包含氨基脂质化合物的组合物以及制备和使用其的方法与流程

背景技术：

1、mrna的有效递送是mrna治疗剂应用的关键步骤和挑战。尽管来自正在进行的临床试验的数据很有希望，但mrna的临床使用需要发现和开发更有效的递送系统。

2、本文论述的组合物和方法解决了这一需求和其它需求。

技术实现思路

1、根据如本文所实施和广泛描述的所公开装置和方法的目的，所公开的主题涉及包含氨基脂质化合物的组合物以及制备和使用其的方法。

2、例如，本文公开了包含由式i或其药学上可接受的盐定义的化合物的组合物：

3、

4、其中

5、r10为经取代的或未经取代的c1-c5烷基；

6、r11为经取代的或未经取代的c1-c5烷基；

7、r12、r13和r14各自独立地为经取代的或未经取代的c6-c20烷基；

8、条件是，当r10为—c5h10—并且r11为—c3h6—时，则r12、r13和r14不都为并且

9、条件是，当r10为—c5h10—并且r11为—c3h6—时，则r12、r13和r14不都为

10、在一些实例中，r11为经取代的或未经取代的c2-c4烷基。在一些实例中，r11为经取代的或未经取代的c3烷基。在一些实例中，r11为未经取代的c2-c4烷基。在一些实例中，r11为未经取代的c3烷基。

11、在一些实例中，该化合物由式i-a：

12、

13、或其药学上可接受的盐定义。

14、在一些实例中，r10为未经取代的c1-c5烷基。

15、在一些实例中，该化合物由式i-b或其药学上可接受的盐定义：

16、

17、其中n为1至5的整数。

18、本文还公开了包含由式i-a或其药学上可接受的盐定义的化合物的组合物：

19、

20、其中

21、r10为经取代的c1-c5烷基或未经取代的c1-c4烷基；并且

22、r12、r13和r14各自独立地为经取代的或未经取代的c6-c20烷基。

23、在一些实例中，r10为未经取代的c1-c4烷基。

24、本文还公开了包含由式i-b或其药学上可接受的盐定义的化合物的组合物：

25、

26、其中

27、n为1至4的整数；并且

28、r12、r13和r14各自独立地为经取代的或未经取代的c6-c20烷基。

29、在一些实例中，r12、r13和r14各自独立地为经取代的或未经取代的c10-c18烷基。在一些实例中，r12、r13和r14各自独立地为直链或经支化的未经取代的c10-c18烷基。在一些实例中，r12、r13和r14各自独立地为直链或经支化的经取代的c10-c18烷基。在一些实例中，r12、r13和r14各自独立地为被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的直链或经支化的c10-c18烷基：酯、醚、缩醛、碳酸酯和氨基甲酸酯。在一些实例中，r12、r13和r14独立地选自由以下组成的组：

30、以及其药学上可接受的盐。在一些实例中，r12、r13和r14各自相同。

31、本文还公开了包含由式i-c或其药学上可接受的盐定义的化合物的组合物：

32、

33、其中n为1至4的整数。

34、本文还公开了包含由式ii或其药学上可接受的盐定义的化合物的组合物：

35、

36、其中

37、r15为经取代的或未经取代的c1-c5烷基；

38、r16为经取代的或未经取代的c1-c5烷基；

39、r17、r18和r19各自独立地为经取代的或未经取代的c6-c20烷基；

40、条件是，当r15为—c5h10—并且r16为—c3h6—时，则r17、r18和r19不都为并且

41、条件是，当r15为—c5h10—并且r16为—c3h6—时，则r17、r18和r19不都为

42、在一些实例中，r16为经取代的或未经取代的c2-c4烷基。在一些实例中，r16为经取代的或未经取代的c3烷基。在一些实例中，r16为未经取代的c2-c4烷基。在一些实例中，r16为未经取代的c3烷基。

