使用抗IGE抗体治疗过敏反应的制作方法

本披露涉及使用抗ige抗体例如利格珠单抗预防或治疗需要治疗的受试者的疾病或障碍的治疗和方法，例如预防或治疗对一种或多种过敏原的食物过敏(例如食物过敏、花生过敏、奶过敏或蛋过敏)或过敏性反应。

背景技术：

1、免疫球蛋白e(ige)是与超敏反应和过敏反应相关的抗体。ige主要与肥大细胞、嗜碱性粒细胞和树突细胞上的高亲和力ige受体(fcεri)结合并且因此降低对调节性t细胞的诱导。

2、食物过敏影响着所有国家数百万不同年龄的人，并且快速上升的流行率表明，食物过敏是一个新出现的却需要优先处理的人口健康问题(warren等人2020)。食物过敏的潜在发病机制涉及一种免疫机制，在该机制中，过敏原特异性ige响应于过敏原暴露而合成，并且通过肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面膜上的fc区与ige的高亲和力受体(fcεri受体)结合。(sampson等人2006)。食物过敏影响了全球近10％的人，在北美、欧洲、亚洲和澳大利亚观察到了一致的流行病学趋势；最常见的过敏原是：花生、树坚果、海鲜、蛋、奶、小麦、大豆和种子(warren等人2020，sicherer和sampson 2017)。对花生、树坚果和海鲜的过敏通常是终生的(jones和burks 2017，sicherer和sampson 2017)。此外，三分之一至一半的食物过敏患者(包括成人)可能对不止一种食物过敏(gupta等人2011，gupta等人2019)。

3、食物过敏是对食物过敏原(例如食物蛋白)的不良免疫应答。常见的食物过敏原存在于贝类、花生、树坚果、鱼、奶、蛋、大豆和比如草莓、芒果、香蕉和苹果等新鲜水果中。免疫球蛋白e(ige)介导的食物过敏被归类为i型速发型超敏反应。这些过敏反应具有急性发作(从几秒到一小时)，并且伴随症状可能包括血管性水肿(眼睑、面部、嘴唇、舌头、喉和气管的软组织肿胀)；假膜性喉头炎；口腔、喉咙、眼睛、皮肤瘙痒；胃肠道症状，比如恶心、呕吐、腹泻、胃痉挛或腹痛；鼻液溢或鼻塞；哮鸣、呼吸短促或吞咽困难；以及甚至严重过敏性反应，一种严重的全身过敏反应，可导致死亡。此外，严重过敏性反应可能危及生命。

4、目前，食物过敏的护理标准仅限于严格避免一种或多种刺激性食物、意外接触时的急救药品以及针对学校(即无花生教室)和餐馆的全社区性干预措施(即成分警报)。最近，花生口服免疫疗法被批准用于缓解意外接触花生时的过敏反应。然而，这种疗法并没有从根本上改变这一领域尚未满足的医疗需求，因为它只针对一种过敏原；仅适用于一个年龄亚组，并且可能不适用于所有花生过敏患者。

5、过敏原特异性口服免疫疗法(oit)由以下组成：每天服用少量、逐渐增加的过敏原，以诱导过敏原脱敏。

6、20世纪70年代，随着ige被确定为过敏性疾病的主要参与者以及单克隆抗体技术的出现，针对ige的单克隆抗体被开发到ige上结合fcεri受体的位点(baniyash等人1988)。用tnx-901进行的单克隆抗ige治疗显示能够以剂量依赖性的方式显著提高对花生抗原的敏感性阈值(如通过口服食物激发评估的)，达到应转化为对大多数意外摄入花生的至少部分保护的程度(leung等人2003)。

