不含醇的抗微生物手部消毒剂的制作方法

本发明涉及用于产生不含醇、抗微生物、保湿的手部消毒剂的方法，所述手部消毒剂包含：(i)基于聚合物的纳米乳，其包含一种或更多种选自蓝藻抗病毒蛋白-n(cyanovirin-n，cv-n)、大麻二酚(cannabidiol，cbd)和棕榈酸(palmitic acid，pa)的活性化合物；以及(ii)水性凝胶样保湿组合物，其包含黄原胶、甘油和防腐剂例如柠檬酸。本发明还涉及通过本发明方法产生的不含醇、抗微生物、保湿的手部消毒剂，以及所述手部消毒剂作为抗微生物剂，特别是抗病毒剂的用途。

背景技术：

1、史无前例的由严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(severe acute respiratorysyndrome coronavirus-2，sars-cov-2)引起的高度感染性和致命的呼吸系统疾病冠状病毒病-2019(coronavirus disease-2019，covid-19)的全球大流行持续使人类痛苦。该病毒通过与来自受感染个体的体液且主要是来自咳嗽和打喷嚏的气溶胶(污染物)直接接触而以人至人进行传播。最近的研究已进一步表明，该病毒可在多种表面上维持外部生存力和感染性长至9天(jing et al.,2020)。佩戴面罩和践行良好的个人手部卫生对抑制疾病传播极其重要，并且这两种缓解措施都是由世界卫生组织(world health organisation，who)推荐的。此外，who非常推荐使用基于醇的手部消毒剂(alcohol-based handsanitizer，abhs)，因为它们在活性方面是快速的并且具有包括病毒在内的广谱抗微生物活性。

2、然而，长期以来已经引起了关于与最大活性所需要的高的醇含量相关的不良健康和安全隐患的担忧。该隐患是由于醇的化学特性引起的；它们高度易燃并且容易蒸发，甚至在室温下(20℃至22℃)也是如此。主要的担忧是它们造成的火灾隐患以及当蒸汽与空气和附近存在的点火源混合时，蒸汽可容易地引起爆炸。这些浓度还可在通风不良的环境中导致眩晕，并刺激眼和皮肤。根据南非国家消防协会(south african national fireprotection association，nfpa)对易燃和可燃液体的分类，醇是1类易燃液体(最高类别)。潜在的健康隐患之一是摄入后危及生命的急性酒精中毒，并主要影响儿童。值得注意的是，饮料中的醇(乙醇)并不总是消毒剂中的醇，因为异丙醇也在使用且不适合于摄入。

3、此外，皮肤的最外层由多种与皮肤菌群(微生物组)一起形成保护屏障的脂质组成。过度和频繁使用基于醇的消毒剂可溶解并除去脂质屏障并且还使皮肤菌群降解。因此，皮肤变得脆弱并易受到其他病原体的二次感染以及使皮肤干燥。干燥和脱水的皮肤可产生刺激，并最可能引起瘙痒、剥落、脱屑或脱皮、龟裂以及灰色/灰白色肤色。此外，除去这些屏障可引起疼痛的炎症(肿胀)，使皮肤变红，并提高获得特应性皮炎(湿疹)的可能性。

4、这些风险及其潜在的有害结局使得开发更安全的无醇手部消毒剂例如不含醇手部消毒剂(alcohol-free hand sanitizer，afhs)的研究成为必要，所述无醇手部消毒剂在手上是安全的，并且是有效的、特别是针对可容易传播的病毒(例如sars-cov-2)是有效的。

5、迄今为止，已针对多种个人卫生习惯开发了多种用于产生afhs制剂的方法。这些技术需要使用苯扎氯铵(benzalkonium chloride，bac)或三氯生(triclosan，tcs)作为活性抗微生物剂与多种增稠剂、防腐剂和香料以应用于许多药物和个人护理产品，例如药用皂、手部消毒剂、除臭剂、牙膏、空气清新剂和其他化妆品产品中。然而，也引起了关于这些抗微生物剂的安全性的担忧，特别是tcs，其当前被认为是新兴的污染物。

