包含沙丁胺醇的药物组合物的制作方法

本发明涉及一种能够用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物，其包含基于沙丁胺醇盐、特别是沙丁胺醇硫酸盐的活性成分和由1,1-二氟乙烷形成的推进剂气体。本发明还涉及容纳有这种药物组合物的罐以及设置有这种罐的定量吸入器。本发明最后涉及这种药物组合物和这种罐在定量吸入器中的用途。

背景技术：

1、沙丁胺醇及其衍生物是治疗呼吸系统疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)的支气管扩张剂的活性成分。

2、包含沙丁胺醇或其衍生物之一的药物组合物通常通过定量吸入器(mdi)递送至患者。

3、定量吸入器是一种给药装置，其配备有：容纳有药物组合物的罐、允许分配受控量的包含活性成分的药物组合物的计量阀和允许在计量阀上施加压力并配有吸嘴的施药器。

4、上述药物组合物包含其中溶解、悬浮或分散有活性成分的推进剂气体，以及任选的一种或多种其他化合物，这些其他化合物具体可选自表面活性剂、极性赋形剂和防腐剂。

5、多年来，在用于制药目的的定量吸入器中实施的推进剂气体的选择已经发生了变化。

6、鉴于含氯氟烃(cfc)对臭氧层的有害影响，长期使用的该含氯氟烃(cfc)被弃用，取而代之的是氢氟碳化合物(hfc)，最近用术语氢氟烷烃(hfa)对其进行命名，如1,1,1,2-四氟乙烷(hfc-134a、hfa-134a或r-134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(hfc-227ea、hfa-227ea或r-227ea)，这些化合物不会对臭氧层产生有害影响或对人体产生毒性。

7、然而，由于这些氢氟烷烃r-134a和r-227ea具有高全球变暖潜能值(gwp)的特点，对温室效应具有不可忽略的影响，因此已经提出了包含沙丁胺醇或其衍生物之一以及替代的推进剂气体的药物组合物。

8、因此，文献wo 2013/054137 a1、wo 2014/170689 a1和wo 2013/054135a1(在本说明书的其余部分中分别称为[1]至[3])描述了在包含沙丁胺醇硫酸盐的药物组合物中实施特定的氢氟烃(hfc)或氢氟烷烃(hfa)，1,1-二氟乙烷(hfc-152a、hfa-152a或r-152a)。

9、文献us2007/041911 a1(称为[4])在若干种能够在药物组合物中用作推进剂气体的氢氟烃中偶然提及hfc-152a，该药物组合物包含沙丁胺醇的酸加成盐、助溶剂以及有机酸或无机酸。然而，文献[4]没有描述具体实施r-152a的药物组合物的任何实施例。

10、最近的文献us2021/244688 a1(称为[5])描述了包含单独的沙丁胺醇或与至少一种长效毒蕈碱拮抗剂和/或至少一种皮质类固醇组合的沙丁胺醇以及作为推进剂气体的hfa-152a的药物组合物。然而，在文献[5]中，实施的沙丁胺醇是所谓的沙丁胺醇“碱”，其被定义为不包括沙丁胺醇的所有药学上可接受的衍生物，特别是沙丁胺醇的盐。

11、更具体地说，文献[1]和[2]中描述的药物组合物包含沙丁胺醇硫酸盐、r-152a以及一种或多种表面活性剂，其作用是帮助活性成分颗粒分散在推进剂气体中。

12、在文献[1]中，该表面活性剂是油酸，而在文献[2]中，该表面活性剂包含至少一种不同于油酸的化合物。

13、尽管这些不是特别优选的实施方式，文献[1]和[2]中描述的药物组合物也可以包含一种或多种极性赋形剂，例如乙醇，其被描述为具有溶解推进剂中的表面活性剂和/或抑制活性成分颗粒在罐表面上沉积的作用。

14、相比之下，文献[3]中描述的药物组合物不包含表面活性剂，原因是表面活性剂不是所希望的，并且在不使用表面活性剂的情况下形成稳定的混悬液是令人所关注的。文献[3]指出，使用推进剂气体r-152a允许制备不含表面活性剂和极性赋形剂的药物组合物，尽管如此，当使用药物给药装置如定量吸入器(mdi)递送时，该药物组合物仍具有良好的药学性能。

15、然而，本技术发明人观察到仅由沙丁胺醇硫酸盐和r-152a组成的药物组合物不能获得预期的雾化性能。

16、因此，基于这一观察结果，力求不断改善雾化性能，并因此改善用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物所赋予的治疗性能，构成本发明的基础。

