别适合用于旨在供个体使用的医疗装置中。

110、因此，本发明的一种实施方案还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种根据本发明的纳米颗粒，任选地与药学上可接受的载体或赋形剂结合。

111、本发明还涉及至少一种根据本发明的纳米颗粒用于制备药物(特别是用于预防或治疗癌症、尤其是用于预防或治疗胶质母细胞瘤或胰腺癌的药物)中的用途。

112、本发明还涉及至少一种根据本发明的纳米颗粒用于靶向、检测和破坏癌细胞的用途。

113、本发明还涉及治疗个体中的癌症、特别是胶质母细胞瘤或胰腺癌的方法，其包括向该个体给药有效量的至少一种根据本发明的纳米颗粒或药物组合物或药物。

114、本发明还涉及诊断组合物，其包含作为活性成分的至少一种根据本发明的纳米颗粒，任选地与药学上可接受的载体或赋形剂结合。

115、根据本发明的医疗装置优选包含至少一种根据本发明的纳米颗粒。优选地，根据本发明的医疗装置用于诊断、预防或治疗癌症，特别是胶质母细胞瘤或胰腺癌。根据本发明的医疗装置可以选自本领域技术人员熟知的任何医疗装置。优选地，根据本发明的医疗装置选自医学成像装置或可植入装置例如植入物、支架或导管。对于可植入装置，我们指的是旨在通过医疗干预全部或部分引入人体或动物体内的任何装置。

116、根据本发明的一种实施方案，根据本发明的纳米颗粒、药物组合物、药物或医疗装置用于预防或治疗癌症，特别是胶质母细胞瘤或胰腺癌。

117、根据本发明的一种实施方案，根据本发明的纳米颗粒、诊断组合物或医疗装置用于检测癌细胞或肿瘤、用于诊断癌症、用于监测癌症的进展和/或用于监测癌症的治疗性治疗。

118、根据本发明的一种实施方案，纳米颗粒、药物组合物、诊断组合物、药物或医疗装置用作诊断成像(例如放射线照相、磁共振成像(mri)、拉曼光谱、光学成像、光学相干断层扫描、x射线、计算机断层扫描、正电子发射断层扫描或其组合)的造影剂。

119、本发明的一种实施方案涉及通过诊断装置监测根据本发明的药物组合物、药物或诊断组合物对个体的纳米颗粒的给药、其生物分布和生物利用度并诊断个体。

120、优选地，根据本发明的纳米颗粒、药物、药物组合物或诊断组合物、医疗装置用于以下情况中的至少一种：

121、-诊断癌症，特别是胶质母细胞瘤或胰腺癌；

122、-确定癌症(特别是胶质母细胞瘤或胰腺癌)的状态或演变，

123、-治疗癌症，特别是胶质母细胞瘤或胰腺癌，

124、-监测癌症(特别是胶质母细胞瘤或胰腺癌)的治疗性治疗。

125、癌症

126、根据本发明预防或治疗的癌症可以是本领域技术人员已知的任何癌症。

127、根据本发明预防或治疗的癌症可以是1期、2期、3期或4期。

128、优选地，根据本发明预防或治疗的癌症选自中枢神经系统、内分泌系统和消化系统的癌症。

129、优选地，根据本发明预防或治疗的癌症选自甲状腺癌、甲状旁腺癌、胸腺癌、卵巢癌、睾丸癌、胰岛癌、胆囊癌、胃癌、食道癌、结肠癌、胶质母细胞瘤、肝癌、胰腺癌、直肠癌、肠癌、小肠癌。更优选地，根据本发明预防或治疗的癌症选自胶质母细胞瘤和胰腺癌。

130、根据本发明的一种实施方案，根据本发明的纳米颗粒、药物组合物、药物、诊断组合物或医疗装置特别适合用于光热疗法，特别是用于通过光热治疗癌症。

131、光热疗法是本领域技术人员熟知的癌症治疗方法。优选地，将根据本发明的纳米颗粒、根据本发明的药物组合物或药物注射到个体的血流中，优选通过静脉内注射。然后将纳米颗粒渗透待治疗的肿瘤或癌细胞，将其暴露在红外辐射下以消灭它们。

132、药物组合物

133、如本文所用，“药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂”是指适合用于药物组合物中的任何材料。

