用于使用MALT1抑制剂治疗疾病的方法与流程

背景技术：

1、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤转运蛋白1(malt1)是一种已知来自于先天性免疫细胞(例如，自然杀伤细胞nk、树突状细胞dc和肥大细胞)和适应性免疫细胞(例如，t细胞和b细胞)的细胞内信号传导蛋白。malt1在影响免疫应答中起着重要作用。例如，在t细胞受体信号传导中，malt1介导核因子κβ(nfkb)信号传导，从而引起t细胞激活和增殖。因此，malt1在自身免疫和炎性病理的机制方面具有意义。另外，组成型(失调)malt1活性与如malt淋巴瘤和激活的b细胞样弥漫性大b细胞淋巴瘤(abc-dlbcl)等癌症相关。malt1活性的调节剂可以用作潜在的治疗剂。

技术实现思路

1、本文提供了被设计成充当malt1抑制剂的化合物。本文进一步公开了在个体体内施用malt1抑制剂，使得malt1抑制剂的功效与调节性t细胞(tregs)的减少解偶。通常，tregs控制对自身和外来抗原的免疫应答，并有助于预防自身免疫性疾病。因此，所述malt1抑制剂和用于施用所述malt1抑制剂的方法使得能够在避免tregs的减少的同时治疗疾病(例如，自身免疫性疾病)。在特定实施例中，malt1抑制剂可有效地治疗慢性疾病或慢性病症，所述慢性疾病或慢性病症包含以下中的任一种：慢性移植物抗宿主病(cghvd)、迟发型超敏反应、银屑病关节炎、原发性硬化性胆管炎、多发性硬化症、炎性肠病、克罗恩病(crohn's disease)、溃疡性结肠炎、银屑病、狼疮、干燥综合征(syndrome)、巩膜炎或类风湿性关节炎。

2、本文公开了一种用于治疗慢性病症的方法，所述方法包括向个体施用malt1抑制剂，其中在向所述个体施用之后，所述malt1抑制剂实现每24小时约4小时至约20小时的超过ic50血液浓度目标的时间。在各个实施例中，在向所述个体施用之后，所述malt1抑制剂实现每24小时约6小时至约18小时的超过所述血液浓度目标的时间。在各个实施例中，在向所述个体施用之后，所述malt1抑制剂实现每24小时约8小时至约16小时的超过所述血液浓度目标的时间。在各个实施例中，在向所述个体施用之后，所述malt1抑制剂实现每24小时约10小时至约14小时的超过所述血液浓度目标的时间。

3、在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约1mg/kg至约6mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约2mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约3mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，在向所述个体施用之后，所述malt1抑制剂实现每24小时约12小时至约24小时的超过ic50血液浓度目标的时间。在各个实施例中，在向所述个体施用之后，所述malt1抑制剂实现每24小时约16小时至约24小时的超过所述ic50血液浓度目标的时间。在各个实施例中，在向所述个体施用之后，所述malt1抑制剂实现每24小时约22小时至约24小时的超过所述ic50血液浓度目标的时间。在各个实施例中，在向所述个体施用之后，所述malt1抑制剂实现每24小时约1小时至约15小时的超过ic90血液浓度目标的时间。在各个实施例中，在向所述个体施用之后，所述malt1抑制剂实现每24小时约3小时至约12小时的超过ic90血液浓度目标的时间。在各个实施例中，在向所述个体施用之后，所述malt1抑制剂实现每24小时约6小时至约10小时的超过ic90血液浓度目标的时间。

4、在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约8mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约9mg/kg至约15mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约10mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，在向所述个体施用之后，所述malt1抑制剂实现每24小时约6小时至约24小时的超过ic90血液浓度目标的时间。在各个实施例中，所述malt1抑制剂实现每24小时约12小时至约24小时的超过ic90血液浓度目标的时间。在各个实施例中，所述malt1抑制剂实现每24小时约18小时至约24小时的超过ic90血液浓度目标的时间。在各个实施例中，所述malt1抑制剂实现每24小时约21小时至约24小时的超过ic90血液浓度目标的时间。

5、在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约8mg/kg至约20mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约9mg/kg至约15mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约10mg/kg的剂量施用。

6、本文另外公开了一种用于治疗慢性病症的方法，所述方法包括向个体施用malt1抑制剂，其中在向所述个体施用之后，所述malt1抑制剂实现约0.5微克*小时/毫升至约2.0微克*小时/毫升的log10(auc)。在各个实施例中，在向所述个体施用之后，所述malt1抑制剂实现约1.0微克*小时/毫升至约1.75微克*小时/毫升的log10(auc)。在各个实施例中，在向所述个体施用之后，所述malt1抑制剂实现约1.25微克*小时/毫升至约1.50微克*小时/毫升的log10(auc)。在各个实施例中，在向所述个体施用所述malt1抑制剂之后，所述个体的tregs的水平保持为施用前水平的至少60％。在各个实施例中，在向所述个体施用所述malt1抑制剂之后，所述个体的tregs的水平保持为施用前水平的至少70％。在各个实施例中，在向所述个体施用所述malt1抑制剂之后，所述个体的tregs的水平保持为施用前水平的至少80％。在各个实施例中，在向所述个体施用所述malt1抑制剂之后，所述个体的tregs的水平保持为施用前水平的至少90％。在各个实施例中，在向所述个体施用所述malt1抑制剂之后，所述个体的tregs的水平保持为施用前水平的至少95％。