7、(奥马珠单抗)是重组dna衍生的人源化单克隆抗体，其可以选择性地与游离循环性人免疫球蛋白e(ige)结合，从而抑制ige与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的ige受体结合，使过敏性介质的释放减少。通过与游离循环性ige结合，奥马珠单抗还降低血清游离ige水平并且下调肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的ige受体的数量。奥马珠单抗广泛用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和慢性自发性荨麻疹(csu)。奥马珠单抗促进高过敏患者的花生快速脱敏。在另一项试验中，评估奥马珠单抗是否促进多种食物过敏患者的脱敏，包括48名对2-5种食物过敏的患者，在完成8周奥马珠单抗单一疗法后，接受治疗的患者耐受混合食物的中位剂量2380mg(最大剂量2380mg)，而安慰剂组为55mg。尽管耐受性良好，但奥马珠单抗施用可引起从皮肤炎症(在注射部位处)到全身过敏性反应(0.1％-0.2％的患者)等不同的副作用。

8、由于患病率不断上升(包括对多种食物过敏原的过敏)、目前有限的治疗选择、可能危及生命的后果、单靠食物回避无法提供保护以及许多人的终身疾病负担，因此医学上迫切需要开发适合过敏患者的安全有效的食物过敏疗法。意外暴露于过敏原后的护理标准由以下组成：避免过敏原和施用肾上腺素。在儿童和青少年中，这种未满足的需求，尤其是对不需要定期施用过敏原的治疗方案的需求，更为显著。

9、此外，过敏性反应是急性全身过敏反应最严重的临床表现。表现包括皮肤、呼吸、心血管或胃肠道体征和症状。尽管过敏性反应通常归因于敏感个体暴露于特定食物、药物和昆虫毒液，但在30％至50％的复发性过敏性反应发作(特发性过敏性反应)患者中尚未确定致病因素。目前用于治疗过敏性反应(例如特发性过敏性反应)的治疗选择有限且疗效各异。过敏性反应的全球发病率为每100 000人每年50至112次发作。近年来，过敏性反应的发生率有所增加，因此需要提供适合于有需要的受试者的治疗方案。

10、利格珠单抗是人源化单克隆抗体，具有比奥马珠单抗更高的与人免疫球蛋白e(ige)的结合亲和力。结合后，利格珠单抗能够阻断ige与高亲和力和低亲和力ige受体(fcεri和fcεrii)的相互作用。当受试者接受利格珠单抗时，循环性ige被所述抗ige抗体迅速结合，并且变得难以接近在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的ige受体。ige对于特应性受试者中所见的fcεri的表达增强是必需的，并且伴随利格珠单抗治疗而来的是循环性嗜碱性粒细胞中fcεri表达的降低。使用利格珠单抗的抗ige治疗的其他潜在有益作用包括减少ige产生、减少b细胞数量和减少t细胞产生的细胞因子。该机制通过预防与肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒(组胺释放)相关的瘙痒性假膜性喉头炎和血管性水肿，已经为慢性自发性荨麻疹(csu)受试者带来了益处。

技术实现思路

1、我们发现，高水平的游离ige的抑制、嗜碱性粒细胞fcεri表达的减少以及因此嗜碱性粒细胞表面ige引发的抗ige抗体(比如利格珠单抗)应导致对过敏原更有效的脱敏；因此，通过降低对过敏原的过敏原敏感性来作为治疗方案而不考虑触发因素来确保免受过敏反应(例如食物过敏反应)或过敏性反应。利格珠单抗证明了对游离ige、嗜碱性粒细胞fcεri、嗜碱性粒细胞表面ige以及对过敏原的皮肤点刺试验应答的剂量依赖性和时间依赖性抑制，其程度和持续时间均优于在奥马珠单抗中所观察到的。利格珠单抗与人ige结合的亲和力比奥马珠单抗更高。此外，与奥马珠单抗相比，利格珠单抗具有更高的亲和力和药效学(pd)结果，这可能会转化为在预防或治疗ig-e介导的过敏反应(例如，在预防或治疗过敏性反应)方面具有优越的剂量学和优越的临床疗效。

2、相应地，本文披露了预防或治疗对一种或多种过敏原(例如食物过敏、花生过敏、奶过敏或蛋过敏)的食物过敏(例如ige介导的食物过敏)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的抗ige抗体，例如选择性结合游离循环性人ige的抗ige抗体(例如，利格珠单抗)。

