用阿曲生坦治疗IgA肾病的方法与流程

背景技术：

1、iga肾病(igan)是全世界最常见的原发性肾小球肾炎。iga1糖基化异常会导致半乳糖缺陷型iga1(gd-iga1)的血清水平升高，这种水平可被聚糖特异性iga和igg自身抗体识别。免疫复合物的聚集体在肾小球系膜中原位形成和/或沉积。这促进了肾小球系膜细胞的增殖，促进了细胞外基质蛋白、细胞因子、趋化因子的合成增加，并促进免疫细胞渗入周围组织。因此，疾病进展涉及(1)gd-iga1的产生；和(2)其被抗聚糖自身抗体识别；其(3)在肾脏中形成免疫复合物；和(4)激活肾小球系膜细胞。参见，例如，penfold等人，int.j.nephrol.and renovascular dis.11,第137-148页(2017)。

2、与其他进行性肾脏疾病例如糖尿病肾病不同，igan主要发生在20多岁和30多岁的在其它方面健康的受试者中。患者表现出一系列症状，通常包括微血尿或大血尿和尿液中蛋白质排泄增加。由于持续性肾损伤，患者也可能出现高血压。当前的治疗方法仅提供支持性护理，包括施用最大耐受剂量的血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂或施用免疫抑制药物，其益处在很大程度上被不良反应所抵消。最终，有30-40％的患者会在诊断igan的20-30年内发展为终末期肾脏疾病(esrd)。在此期间，除了肾功能下降外，患者还会经历多种症状，这些症状会大大降低其生活质量。igan患者通常在肾脏中表现出内皮素1(et-1)和et-ra的表达明显增加。内皮素的表达增加与蛋白尿呈正相关，蛋白尿是igan的标志性症状之一。

技术实现思路

1、阿曲生坦是选择性内皮素a(eta)受体拮抗剂(eta ki～34pm；etb ki～63nm，eta选择性1800x)。参见例如wu-wong等人，clin.sci.(lond.)，103(48)，第107s-111s页(2002)。选择性eta受体拮抗剂可阻断eta功能，同时对etb受体的影响最小，可提供有益的肾脏作用，包括血管舒张和减轻炎症，同时仍可清除et-1。参见例如，jandeleit-dahm andwatson，curr.opin.nephrol.hypertens.，21(1)，第66-71页(2012)；还参见，nakamura，等人，nephron，vol.72，第454-460页(1996)。尽管eta受体拮抗剂可增加肾脏的钠水潴留，但这在临床上通常是可以控制的。参见，例如，saleh，等人，j.pharm.exp.ther.，338(1)，第263-270页(2011)。已显示阿曲生坦对糖尿病性肾脏疾病(dkd)患者有效，可显著降低定义为血清肌酐加倍或终末期肾脏疾病的肾脏事件风险。参见例如heerspink等人，thelancet，393，第1937-1947页(2019)。在dkd作为长期糖尿病的微血管并发症的情况下，认为dkd是继发性肾小球疾病，其中肾脏疾病继发于已确定的全身性原因。参见，例如dattaniand mcadoo，medicine，47(10)，第644-648页(2019)。dkd的发病机制是多因素的和复杂的。糖尿病导致的血糖水平长期升高会导致对肾细胞(尤其是肾内皮细胞)的葡萄糖毒性，与高血压相关的全身性和肾脏血液动力学因素会导致剪切应力传递至驻留的肾小球细胞，这些是dkd的关键病因。参见，例如thomas等人，nat.rev.disease primers.1，第15018-15026页(2015)。糖尿病环境中失调的多种因素(包括代谢成分，例如高血糖症、血脂异常和氧化应激)以及血液动力学因素(例如与高血压相关的血管活性物质)均刺激肾et-1的形成。此外，由于在dkd出现之前需要长期存在糖尿病，因此通常在老年人群中观察到dkd，并且衰老也与肾脏中et-1产生增加有关。参见例如kohan,kidney int.,86(5),第896-904页(2014)。结合起来，所有这些为使用eta受体阻滞剂阿曲生坦治疗dkd提供了合理的科学依据。参见dhaun等人，hypertension，vol.57，第772-779页(2011)。