技术实现思路

1、该目标以及其他目标首先通过上述类型的药物组合物实现，也就是说其包含基于沙丁胺醇的活性成分和1,1-二氟乙烷作为推进剂气体。

2、根据本发明，所述药物组合物由下列化合物组成：

3、(a)基于药学上可接受的沙丁胺醇盐的活性成分，

4、(b)1,1-二氟乙烷(r-152a)，和

5、(c)乙醇。

6、发明人以意想不到和出人意料的方式观察到，仅包含沙丁胺醇盐、r-152a和乙醇的药物组合物能够实现比文献[3]中描述的仅包含沙丁胺醇盐和r-152a的药物组合物高得多的雾化性能，而且这种显著的雾化性能还是随时间稳定的。

7、这一结果更加出乎意料，因为它违背了文献[1]至[3]的教导，文献[1]至[3]建议在含有沙丁胺醇硫酸盐和r-152a的药物组合物中限制或甚至避免使用乙醇。这些文献特别报道了乙醇会引起不可接受的口腔和咽喉刺激，特别是在年轻患者中，和/或引起药物组合物的粗糙喷雾，其特点是液滴尺寸太大，以至于不能令人满意地渗透到肺的深层细支气管中。

8、在根据本发明的药物组合物的有利变型中，活性成分(a)是沙丁胺醇盐。

9、在本发明的优选变型中，该活性成分(a)是沙丁胺醇硫酸盐。

10、活性成分(a)有利地为颗粒形式，其大小适合于通过吸入含有它的药物组合物来递送。通常，活性成分(a)颗粒的中值直径，通常记为dv50，小于或等于6μm，这意味着至少50体积％的活性成分(a)颗粒的直径小于或等于6μm。

11、活性成分(a)颗粒的中值直径有利地小于或等于5μm，优选为0.5μm至5μm，更优选为1μm至4μm。

12、在根据本发明的组合物的变型中，相对于药物组合物的总质量，活性成分(a)的质量比例为0.05质量％至0.5质量％。相对于药物组合物的总质量，该质量比例有利地为0.1质量％至0.4质量％，优选地为0.2质量％至0.35质量％。

13、在根据本发明的组合物的变型中，相对于药物组合物的总质量，1,1-二氟乙烷(b)的质量比例为89.5质量％至99.9质量％。

14、在另一变型中，相对于药物组合物的总质量，1,1-二氟乙烷(b)的质量比例为94.5质量％至99.9质量％。相对于药物组合物的总质量，该质量比例有利地为96.6质量％至99.7质量％，优选地为97.65质量％至99.3质量％。

15、在根据本发明的组合物的变型中，相对于药物组合物的总质量，乙醇(c)的质量比例为0.05质量％至10质量％。

16、在另一个变型中，相对于药物组合物的总质量，乙醇(c)的质量比例为0.05质量％至5质量％。

17、根据本发明的药物组合物的雾化性能可以用相对低质量比例的乙醇达到，这不会对患者的健康造成任何危险，即使是年轻人。

18、相对于药物组合物的总质量，乙醇的质量比例有利地可以为0.2质量％至3质量％，优选地为0.5质量％至2质量％。

19、其次，本发明涉及用于治疗患有或易患有呼吸系统疾病的患者的药物组合物。

20、根据本发明，这种用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物如上所定义，也就是说它由下列化合物组成：

21、(a)基于药学上可接受的沙丁胺醇盐的活性成分，

22、(b)1,1-二氟乙烷(r-152a)，和

23、(c)乙醇。

24、上述与药物组合物相关的特征，特别是与活性成分以及形成该药物组合物的各化合物的质量比例相关的特征，当然也适用于在治疗呼吸系统疾病的用途中使用的药物组合物。

25、这种呼吸系统疾病可以是哮喘或慢性阻塞性肺病(copd)。

26、在本发明的上下文中，可以通过施用从治疗角度来看有效量的如上定义的药物组合物来治疗患者。

27、第三，本发明涉及容纳有药物组合物的罐(canister)以及包括这种罐的定量吸入器。

28、根据本发明，该药物组合物如上所定义，也就是说它由活性成分(a)、作为推进剂气体的r-152a和乙醇组成，其中与这些化合物相关的特征可以单独或组合使用。

29、第四，本发明涉及如上定义的药物组合物和/或罐在定量吸入器(mdi)中的用途，这种装置通常用于递送包含基于沙丁胺醇或其药学上可接受的盐的活性成分的药物组合物。

30、本发明的其他特征和优点将在阅读以下附加描述后变得更加清楚，这些附加描述涉及药物组合物的实施例及其体外雾化性能的评估，两种药物组合物，记为c4和c4’，是根据本发明的药物组合物，其他药物组合物是根据文献[1]和[3]的教导的对比药物组合物，记为c1至c3和c3’。