6、因此，需要这样的手部消毒剂，其是安全的并且包含可被有效递送的具有抗微生物特性，并且特别是抗病毒特性的天然存在的化合物。

技术实现思路

1、根据本发明的第一方面，提供了用于产生不含醇、抗微生物、保湿的手部消毒剂的方法，所述方法包括以下步骤：

2、(i)产生基于聚合物的纳米乳，其包括以下步骤：

3、a.i.将至少一种选自大麻二酚(cbd)和棕榈酸(pa)的疏水性活性化合物、以及至少一种共聚物共溶解在极性非质子溶剂中；

4、a.ii.添加表面活性剂以形成有机相；

5、a.iii.将所述有机相分配到包含至少一种亲水性聚合物的水性混合物中以形成纳米乳；以及

6、a.iv.通过搅拌使所述纳米乳稳定，或者

7、b.i.将至少一种共聚物溶解在极性非质子溶剂中；

8、b.ii.添加表面活性剂以形成有机相；

9、b.iii.将所述有机相分配到包含至少一种亲水性聚合物和至少一种选自蓝藻抗病毒蛋白-n(cv-n)的亲水性活性化合物的水性混合物中以形成纳米乳；以及

10、b.iv.通过搅拌使所述纳米乳稳定，或者

11、c.i.将至少一种选自cbd、pa或二者的疏水性活性化合物，以及至少一种共聚物共溶解在极性非质子溶剂中；

12、c.ii.添加表面活性剂以形成有机相；

13、c.iii.将所述有机相分配到包含至少一种亲水性聚合物和至少一种选自cv-n的亲水性活性化合物的水性混合物中以形成纳米乳；以及

14、c.iv.通过搅拌使所述纳米乳稳定，以及

15、(ii)产生水性凝胶样保湿组合物，其包括以下步骤：

16、d.i.通过搅拌将黄原胶混合到甘油中，直至完全分散在所述甘油中；以及

17、d.ii.添加水和包含柠檬酸的防腐剂，并搅拌以形成所述水性凝胶样保湿组合物；以及

18、(iii)将步骤(i)的经稳定的纳米乳与步骤(ii)的水性凝胶样保湿组合物混合，以形成所述不含醇、抗微生物、保湿的手部消毒剂。

19、在本发明的一个可能的实施方案中，用于产生不含醇、抗微生物、保湿的手部消毒剂的方法由以下组成：

20、(i)产生基于聚合物的纳米乳，其由以下步骤组成：

21、a.i.将至少一种选自大麻二酚(cbd)和棕榈酸(pa)的疏水性活性化合物，以及至少一种共聚物共溶解在极性非质子溶剂中；

22、a.ii.添加表面活性剂以形成有机相；

23、a.iii.将所述有机相分配到包含至少一种亲水性聚合物的水性混合物中以形成纳米乳；以及

24、a.iv.通过搅拌使所述纳米乳稳定；或者

25、b.i.将至少一种共聚物溶解在极性非质子溶剂中；

26、b.ii.添加表面活性剂以形成有机相；

27、b.iii.将所述有机相分配到包含至少一种亲水性聚合物和至少一种选自蓝藻抗病毒蛋白-n(cv-n)的亲水性活性化合物的水性混合物中以形成纳米乳；以及

28、b.iv.通过搅拌使所述纳米乳稳定，或者

29、c.i.将至少一种选自cbd和pa的疏水性活性化合物，以及至少一种共聚物共溶解在极性非质子溶剂中；

30、c.ii.添加表面活性剂以形成有机相；

31、c.iii.将所述有机相分配到包含至少一种亲水性聚合物和至少一种选自cv-n的亲水性活性化合物的水性混合物中以形成纳米乳；以及

32、c.iv.通过搅拌使所述纳米乳稳定；以及

33、(ii)产生水性凝胶样保湿组合物，其由以下步骤组成：

34、d.i.通过搅拌将黄原胶混合到甘油中，直至完全分散在所述甘油中；以及

35、d.ii.添加水和选自柠檬酸的防腐剂，并搅拌以形成所述水性凝胶样保湿组合物；以及

36、(iii)将步骤(i)的经稳定的纳米乳与步骤(ii)的水性凝胶样保湿组合物混合，以形成不含醇、抗微生物、保湿的手部消毒剂。

37、至少一种共聚物可以是聚(乳酸-共-乙醇酸)或plga，或者替代地，任何类似的生物相容性和可生物降解的聚合物，包含聚乳酸、聚乙醇酸或聚ε-己内酯。优选地，共聚物是plga。

38、极性非质子溶剂可包含乙醇或丙酮或者可以是乙醇和丙酮的共混物。优选地，极性非质子溶剂是丙酮/乙醇(3:1)的共溶液。

39、表面活性剂可包含亲水-亲脂平衡(hydrophile-lipophile balance，hlb)值大于10的任意表面活性剂。优选地，表面活性剂是聚山梨醇酯80，也称为吐温(tween)。

40、至少一种亲水性聚合物可以是聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，pva)和聚乙二醇(polyethylene glycol，peg)(例如peg 4000)中的任何一种或更多种。优选地，亲水性聚合物是水解的pva。

41、磷酸盐缓冲剂(或pbs)可包含在0℃下为约7.2至约7.6，更优选地约7.4的ph。

42、在本发明的一个实施方案中，水性凝胶样保湿组合物可包含以下或由以下组成：黄原胶—0.0007kg:甘油—0.067l:柠檬酸—0.005kg:水—1l的混合物，包括每个量的±5％的变化。

