用IL-7蛋白和VEGF拮抗剂的组合治疗肿瘤的方法与流程

本公开总体上涉及可用于治疗受试者(例如人受试者)中的肿瘤的组合治疗方案。具体而言，本文提供的治疗方案包括il-7蛋白与vegf拮抗剂的组合。在一些方面，治疗方案还包括另外的治疗剂，例如免疫检查点抑制剂。本文提供了使用此类治疗方案治疗肿瘤的方法，其包括增强抗肿瘤免疫应答。

背景技术：

1、人癌症包含许多遗传和表观遗传改变，产生免疫系统可识别的新抗原。sjoblom等人,science 314:268-74(2006)。包含t淋巴细胞和b淋巴细胞的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，对多种肿瘤抗原具有广泛的应答能力和高度特异性。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆元件。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫疗法在所有癌症治疗模式中为独特的。

2、近年来，已很好地建立了癌症免疫疗法，并且其现在已成为可用于许多癌症患者的更成功的治疗选择之一。scott,a.m.,等人,cancer immun 12:14(2012)。除了靶向参与癌细胞增殖和存活的抗原外，抗体还可以激活或拮抗在癌症免疫监视中重要的免疫途径。并且，经过大量努力，已成功开发了若干种免疫检查点途径抑制剂，其中一些已获得食品和药物管理局(food and drug administration)的批准，例如抗ctla-4抗体：伊匹单抗(ipilimumab)抗pd-1抗体：纳武单抗(nivolumab)帕博利珠单抗(pembrolizumab)和抗pd-l1抗体：阿特珠单抗(atezolizumab)度伐利尤单抗(durvalumab)阿维鲁单抗(avelumab)

3、尽管取得了这些进步，但患有某些恶性肿瘤(例如，转移性或难治性实体瘤)的患者的预后仍然很差。仅一部分此类患者实际上经历了长期癌症缓解，许多患者对抗体没有反应，或者最初有反应但最终对抗体产生抗性。sharma,p.,等人,cell 168(4):707-723(2017)。此外，许多癌症患者淋巴细胞减少，因为已知许多可用的标准护理癌症治疗(例如，化学疗法和放射疗法)会引起淋巴细胞减少症。grossman,s.a.,等人,j natl compr cancnetw 13(10):1225-31(2015)。检查点抑制剂，诸如抗pd-1抗体，已经显示在此类癌症患者中的功效有限。yarchoan,m.,等人,j clin oncol 35:e14512(2017)。因此，对于癌症患者，包括淋巴细胞减少症患者，仍然需要具有可接受的安全特性和高功效的新治疗选项。

技术实现思路

1、本文提供了一种治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，其包括向受试者施用il-7蛋白与血管内皮生长因子(“vegf”)的拮抗剂(“vegf拮抗剂”)的组合。

2、在一些方面，在施用后受试者的肿瘤体积减小。在一些方面，在施用后肿瘤体积减小至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％。

3、本文还提供了一种增强有需要的受试者的抗肿瘤免疫应答的方法，其包括向受试者施用il-7蛋白与血管内皮生长因子(“vegf”)拮抗剂(“vegf拮抗剂”)的组合。

4、在一些方面，在施用后受试者的抗肿瘤免疫应答增加至少约1倍、至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约30倍、至少约40倍或至少约50倍。在一些方面，增加的抗肿瘤免疫应答包括：(i)肿瘤体积减小；(ii)肿瘤特异性t细胞的效应子活性增加；(iii)肿瘤特异性效应t细胞数量增加；(iv)肿瘤中肿瘤浸润性淋巴细胞(til)数量增加；(v)肿瘤中髓源性抑制细胞(mdsc)数量减少；(vi)肿瘤中调节性t细胞(treg)数量减少；(vii)受试者存活持续时间延长；(viii)肿瘤、肿瘤引流淋巴结(tdln)或两者中cd8+t细胞上tox表达降低；(ix)肿瘤、tdln或两者中干细胞样t细胞数量增加；或(x)其组合。