7、本文另外公开了一种用于治疗慢性病症的方法，所述方法包括向个体施用malt1抑制剂，其中所述malt1抑制剂以约1mg/kg至约100mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约20mg/kg至约40mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约25mg/kg至约35mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约30mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约5mg/kg至约15mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约8mg/kg至约12mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约10mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约2mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约2mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约3mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约1mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约1mg/kg至约3mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂以约1mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，所述malt1抑制剂是静脉内施用的。在各个实施例中，所述malt1抑制剂是局部施用的。

8、在各个实施例中，所述malt1抑制剂每日施用，持续5至20天。在各个实施例中，所述malt1抑制剂每日施用，持续5至8天。在各个实施例中，所述malt1抑制剂每日施用，持续7天。在各个实施例中，所述malt1抑制剂每日施用，持续10至15天。在各个实施例中，所述malt1抑制剂每日施用，持续14天。在各个实施例中，将所述malt1抑制剂施用一或多个周期，其中一个周期包括：每天施用一次所述malt1抑制剂，持续1-2周；随后不进行治疗，持续1-2周。在各个实施例中，一个周期包括：每天施用一次所述malt1抑制剂，持续2周；随后不进行治疗，持续1周。在各个实施例中，与接受所述malt1抑制剂的健康个体的tregs水平的降低相比，患有所述慢性病症的所述个体在施用所述malt1抑制剂之后tregs水平的降低较少。

9、本文另外公开了一种用于治疗慢性病症的方法，所述方法包括向个体施用malt1抑制剂，其中所述个体先前已被鉴定为相对于参考具有升高的il-2。本文另外公开了一种用于治疗慢性病症的方法，所述方法包括向个体施用malt1抑制剂，其中所述个体先前已被鉴定为相对于参考具有il-15。本文另外公开了一种用于治疗慢性病症的方法，所述方法包括向个体施用malt1抑制剂，其中所述个体先前已被鉴定为相对于参考具有升高的il-7。

10、本文另外公开了一种用于治疗慢性病症的方法，所述方法包括向个体施用malt1抑制剂与包括il-2、il-15和il-7中的任一种的第二药剂的组合。在各个实施例中，所述第二药剂包括il-2，并且其中所述il-2以约10,000国际单位(iu)至约50,000国际单位(iu)的剂量施用。在各个实施例中，所述第二药剂包括il-2，并且其中所述第二药剂以约20,000国际单位(iu)至约40,000国际单位(iu)的剂量施用。在各个实施例中，所述第二药剂包括il-2，并且其中所述第二药剂以约30,000国际单位(iu)的剂量施用。在各个实施例中，所述第二药剂包括il-2，并且其中所述il-2以约100,000国际单位(iu)至约500万国际单位(iu)的剂量施用。在各个实施例中，所述第二药剂包括il-2，并且其中所述il-2以约500,000国际单位(iu)至约450万国际单位(iu)的剂量施用。在各个实施例中，所述第二药剂包括il-2，并且其中所述il-2以约100万国际单位(iu)至约400万国际单位(iu)的剂量施用。在各个实施例中，所述第二药剂包括il-2，并且其中所述il-2以约200万国际单位(iu)至约300万国际单位(iu)的剂量施用。在各个实施例中，所述第二药剂包括il-2，并且其中所述il-2以约300万国际单位(iu)的剂量施用。

11、本文另外公开了一种用于治疗慢性病症的方法，所述方法包括向个体施用malt1抑制剂，其中所述malt1抑制剂的功效与其对tregs的耗竭作用解偶。在各个实施例中，所述malt1抑制剂的功效通过临床评分降低至少约50％来表示，并且其中所述malt1抑制剂对tregs的所述耗竭作用通过tregs降低至少约40％来表示。

12、本文另外公开了一种用于治疗慢性病症的方法，所述方法包括向个体施用malt1抑制剂，其中在向所述个体施用所述malt1抑制剂之后，所述个体的tregs的水平保持为施用前水平的至少60％。在各个实施例中，在向所述个体施用所述malt1抑制剂之后，所述个体的tregs的水平保持为施用前水平的至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在各个实施例中，所述慢性病症是移植物抗宿主病(ghvd)。在各个实施例中，所述移植物抗宿主病(ghvd)是硬皮病性gvhd(scgvhd)。在各个实施例中，所述慢性病症是银屑病关节炎。在各个实施例中，所述慢性病症是原发性硬化性胆管炎。在各个实施例中，所述慢性病症是多发性硬化症。在各个实施例中，所述慢性病症是炎性肠病。在各个实施例中，所述炎性肠病是克罗恩病。在各个实施例中，所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。在各个实施例中，所述慢性病症是银屑病。在各个实施例中，所述慢性病症是狼疮。在各个实施例中，所述慢性病症是干燥综合征。在各个实施例中，所述慢性病症是巩膜炎。在各个实施例中，所述慢性病症是类风湿性关节炎。在各个实施例中，所述慢性病症是迟发型超敏反应。