3、相应地，本文披露了治疗、预防或减少过敏性反应(例如，ige介导的过敏性反应)的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的抗ige抗体，例如选择性结合游离循环性人ige的抗ige抗体(例如，利格珠单抗)。

4、在一个实施例中，提供了抗ige抗体，其具有可变轻链区和可变重链区，所述可变轻链区包含cdrl1、cdrl2和cdrl3，并且所述可变重链区包含cdrh1、cdrh2和cdrh3，其中cdrl1由seq id no:3组成，cdrl2由seq id no:4组成，cdrl3由seq id no:5组成，cdrh1由seq id no:6组成，cdrh2由seq id no:7组成，并且cdrh3由seq id no:8组成，其中所述抗体特异性结合ige，并且其中将所述抗体以约240mg至约600mg的剂量施用至有需要的受试者。

5、在优选实施例中，提供了命名为qge031(利格珠单抗)的抗ige抗体。特别地，qge031(利格珠单抗)包含可变轻链区和可变重链区，所述可变轻链区包含cdrl1、cdrl2和cdrl3，并且所述可变重链区包含cdrh1、cdrh2和cdrh3，其中cdrl1由seq id no:3组成，cdrl2由seq id no:4组成，cdrl3由seq id no:5组成，cdrh1由seq id no:6组成，cdrh2由seq id no:7组成，并且cdrh3由seq id no:8组成。所述抗ige抗体利格珠单抗包含如seqid no:2所示的氨基酸序列的免疫球蛋白vh结构域以及包含如seq id no:1所示的氨基酸序列的免疫球蛋白vl结构域。所述抗体以约300mg至约360mg的剂量施用于有需要的受试者。

6、在一个实施例中，施用途径是根据本文所述实施例的抗体的皮下或静脉内施用，或皮下或静脉内施用的组合。

7、一些患者可能获益于负荷方案(例如，每周一次，持续数周[例如，1至5周，例如，在第0周、第1周、第2周、第3周和/或第4周给药]或每两周一次，持续若干周(例如，2至8周，例如，在第0周、第2周、第4周和/或第6周给药)，随后是维持方案，例如，每月一次的维持方案。例如，抗ige抗体的适当方案可以是每周或每两周一次，持续数周[例如，1至5周，例如，在第0周、第1周、第2周、第3周和/或第4周给药]，随后是每月一次的维持方案。

8、在另一个实例中，利格珠单抗的适当方案是每月一次的方案。

9、在一些实施例中，所述抗ige抗体比如利格珠单抗可以皮下递送的240mg的初始剂量施用于所述受试者，并且然后如果需要，则所述剂量可以如由医师根据受试者ige水平和体重确定进行调整。

10、在一些实施例中，所述抗ige抗体比如利格珠单抗可以皮下递送的300mg的初始剂量施用于所述受试者，并且然后如果需要，则所述剂量可以如由医师根据受试者ige水平和体重确定进行调整。

11、在又另一个特定实施例中，包含三个120mg的单位剂量的利格珠单抗的剂量每四(4)周(q4w)皮下施用。

12、利格珠单抗可以每季度、每月、每周或每两周施用一次，例如通过皮下注射，以约240mg至600mg，例如约280mg至约360mg，例如约300mg至约360mg、或例如约300mg的剂量皮下施用，以约120mg、约150mg、约240mg或约300mg的单位剂量施用。

13、利格珠单抗可以通过皮下(s.c.)注射，每两周或每月一次以约120mg至约240mg，优选地约240mg的剂量施用。

14、利格珠单抗可以通过皮下(s.c.)注射，每两周或每月一次以约300mg至约360mg，优选地约300mg或约360mg的剂量施用。

15、如本文所定义的，利格珠单抗的“单位剂量”是指皮下剂量，其可包含在约24mg至600mg，例如约72mg至约30mg，例如约100mg至约300mg，或例如约120mg至约240mg之间。例如，单位皮下剂量为约24mg、约72mg、约120mg、约150mg、约240mg或约360mg。

