一种高度支化环状糊精微胶囊自愈淀粉基口腔崩解膜及其制备方法

本发明涉及一种高度支化环状糊精微胶囊自愈淀粉基口腔崩解膜及其制备方法，属于医药制剂。

背景技术：

1、口腔崩解膜作为一种近年来在国外日益广泛应用的口服固体速释新剂型被广泛研究。口腔崩解膜是一种邮票大小的高分子薄膜，又有“舌尖上的邮票”的美誉，能快速湿润附着在被唾液浸湿的粘膜上，迅速释放所负载的活性物质，在唾液中形成细小的悬浮液或溶液，无需咀嚼或饮水。具有快速崩解、风味优良、给药便捷、黏着性好、不易被吐出等优点。口腔崩解膜对于儿童、老年人、功能性或心理吞咽困难的患者具有吸引力，从而提高了患者的依从性。总之，口腔崩解膜是结合了固体剂型典型的剂量准确性和液体剂型易于给药的特点的新型复合膜。

2、淀粉因其来源广泛、价格低廉、生物相容性高、无毒性、可再生等优点在众多绿色生物聚合物中脱颖而出，成为应用于口腔崩解膜的基材。但由于淀粉分子内或分子间发生分子链重排导致淀粉易老化变脆产生微裂痕，且为了追求膜的崩解速度，使得淀粉膜在加工储藏过程中力学性能下降甚至产生应力断裂，另外食用前人为外力的介入会对材料造成二次伤害，并且现有口腔崩解膜的保质期有待提高。

3、因此，开发一种镶嵌有可食用功能型微胶囊自愈体，可自动修复微裂痕的淀粉基口腔崩解膜，具有重要的意义。为此，提出本发明。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种高度支化环状糊精微胶囊自愈淀粉基口腔崩解膜及其制备方法。本发明制备了一种具有特殊环状结构和高度分散支链结构的新型高度支化环状糊精，之后制备填埋式自愈合微胶囊应用于崩解膜，当薄膜结晶老化或者受到应力破坏出现微裂痕后，微胶囊破损释放自愈剂，在催化剂作用下发生酯化交联，用来修复淀粉基口腔崩解膜微裂痕，恢复崩解膜的机械性能，改善膜的感官，延长膜的储藏稳定期。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种高度支化环状糊精微胶囊自愈淀粉基口腔崩解膜及其制备方法，包括步骤如下：

4、(1)高度支化环状糊精的制备

5、将β-环糊精和高支链玉米淀粉加入水中分散均匀，得到分散液；向分散液中加入α-淀粉酶进行第一反应；之后钝化酶活，再调节体系的ph值为4.5～5.5，温度为50～60℃，平衡后继续加入转葡萄糖苷酶进行第二反应；反应完成后，经后处理，得到双酶处理的高度支化环状糊精；

6、(2)微胶囊愈合剂制备

7、将步骤(1)所得高度支化环状糊精加入水中，分散均匀后，得到高度支化环状糊精分散液；之后向高度支化环状糊精分散液中加入亚麻酸，分散均匀后将所得油包水微胶囊乳液加入甜菊醇糖苷溶液中，分散均匀，得到水包油包水双重乳液，经喷雾干燥，得到微胶囊愈合剂；

8、(3)微胶囊自愈淀粉基口腔崩解膜制备

9、将苹果酸溶于水中，之后加入微胶囊愈合剂，分散均匀后得到混合液；向淀粉悬浊液中加入甘油，之后进行糊化，得到糊化液；之后向糊化液中加入上述混合液和功能成分，继续搅拌，之后经真空脱气，成膜，即得高度支化环状糊精微胶囊自愈淀粉基口腔崩解膜。

10、根据本发明优选的，步骤(1)中所述β-环糊精与高支链玉米淀粉的质量比为1:1～3。

11、根据本发明优选的，步骤(1)中，β-环糊精和高支链玉米淀粉在45～55℃下分散于水中；所述分散液中β-环糊精和高支链玉米淀粉的总质量浓度为0.05～0.15g/ml。

12、根据本发明优选的，步骤(1)中所述α-淀粉酶的加入量为每克干基45u；所述干基质量为β-环糊精和高支链玉米淀粉的总质量。

13、根据本发明优选的，步骤(1)中所述第一反应的温度为45～55℃；所述第一反应的时间为2～4h。

14、根据本发明优选的，步骤(1)中所述钝化酶活的步骤为：用1mol/l的氢氧化钠溶液调节体系ph至12以钝化酶的活性，在45～55℃下钝化为20min。

15、根据本发明优选的，步骤(1)中，用1mol/l的盐酸溶液调节分散液ph值为4.5～5.5；所述平衡的时间为20～40min。

16、根据本发明优选的，步骤(1)中所述转葡萄糖苷酶的加入量为每克干基1750u；所述干基质量为β-环糊精和高支链玉米淀粉的总质量；所述转葡萄糖苷酶也称为α-葡萄糖苷酶。

17、根据本发明优选的，步骤(1)中所述第二反应的温度为50～60℃，所述第二反应的时间为15～25h；第二反应过程中搅拌速率为200～400rpm。

18、根据本发明优选的，步骤(1)中所述后处理步骤为：待反应结束后，将悬浊液用1mol/l的氢氧化钠溶液调节ph至12以钝化酶的活性，在50～60℃下钝化20min后用1mol/l的盐酸溶液调节分散液ph至中性；之后经离心、冷冻干燥，研磨得到双酶处理的高度支化环状糊精；所述离心步骤为：向分散液中加入分散液三倍体积浓度为75％(v/v)的乙醇水溶液，混合均匀后以10000rpm的速度离心15min，重复三次；所述冷冻干燥为将离心所得固体在-50℃下冷冻干燥24h。