5、在一些方面，将il-7蛋白和vegf拮抗剂同时施用至受试者。在一些方面，将il-7蛋白和vegf拮抗剂依次施用至受试者。

6、在一些方面，向受试者施用另外的治疗剂。在一些方面，另外的治疗剂包括免疫检查点抑制剂、免疫检查点活化剂、标准护理治疗或其组合。

7、在一些方面，免疫检查点抑制剂包括ctla-4拮抗剂(例如，抗ctla-4抗体)、pd-1拮抗剂(例如，抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体)、tim-3拮抗剂(例如，抗tim-3抗体)或其组合。在一些方面，免疫检查点活化剂包括ox40激动剂(例如，抗ox40抗体)、lag-3激动剂(例如，抗lag-3抗体)、4-1bb(cd137)激动剂(例如，抗cd137抗体)、gitr激动剂(例如，抗gitr抗体)或其组合。在一些方面，标准护理治疗包括化学疗法、放射或两者。

8、在一些方面，il-7蛋白不是野生型il-7。

9、在一些方面，il-7蛋白包含由1至10个氨基酸残基组成的寡肽。在一些方面，寡肽包括蛋氨酸(m)、甘氨酸(g)、蛋氨酸-蛋氨酸(mm)、甘氨酸-甘氨酸(gg)、蛋氨酸-甘氨酸(mg)、甘氨酸-蛋氨酸(gm)、蛋氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸(mmm)、蛋氨酸-蛋氨酸-甘氨酸(mmg)、蛋氨酸-甘氨酸-蛋氨酸(mgm)、甘氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸(gmm)、蛋氨酸-甘氨酸-甘氨酸(mgg)、甘氨酸-蛋氨酸-甘氨酸(gmg)、甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸(ggm)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(ggg)、蛋氨酸-甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸(mggm)(seq id no:41)、蛋氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-甘氨酸(mmgg)(seq id no:42)、甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸(ggmm)(seq id no:43)、蛋氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-甘氨酸(mgmg)(seq id no:44)、甘氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸-甘氨酸(gmmg)(seq id no:45)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸(gggm)(seq id no:46)、蛋氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(mggg)(seq id no:47)、甘氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-甘氨酸(gmgg)(seq idno:48)、甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-甘氨酸(ggmg)(seq id no:49)、甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸(ggmmm)(seq id no:50)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸(gggmm)(seq id no:51)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸(ggggm)(seq id no:52)、蛋氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸(mgmmm)(seq id no:53)、蛋氨酸-甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸(mggmm)(seq id no:54)、蛋氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸(mgggm)(seqid no:55)、蛋氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸(mmgmm)(seq id no:56)、蛋氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸(mmggm)(seq id no:57)、蛋氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(mmggg)(seq id no:58)、蛋氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-蛋氨酸(mmmgm)(seq id no:59)、蛋氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-蛋氨酸(mgmgm)(seq id no:60)、甘氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-甘氨酸(gmgmg)(seq id no:61)、甘氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸-甘氨酸(gmmmg)(seq id no:62)、甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-蛋氨酸(ggmgm)(seq id no:63)、甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸-甘氨酸(ggmmg)(seq id no:64)、甘氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-蛋氨酸(gmmgm)(seq id no:65)、蛋氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸-甘氨酸(mgmmg)(seq id no:66)、甘氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸(gmggm)(seq id no:67)、蛋氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-甘氨酸(mmgmg)(seq id no:68)、甘氨酸-蛋氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-甘氨酸(gmmgg)(seq id no:69)、甘氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(gmggg)(seq id no:70)、甘氨酸-甘氨酸-蛋氨酸-甘氨酸-甘氨酸(ggmgg)(seq id no:71)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(ggggg)(seq id no:72)或其组合。在一些方面，寡肽是蛋氨酸-甘氨酸-蛋氨酸(mgm)。