16、在一个实施例中，本发明包括：每次治疗以约24mg至约600mg的范围，优选地每次治疗以约72mg至约360mg的范围，优选地以100mg至360mg、优选地约240mg至约360mg的范围，向食物过敏受试者施用利格珠单抗。在一个实施例中，患者每次治疗接受约120mg至约240mg。在一个实施例中，患者每次治疗接受约120mg。在一个实施例中，患者每次治疗接受约240mg。在一个实施例中，患者每次治疗接受约300mg。在一个实施例中，患者每次治疗接受约360mg。在一个实施例中，患者每次治疗接受约20mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg、约210mg、约240mg、约275mg、或约360mg。在一个实施例中，食物过敏患者每2周、每3周、每月(每4周)、每6周、每双个月(每2个月)、每9周或每季度(每3个月)接受一次治疗。在一个实施例中，患者每3周接受一次治疗。在一个实施例中，患者每4周接受一次治疗。

17、在一个实施例中，本发明包括：每次治疗以约24mg至约600mg的范围，优选地每次治疗以约72mg至约360mg的范围，优选地以120mg至360mg、优选地约240mg至约360mg的范围，向食物过敏受试者施用利格珠单抗以预防在口服食物激发期间过敏性反应的体征和症状。在一个实施例中，受试者每次治疗接受约120mg至约360mg。在一个实施例中，受试者每次治疗接受约120mg。在一个实施例中，受试者每次治疗接受约240mg。在一个实施例中，受试者每次治疗接受约300mg。在一个实施例中，受试者每次治疗接受约360mg。在一个实施例中，受试者每次治疗接受约20mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg、约210mg、240mg、约280mg、约300mg、约320mg或约360mg。在一个实施例中，需要治疗、预防或减少过敏性反应，例如在口服食物激发期间的过敏性反应的受试者每2周、每3周、每月(每4周)、每6周、每两个月(每2个月)、每9周或每季度(每3个月)接受一次治疗。在一个实施例中，受试者每3周接受一次治疗。在一个实施例中，受试者每4周接受一次治疗。

18、在一个实施例中，本发明包括：以约24mg至约600mg的范围，优选地以约72mg至约360mg的范围，优选地以120mg至360mg、优选地约240mg至约360mg的范围，向受试者施用利格珠单抗用于治疗、预防或减少ige介导的过敏性反应，例如ige介导的特发性过敏性反应。在一个实施例中，受试者每次施用接受约120mg至约360mg。在一个实施例中，受试者接受约120mg。在一个实施例中，受试者接受约240mg。在一个实施例中，受试者接受约300mg。在一个实施例中，受试者接受约360mg。在一个实施例中，受试者接受约300mg。在一个实施例中，受试者接受约480mg。在一个实施例中，受试者每次治疗或预防性干预接受约20mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg、约210mg、240mg、约280mg、约300mg、约320mg或约360mg。在一个实施例中，需要过敏性反应治疗或预防的受试者每2周、每3周、每月(每4周)、每6周、每两个月(每2个月)、每9周或每季度(每3个月)接受一次治疗或预防性干预。在一个实施例中，受试者每3周接受一次治疗或预防性干预。在一个实施例中，受试者每4周接受一次治疗或预防性干预。

19、当引起安全关注时，剂量可以滴定降低，优选地通过增加给药间隔，优选地通过使给药间隔增至两倍或三倍。例如，每月或每3周240mg的方案可分别增至两倍为每2个月或每6周或分别增至三倍为每3个月或每9周。

20、在一些实施例中，所述抗ige抗体或其结合片段与一种或多种另外的药剂组合施用。在一些实施例中，所述一种或多种另外的药剂是用于治疗食物过敏的药剂(例如oit)。

21、在一些实施例中，所述抗ige抗体或其结合片段，例如，利格珠单抗，将作为一种或多种用于治疗食物过敏的药剂(例如oit)的辅助剂施用。利格珠单抗可在预防对任何食物过敏原的食物过敏反应(例如对任何食物过敏原的严重食物过敏)的方法中作为oit的辅助剂施用。

22、在一些实施例中，将抗ige抗体或其结合片段(例如利格珠单抗)作为oit的辅助剂施用，其中所述抗ige抗体或其结合片段(例如利格珠单抗)的施用通过降低与oit相关的不良事件的频率和/或严重程度来促进oit。