19、根据本发明优选的，步骤(2)中所述高度支化环状糊精分散液的浓度为0.03～0.07g/ml；高度支化环状糊精加入水中的分散条件为：在温度为80℃、转速为200rpm条件下加热30min。

20、根据本发明优选的，步骤(2)中所述亚麻酸的体积为高度支化环状糊精分散液体积的55～65％；加入亚麻酸后的分散条件为：以10000rpm的速度高速分散10min。

21、根据本发明优选的，步骤(2)中所述甜菊醇糖苷溶液的浓度为0.005～0.015g/ml；所述油包水微胶囊乳液的体积为甜菊醇糖苷溶液体积的35～45％；油包水微胶囊乳液加入甜菊醇糖苷溶液中后的分散条件为：以10000rpm的速度高速分散10min。

22、根据本发明优选的，步骤(2)中所述喷雾干燥的进风温度为110-130℃，出口温度为70-80℃，进料速度为1-2l/h。

23、根据本发明优选的，步骤(3)中所述混合液中苹果酸的浓度为0.009～0.015g/ml；所述微胶囊愈合剂的浓度为0.0015～0.0045g/ml。

24、根据本发明优选的，步骤(3)中所述淀粉悬浊液为将糯玉米淀粉分散于水中制得，所述淀粉悬浊液的浓度为0.01～0.1g/ml；所述甘油的加入质量为淀粉悬浊液中淀粉干基质量的25～35％。

25、根据本发明优选的，步骤(3)中所述糊化条件为：在温度为80℃，转速为300rpm条件下加热30min。

26、根据本发明优选的，步骤(3)中所述混合液中苹果酸的质量为淀粉悬浊液中淀粉干基质量的30～50％；所述混合液中微胶囊愈合剂的质量为淀粉悬浊液中淀粉干基质量的5～15％。

27、根据本发明优选的，步骤(3)中所述功能成分为维生素、抗氧化剂或钙补充剂，但不限于此，其加入量根据本领域口腔制剂要求即可。

28、一种高度支化环状糊精微胶囊自愈淀粉基口腔崩解膜采用上述制备方法制备得到。

29、本发明的材料选择及原理如下：

30、1、本发明制备的高度支化环状糊精是一种由α-d-葡萄糖单体通过糖苷键连接组成的低聚糖，其环状部分通过α-(1,6)糖苷键与相邻的支链簇连接。α-淀粉酶水解支链淀粉的一级线性链产生支链糊精簇。转葡萄糖苷酶在此基础上进一步水解外侧短支链部分，并将水解的下来的支链段转移至其它支链产生新的α-(1,6)糖苷键。这不仅提高了支链分支度，还产生了大量的放射状分散非还原性末端，有助于糊精析出后与苹果酸发生酯化交联修复膜裂痕，其结构示意图如图1所示。

31、2、本发明使用的亚麻酸是一种人体必需脂肪酸，具有良好的生物相容性，对人体有诸多生理功能，如降血脂、防血栓等，是理想的功能性可食用包埋材料。本发明中高度支化环状糊精作为分散水相，亚麻酸作为油相，通过界面聚合法形成油包水乳化体系。甜菊醇糖苷是一种生物表面活性剂，具有优良的生物利用度、相容性和生物可降解性。两亲性的结构决定了其优良的界面活性，因此将甜菊醇糖苷加入亚麻酸和高度支化环状糊精的油包水乳化体系，进一步乳化形成水包油包水乳化体系。

32、3、本发明的崩解膜中加入了本发明制备的特定的微胶囊愈合剂，愈合剂释放出来之后通过与催化剂发生反应并生成新的化学键以达到愈合目的。本发明优选苹果酸作为催化剂，苹果酸又名2-羟基丁二酸，分子两端具有两个羧基，当淀粉口腔崩解膜老化或受外力作用时产生微裂纹，膜中分布的微胶囊受应力破坏，内部愈合剂释放，与苹果酸发生酯化交联反应，产生穿叉式网状结构，填充了因老化或外力作用产生的微裂痕，增加膜的机械性能和柔韧性，降低了膜的表面粗糙度并改善了口感。

33、4、本发明中微胶囊愈合剂是制备自愈崩解膜的关键，该微胶囊为双重微胶囊，在微胶囊愈合剂的制备过程中，高度支化环状糊精的浓度及其与油相的比例是形成乳液的关键，只有在合适的高度支化环状糊精浓度下才会形成稳定的乳液，也才会得到后续的微胶囊自愈剂，对崩解膜起到良好的自愈修复效果。

34、本发明的有益效果如下：

35、本发明通过双酶解处理制备高度支化环状糊精，该糊精的环状结构周围具有大量的放射状分散非还原性末端，有助于糊精析出后与苹果酸发生酯化交联修复膜裂痕。采用的微胶囊愈合剂设计精巧，易于均匀分散在淀粉基质中，并能在应力作用下迅速破裂、释放。所采用原料和试剂均为绿色可食用，用来自发修复淀粉基薄膜微裂痕来保持薄膜的机械性能，改善产品外观、口感，延长产品储藏稳定期。对解决淀粉口腔崩解膜老化变脆和外力作用产生的微裂痕有较好的自愈修复功能。微胶囊的存在实现了损伤部位的自我愈合，恢复原有的结构功能，提高使用安全性，为延长淀粉基口腔崩解膜的寿命提供了新视角。