43、在本发明的一个实施方案中，用cv-n官能化的基于聚合物的纳米乳可包含以下或由以下组成：0.1至1mg cv-n、5至25mg plga、1至2ml丙酮/乙醇(3:1)、0.1至0.25ml聚山梨醇酯80表面活性剂、2至4ml pbs以及6至8ml聚乙烯醇(1％w/v)的混合物，包括任何可能的子范围或在这些范围内的量。

44、在本发明的另一个实施方案中，用cbd和/或pa官能化的基于聚合物的纳米乳可包含以下或由以下组成：0.5至2mg cbd和/或0.1至1mg pa、5至25mg plga、1至2ml丙酮/乙醇(3:1)、0.1至0.25ml聚山梨醇酯80表面活性剂、2至4mlpbs以及6至8ml聚乙烯醇(1％w/v)的混合物，包括任何可能的子范围或在这些范围内量。

45、此外，在本发明的一个具体实施方案中，基于聚合物的纳米乳与水性凝胶样保湿组合物以约1:99(即1至10:90至99)的比例混合，以形成不含醇、抗微生物、保湿的手部消毒剂。

46、根据本发明的第二方面，提供了根据本发明的方法产生的不含醇、抗微生物、保湿的手部消毒剂。

47、例如，手部消毒剂可包含选自以下中任一项的活性化合物：(a)cv-n、cbd或pa；(b)cv-n和cbd二者，或者cbd和pa二者，或者cv-n和pa二者，或者(c)cv-n、cbd和pa所有三者。

48、手部消毒剂可以是抗微生物剂，其包含抗细菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂中的任何一种或更多种。

49、基于聚合物的纳米乳可包含：

50、i.内部纳米乳基质，其包含极性非质子溶剂、至少一种共聚物和表面活性剂；

51、ii.外壳，其包含一种或更多种亲水性聚合物和缓冲剂；以及

52、iii.活性化合物中的一种或更多种，

53、其中在活性化合物是疏水性的情况下，该活性化合物包含在内部纳米乳基质中，并且其中在活性化合物是亲水性的情况下，该活性化合物包含在外壳中。

54、基于聚合物的纳米乳可由以下组成：

55、a.a)内部纳米乳基质，其由极性非质子溶剂、至少一种共聚物、表面活性剂以及任何一种或更多种选自cbd和pa的活性化合物组成；以及

56、a.b)外壳，其由一种或更多种亲水性聚合物和缓冲剂组成，或者

57、b.a)内部纳米乳基质，其由极性非质子溶剂、至少一种共聚物和表面活性剂组成；以及

58、b.b)外壳，其由一种或更多种亲水性聚合物、缓冲剂和选自cv-n的活性化合物组成，或者

59、c.a)内部纳米乳基质，其由极性非质子溶剂、至少一种共聚物、表面活性剂以及任何一种或更多种选自cbd和pa的活性化合物组成；以及

60、c.b)外壳，其由一种或更多种亲水性聚合物、缓冲剂和选自cv-n的活性化合物组成。

61、特别地，外壳可包含亲水性聚合物的水溶液，所述亲水性聚合物例如聚乙烯醇(pva)和聚乙二醇(peg)(例如peg 4000)中的任何一种或更多种。优选地，亲水性聚合物是水解的pva。

62、至少一种共聚物可以是聚(乳酸-共-乙醇酸)或plga，或者替代地，任何类似的生物相容性和可生物降解的聚合物，包含聚乳酸、聚乙醇酸或聚ε-己内酯。优选地，共聚物是plga。

63、极性非质子溶剂可包含乙醇或丙酮或者可以是乙醇和丙酮的共混物。优选地，极性非质子溶剂是丙酮/乙醇(3:1)的共溶液。

64、表面活性剂可包含亲水-亲脂平衡(hlb)值大于10的任意表面活性剂。优选地，表面活性剂是聚山梨醇酯80，也称为吐温

65、通常来说，缓冲剂是磷酸缓冲盐水(phosphate buffered saline，pbs)。

66、黄原胶可分散在甘油中。

67、根据本发明的另一个方面，提供了使用根据本发明的不含醇、抗微生物、保湿的手部消毒剂对手部和任选地表面进行消毒的方法。

68、根据本发明的另一个方面，提供了使用根据本发明的不含醇、抗微生物、保湿的手部消毒剂来抑制微生物的方法，所述微生物包含细菌、病毒和真菌，特别是病毒。

69、根据本发明的另一个方面，提供了根据本发明的抗微生物、保湿的手部消毒剂在对手部进行消毒和/或抑制微生物的方法中的用途，所述微生物包含细菌、病毒和真菌，特别是病毒。

70、病毒可以是hiv-1或冠状病毒中的任何一种或更多种，所述冠状病毒包含sars-cov-2或mers-cov。