23、在一些实施例中，将抗ige抗体或其结合片段(例如利格珠单抗)作为oit的辅助剂施用，其中所述抗ige抗体或其结合片段(例如利格珠单抗)的施用通过缩短或消除oit的增加滴定期(up-titration phase)来促进oit。

24、在一些实施例中，将抗ige抗体或其结合片段(例如利格珠单抗)作为oit的辅助剂施用，其中与oit单一疗法施用相比，当利格珠单抗作为oit的辅助剂施用时，所述抗ige抗体或其结合片段(例如利格珠单抗)的施用能够使更多受试者达到oit维持剂量。

25、在一些实施例中，将抗ige抗体或其结合片段(例如利格珠单抗)与oit组合施用，其中所述抗ige抗体或其结合片段(例如利格珠单抗)的施用在患有ige介导的食物过敏的受试者中诱导对食物过敏原的持续无反应或免疫耐受。例如，利格珠单抗在oit开始前8周施用，随后在oit的增加滴定期和在oit维持期期间同时使用利格珠单抗和oit。

26、在另一方面，本披露提供了可以在治疗或预防食物过敏的方法中使用的抗ige抗体(例如，利格珠单抗)及其结合片段的新给药方案。

27、在另一方面，本披露提供了可以在治疗或预防食物过敏的方法中使用的利格珠单抗的新给药方案。

28、在另一方面，本披露提供了可以在治疗或预防在意外暴露于食物过敏原后的过敏反应(包括过敏性反应)的方法中使用的利格珠单抗的新给药方案，结合避免饮食受试者过敏的食物。

29、例如，当在治疗或预防食物过敏反应的方法中使用时，当在预防意外暴露于食物过敏原后的过敏性反应的方法中使用时，利格珠单抗可作为单一疗法施用。

30、在另一方面，本披露提供了可以在治疗或预防受试者意外暴露于一种或多种食物过敏原引起的过敏性反应的方法中使用的利格珠单抗的新给药方案。

31、在另一方面，本披露提供了可以在治疗、预防或减少过敏性反应的方法中使用的利格珠单抗的新给药方案。

32、在另一方面，本披露提供了可以在治疗、预防或减少患有由于未知的和/或不可避免的触发物导致的复发性自发性过敏性反应的受试者中的ige介导的过敏反应的方法中使用的抗ige抗体(例如，利格珠单抗)及其结合片段的新给药方案。

33、在另一方面，本披露提供了可以在治疗、预防或减少由至少一种过敏原(例如，昆虫叮/咬，毒液，药品，例如β-内酰胺抗生素、nsaids、生物剂，气源性过敏原，职业过敏原，放射性造影剂，天然橡胶乳胶，精液)触发的重度或严重ige介导的过敏反应的方法中使用的抗ige抗体(例如，利格珠单抗)及其结合片段的新给药方案。

34、在另一方面，本披露提供了可以在治疗、预防或减少未经确认的触发物的重度或严重ige介导的过敏反应(例如，特发性过敏性反应)的方法中使用的抗ige抗体(例如，利格珠单抗)及其结合片段的新给药方案。

35、在一些实施例中，所述抗ige抗体比如利格珠单抗可以以皮下递送的300mg的初始剂量施用于所述受试者，并且然后如果需要，则所述剂量可以如由医师根据受试者ige水平和体重(例如根据受试者ige水平，其可以是总ige水平<350iu/ml；或总ige水平≥350iu/ml)确定进行调整。

36、在又另一个特定实施例中，包含两个150mg的单位剂量的利格珠单抗的剂量每四(4)周(q4w)皮下施用。

37、利格珠单抗可以通过皮下注射，每两周或每月一次以约120mg至约480mg，优选地约360mg或约480mg的剂量施用。

38、在一些实施例中，所述抗ige抗体(比如利格珠单抗)可指已证明与利格珠单抗生物类似或可互换的抗体。可以根据如本文所披露的涉及利格珠单抗施用的实施例施用那些抗体。