43、在一些实例中，该化合物由式ii-a：

44、

45、或其药学上可接受的盐定义。

46、在一些实例中，r15为未经取代的c1-c5烷基

47、在一些实例中，该化合物由式ii-b或其药学上可接受的盐定义：

48、

49、其中m为1至5的整数。

50、本文还公开了包含由式ii-a或其药学上可接受的盐定义的化合物的组合物：

51、

52、其中

53、r15为经取代的c1-c5烷基或未经取代的c1-c4烷基；并且

54、r17、r18和r19各自独立地为经取代的或未经取代的c6-c20烷基。

55、在一些实例中，r15为未经取代的c1-c4烷基。

56、本文还公开了包含由式ii-b或其药学上可接受的盐定义的化合物的组合物：

57、

58、其中

59、m为1至4的整数；并且

60、r17、r18和r19各自独立地为经取代的或未经取代的c6-c20烷基。

61、在一些实例中，r17、r18和r19各自独立地为经取代的或未经取代的c10-c18烷基。在一些实例中，r17、r18和r19各自独立地为直链或经支化的未经取代的c10-c18烷基。在一些实例中，r17、r18和r19各自独立地为直链或经支化的经取代的c10-c18烷基。在一些实例中，r17、r18和r19各自独立地为被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的直链或经支化的c10-c18烷基：酯、醚、缩醛、碳酸酯和氨基甲酸酯。在一些实例中，r17、r18和r19独立地选自由以下组成的组：

62、以及其药学上可接受的盐。在一些实例中，r17、r18和r19相同。

63、本文还公开了包含由式iii或其药学上可接受的盐定义的化合物的组合物：

64、

65、其中

66、r20为经取代的或未经取代的c1-c5烷基；并且

67、r21和r22各自独立地为经取代的或未经取代的c6-c20烷基。

68、在一些实例中，r20为经取代的或未经取代的c2-c4烷基。在一些实例中，r20为经取代的或未经取代的c3烷基。在一些实例中，r20为未经取代的c2-c4烷基。在一些实例中，r20为未经取代的c3烷基。

69、在一些实例中，该化合物由式iii-a：

70、

71、或其药学上可接受的盐定义。

72、在一些实例中，r21和r22各自独立地为经取代的或未经取代的c10-c18烷基。在一些实例中，r21和r22各自独立地为直链或经支化的未经取代的c10-c18烷基。在一些实例中，r21和r22各自独立地为直链或经支化的经取代的c10-c18烷基。在一些实例中，r21和r22各自独立地为被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的直链或经支化的c10-c18烷基：酯、醚、缩醛、碳酸酯和氨基甲酸酯。在一些实例中，r21和r22独立地选自由以下组成的组：

73、以及其药学上可接受的盐。在一些实例中，r21和r22相同。

74、本文还公开了包含选自由以下组成的组的化合物的组合物：

75、

76、

77、其药学上可接受的盐以及它们的组合。

78、本文还公开了制备本文公开的化合物或组合物中的任何化合物或组合物的方法。

79、本文还公开了包含本文公开的化合物或组合物中的任何化合物或组合物的脂质颗粒。在一些实例中，脂质颗粒的形状基本上为球形的。在一些实例中，脂质颗粒具有30纳米(nm)至800nm的平均颗粒尺寸。在一些实例中，脂质颗粒具有0.5或更小的多分散性指数。在一些实例中，脂质颗粒进一步包含额外的组分，如额外的脂质。

80、本文还公开了包含包封在本文公开的脂质颗粒中的任何脂质颗粒内的治疗剂的药物组合物。在一些实例中，该治疗剂以30％或更高的包封效率包封在脂质颗粒内。在一些实例中，该治疗剂包括抗癌剂、抗炎剂、抗微生物剂或它们的组合。在一些实例中，该治疗剂包括病毒抗原、肿瘤抗原、基因编辑组分、蛋白质替代组分、免疫调控剂或它们的组合。在一些实例中，该治疗剂包括化学治疗剂、免疫治疗剂或它们的组合。在一些实例中，该治疗剂包括核酸，如mrna。

81、本文还公开了制备本文公开的药物组合物中的任何药物组合物的方法。

82、本文还公开了治疗有需要的受试者的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文公开的药物组合物中的任何药物组合物。

83、本文还公开了压制受试者中的肿瘤生长的方法，该方法包括使该肿瘤的至少一部分与治疗有效量的本文公开的药物组合物中的任何药物组合物接触。

84、所公开组合物的额外优点将部分地在下面的说明书中阐述，并且部分地将从说明书中显而易见。所公开的组合物和方法的优点将借助在所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和达到。应当理解，前述一般性描述与以下详细描述两者均仅为示例性和说明性的，并且不限制所要求保护的所公开组合物和方法。

85、附图和下面的说明书中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。本发明的其它特征、目的和优点将是从说明书和附图以及从权利要求书中显而易见的。