10、在一些方面，il-7蛋白包含半衰期延长部分。在一些方面，所述半衰期延长部分包括fc、白蛋白、白蛋白结合多肽、pro/ala/ser(pas)、人绒毛膜促性腺激素β亚基的c末端肽(ctp)、聚乙二醇(peg)、长的非结构化亲水氨基酸序列(xten)、羟乙基淀粉(hes)、白蛋白结合小分子或其组合。在一些方面，其中半衰期延长部分是fc。

11、在一些方面，fc是杂合fc，其包含铰链区、ch2结构域和ch3结构域，其中铰链区包含人igd铰链区，其中ch2结构域包含人igd ch2结构域的一部分和人igg4 ch2结构域的一部分，并且其中ch3结构域包含人igg4 ch3结构域的一部分。

12、在一些方面，il-7蛋白包含与seq id no:1-6、15-26和80-85中任一者所列出的序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的氨基酸序列。

13、在一些方面，vegf拮抗剂包含特异性结合vegf的抗体或其抗原结合片段(“抗vegf抗体”)、编码抗vegf抗体的多核苷酸、反义寡核苷酸、sirna、shrna、mirna、靶向vegf的dsrna、适体、pna或包含它们的载体。在一些方面，vegf拮抗剂是抗vegf抗体。在一些方面，抗vegf抗体包括阿柏西普(aflibercept)(和)、贝伐单抗(bevacizumab)(和)、兰尼单抗(ranibizumab)或其组合。

14、在一些方面，肿瘤来源于癌症，癌症包括乳腺癌、头颈癌、子宫癌、脑癌、皮肤癌、肾癌(renal cancer)、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、肾脏癌(kidney cancer)、胰腺癌、甲状腺癌、食管癌、眼癌、胃(胃部)癌、胃肠癌、卵巢癌、癌(carcinoma)、肉瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或其组合。在一些方面，脑癌包括胶质母细胞瘤。在一些方面，胶质母细胞瘤包括复发性胶质母细胞瘤。在一些方面，胶质母细胞瘤是标准护理疗法难治的。在一些方面，皮肤癌包括默克尔细胞癌(merkel cell carcinoma，mcc)、基底细胞癌(bcc)、皮肤鳞状细胞癌(cscc)、黑色素瘤或其组合。

15、在一些方面，il-7蛋白经肌内、肠胃外地、皮下、眼部、静脉内、腹膜内、皮内、眶内、脑内、颅内、脊柱内、脑室内(intraventricular)、鞘内、脑池内、囊内或肿瘤内施用至受试者。在一些方面，vegf拮抗剂经静脉内、肠胃外地、肌内、皮下、眼部、腹膜内、皮内、眶内、脑内、颅内、脊柱内、脑室内、鞘内、脑池内、囊内或肿瘤内施用至受试者。在一些方面，另外的治疗剂经肠胃外地、静脉内、肌内、皮下、眼部、腹膜内、皮内、眶内、脑内、颅内、脊柱内、脑室内、鞘内、脑池内、囊内或肿瘤内施用至受试者。