134、优选地，根据本发明的药学上可接受的载体或赋形剂适合与根据本发明的纳米颗粒一起使用，优选以液体形式。

135、优选地，根据本发明的药学上可接受的载体或赋形剂适合于口服、肠胃外、皮内、静脉内、动脉、肌内、鼻、直肠或皮下给药。

136、优选地，根据本发明的药学上可接受的载体或赋形剂包括但不限于本领域技术人员熟知的任何标准载体或赋形剂，例如水、甘油、酒精、油乳剂、水乳剂、生理盐水、缓冲液、防腐剂、稳定剂等。

137、个体

138、优选地，根据本发明的个体是动物，优选哺乳动物例如人、犬科动物特别是狗、猫科动物特别是猫、马、牛、猪、山羊特别是山羊或绵羊、骆驼科动物、啮齿动物特别是小鼠或大鼠。更优选地，根据本发明的个体是人类。

139、优选地，根据本发明的个体患有癌症，特别是中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症和消化系统癌症。

140、更优选地，根据本发明的个体患有胶质母细胞瘤或胰腺癌。

141、还优选地，根据本发明的个体怀疑患有癌症，特别是胶质母细胞瘤或胰腺癌。

142、给药

143、优选地，根据本发明的纳米颗粒、根据本发明的药物组合物、诊断组合物、药物或医疗装置以预防或治疗有效量给药以检测、预防或治疗如上定义的癌症。

144、优选地，根据本发明的纳米颗粒、根据本发明的药物组合物、药物、诊断组合物或医疗装置可以口服、肠胃外、皮内、静脉内、动脉、肌内、鼻内、直肠或皮下给药。

145、根据本发明的纳米颗粒、药物组合物、药物、诊断组合物或医疗装置可以配制为可注射混悬液、凝胶、油、栓剂、胶囊等。

146、根据本发明的纳米颗粒、药物组合物、药物、诊断组合物或医疗装置可以以10μmol/l至2000μmol/l、优选50μmol/l至1500μmol/l、更优选100μmol/l至1000μmol/l，例如200μmol/l至1000μmol/l、300μmol/l至1000μmol/l、400μmol/l至1000μmol/l、500μmol/l至1000μmol/l的剂量给药于个体。

147、本领域技术人员能够根据待治疗个体的体重调整纳米颗粒或药物组合物、诊断组合物或药物的剂量。

148、另外的化合物

149、根据本发明的纳米颗粒、药物组合物、药物、诊断组合物或医疗装置可以与另外的化合物一起给药以预防或治疗癌症。

150、根据本发明的纳米颗粒可以用作用于预防或治疗癌症的另外化合物的载体。具体地，根据本发明的纳米颗粒可用于递送用于细胞内预防或治疗癌症的另外的化合物。有利地，根据本发明的纳米颗粒可用于将治疗分子转运至靶细胞，特别是待治疗的肿瘤的癌细胞。

151、根据一种实施方案，本发明涉及产品，其包含：

152、-至少一种如上所定义的纳米颗粒；

153、-至少一种用于预防或治疗癌症，特别是胶质母细胞瘤和胰腺癌的另外的化合物

154、作为组合制剂，其特别是同时、单独或依次用于预防或治疗癌症，特别是胶质母细胞瘤或胰腺癌。

155、如本文所理解的，“组合的”或“组合”是指根据本发明的纳米颗粒与另一种化合物同时给药或者一起给药(即在相同给药位点)，或者单独给药或在不同时间给药，条件是根据本发明的纳米颗粒在个体中发挥其作用的时间段和另外的化合物在个体中产生其药理作用的时间段至少部分重叠。

156、用于预防或治疗癌症的另外的化合物可以是本领域技术人员熟知的任何化合物。

157、优选地，另外的化合物选自环磷酰胺、多西紫杉醇、阿霉素、表柔比星、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、紫杉醇、依维莫司、艾乐替尼、美法仑、布加替尼、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮、阿那曲唑、依西美坦、洛莫司汀、博舒替尼、康奈非尼(encorafenib)、卡博扎替尼(cabozatinib)、vandenatib、比卡鲁胺、依托泊肽、苯丁酸氮芥、考比替尼、恩杂鲁胺、idarubicie、卡培他滨、他莫昔芬、地塞米松、双消安、乐伐替尼、吉西他滨、5-fu、伊立替康、替莫唑胺、奥沙利铂、白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)及其组合。

158、将借助以下附图和实施例以非限制性方式进一步解释本发明。

技术实现思路