16、在一些方面，il-7蛋白以大于约600μg/kg、大于约700μg/kg、大于约800μg/kg、大于约900μg/kg、大于约1,000μg/kg、大于约1,100μg/kg、大于约1,200μg/kg、大于约1,300μg/kg、大于约1,400μg/kg、大于约1,500μg/kg、大于约1,600μg/kg、大于约1,700μg/kg、大于约1,800μg/kg、大于约1,900μg/kg或大于约2,000μg/kg的剂量施用。在一些方面，il-7蛋白以约610μg/kg与约1,200μg/kg之间、约650μg/kg与约1,200μg/kg之间、约700μg/kg与约1,200μg/kg之间、约750μg/kg与约1,200μg/kg之间、约800μg/kg与约1,200μg/kg之间、约850μg/kg与约1,200μg/kg之间、约900μg/kg与约1,200μg/kg之间、约950μg/kg与约1,200μg/kg之间、约1,000μg/kg与约1,200μg/kg之间、约1,050μg/kg与约1,200μg/kg之间、约1,100μg/kg与约1,200μg/kg之间、约1,200μg/kg与约2,000μg/kg之间、约1,300μg/kg与约2,000μg/kg之间、约1,500μg/kg与约2,000μg/kg之间、约1,700μg/kg与约2,000μg/kg之间、约610μg/kg与约1,000μg/kg之间、约650μg/kg与约1,000μg/kg之间、约700μg/kg与约1,000μg/kg之间、约750μg/kg与约1,000μg/kg之间、约800μg/kg与约1,000μg/kg之间、约850μg/kg与约1,000μg/kg之间、约900μg/kg与约1,000μg/kg之间或约950μg/kg与约1,000μg/kg之间的剂量施用。在一些方面，il-7蛋白以约700μg/kg与约900μg/kg之间、约750μg/kg与约950μg/kg之间、约700μg/kg与约850μg/kg之间、约750μg/kg与约850μg/kg之间、约700μg/kg与约800μg/kg之间、约800μg/kg与约900μg/kg之间、约750μg/kg与约850μg/kg之间或约850μg/kg与约950μg/kg之间的剂量施用。在一些方面，il-7蛋白以约650μg/kg、约680μg/kg、约700μg/kg、约720μg/kg、约740μg/kg、约750μg/kg、约760μg/kg、约780μg/kg、约800μg/kg、约820μg/kg、约840μg/kg、约850μg/kg、约860μg/kg、约880μg/kg、约900μg/kg、约920μg/kg、约940μg/kg、约950μg/kg、约960μg/kg、约980μg/kg、约1,000μg/kg、约1,020μg/kg、约1,040μg/kg、约1,060μg/kg、约1,080μg/kg、约1,100μg/kg、约1,120μg/kg、约1,140μg/kg、约1,160μg/kg、约1,180μg/kg、约1,200μg/kg、约1,220μg/kg、约1,240μg/kg、约1,260μg/kg、约1,280μg/kg、约1,300μg/kg、约1,320μg/kg、约1,340μg/kg、约1,360μg/kg、约1,380μg/kg、约1,400μg/kg、约1,420μg/kg、约1,440μg/kg、约1,460μg/kg、约1,480μg/kg、约1,500μg/kg、约1,520μg/kg、约1,540μg/kg、约1,560μg/kg、约1,580μg/kg、约1,600μg/kg、约1,620μg/kg、约1,640μg/kg、约1,660μg/kg、约1,680μg/kg、约1,700μg/kg、约1,720μg/kg、约1,740μg/kg、约1,760μg/kg、约1,780μg/kg、约1,800μg/kg、约1,820μg/kg、约1,840μg/kg、约1,860μg/kg、约1,880μg/kg、约1,900μg/kg、约1,920μg/kg、约1,940μg/kg、约1,960μg/kg、约1,980μg/kg或约2,000μg/kg的剂量施用。

17、在一些方面，il-7蛋白以一周一次、两周一次、三周一次、四周一次、五周一次、六周一次、七周一次、八周一次、九周一次、10周一次、11周一次或12周一次的给药频率施用。在一些方面，il-7蛋白以八周一次的给药频率施用。

18、在一些方面，vegf拮抗剂以约0.1mg/kg至约20mg/kg的剂量施用至受试者。在一些方面，vegf拮抗剂以一周一次、两周一次、三周一次、四周一次、五周一次、六周一次、七周一次、八周一次、九周一次、10周一次、11周一次或12周一次的给药频率施用。在一些方面，vegf拮抗剂以两周一次的给药频率施用。

19、在一些方面，抗vegf抗体是贝伐单抗。在一些方面，贝伐单抗以约5mg/kg至约15mg/kg的剂量施用。在一些方面，贝伐单抗以约5mg/kg、约7.5mg/kg、约10mg/kg、约12.5mg/kg或约15mg/kg的剂量施用。

20、在一些方面，抗vegf抗体是阿柏西普。在一些方面，阿柏西普以约4mg/kg至约15mg/kg的剂量施用。在一些方面，阿柏西普以约4mg/kg的剂量施用。