2、与dkd相反，iga肾病被认为是存在局部或固有肾脏病理的原发性肾小球疾病。与dkd不同，iga肾病的发病率峰值在年轻个体的生命的第二个或第三个十年中，并且就本源来说是一种自身免疫性疾病。iga肾病是由肾小球系膜中的病原性iga/免疫复合物沉积所致。参见，例如，lai等，nature reviews disease primers，2，第16001页，2016。明确诊断需要肾脏活检并通过免疫荧光显微镜检查证实肾小球系膜iga沉积。在了解引发iga肾病的起始事件方面的最新进展表明，异常的粘膜免疫反应刺激了半乳糖缺陷型iga1的产生，而该半乳糖缺陷型iga1被循环的抗聚糖自身抗体识别为自身抗原。免疫识别导致形成致肾炎性免疫复合物，该免疫复合物沉积在肾脏中并激活肾小球系膜细胞。激活的肾小球系膜细胞增殖并产生过量的细胞外基质成分、细胞因子和趋化因子。参见，例如，suzuki，等人，j.am.soc.nephrol.，vol.22，第1795-1803页(2011)。在长期随访期间，多达40％的经活检证实为iga肾病的患者在某个时间点会发展为终末期肾脏疾病。以前尚未报道过et-1或eta受体在肾小球系膜细胞激活中的作用，而且先前尚未在iga肾病中测试过阿曲生坦。如本文进一步所述，可以以具有可接受毒性的有效剂量来服用阿曲生坦，并且其具有适当的选择性以最大程度地减少不良副作用，同时仍可治疗潜在的igan并改善受试者的生活质量。一些实施方案提供了在患有iga肾病的受试者中抑制肾小球系膜细胞激活的方法，包括向受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐；其中该受试者先前未被诊断患有糖尿病肾病、hiv/aids或急性肾衰竭中的一种或多种。

3、一些实施方案提供了在患有iga肾病的受试者中抑制肾小球系膜细胞中pdgf信号传导的方法(例如，降低活性和/或表达以下中的一种或多种：pik3r1、pdgfra、nfkbia、pik3cg、pla2g4a、tiam1、pdgfb、nfkb1和map3k1)，包括向受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐；其中该受试者先前未被诊断患有糖尿病肾病、hiv/aids或急性肾衰竭中的一种或多种。

4、一些实施方案提供了治疗iga肾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐；其中该受试者先前未被诊断患有糖尿病肾病、hiv/aids或急性肾衰竭中的一种或多种。

5、一些实施方案提供了治疗iga肾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐；其中该受试者未患有糖尿病肾病、hiv/aids或急性肾衰竭中的一种或多种。

6、一些实施方案提供了治疗iga肾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐；其中该受试者不遭受糖尿病肾病、hiv/aids或急性肾衰竭中的一种或多种。

7、一些实施方案提供了治疗iga肾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐；其中该受试者先前未被诊断患有糖尿病肾病、hiv/aids、前列腺癌或急性肾衰竭中的一种或多种。

8、一些实施方案提供治疗了iga肾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐；其中该受试者先前未被诊断患有糖尿病肾病、hiv-相关的肾病、前列腺癌或急性肾衰竭中的一种或多种。

9、一些实施方案提供了治疗iga肾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐；其中该受试者先前未被诊断患有糖尿病肾病、hiv-相关的肾病或急性肾衰竭中的一种或多种。

10、一些实施方案提供了治疗iga肾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐；其中没有对该受试者进行糖尿病肾病、hiv-相关的肾病或急性肾衰竭中的一种或多种的治疗。

11、一些实施方案提供了治疗iga肾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐；其中已确定该受试者具有受控的血清葡萄糖水平；且其中该受试者尚未被诊断为患有hiv-相关的肾病或急性肾衰竭中的一种或多种。

12、一些实施方案提供了在患有iga肾病的受试者中减少肾脏炎症和/或纤维化的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐。

13、一些实施方案提供了在患有iga肾病的受试者中减少血尿症发生的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐。

14、一些实施方案提供了在患有iga肾病的受试者中稳定egfr的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐。

15、一些实施方案提供了在患有iga肾病的受试者中减少iga-肾病相关的疾病发作的数量的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐。

16、一些实施方案提供了在患有iga肾病的受试者中延迟esrd发作的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐。

17、一些实施方案提供了在患有iga肾病的受试者中减少蛋白尿的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐。

18、一些实施方案提供了在患有iga肾病的受试者中减少疲劳的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐；其中已确定该受试者不遭受糖尿病肾病、hiv-相关的肾病、前列腺癌或急性肾衰竭中的一种或多种。

19、一些实施方案提供了抑制肾小球系膜细胞激活的方法，包括将肾小球系膜细胞与有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐接触。

20、一些实施方案提供了减少与iga免疫复合物接触的肾小球系膜细胞激活的方法，包括将肾小球系膜细胞与有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐接触。

21、一些实施方案提供了在有需要的受试者中治疗iga肾病的方法，包括：a)确定受试者具有升高的血清gd-iga1水平；和b)向受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐。

22、一些实施方案提供了在有需要的受试者中治疗iga肾病的方法，包括：a)确定受试者具有升高的肾小球系膜激活水平；和b)向受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐。

23、一些实施方案提供了在有需要的受试者中治疗iga肾病的方法，包括：a)确定受试者的肾中具有升高的iga-免疫复合物水平；和b)向受试者施用治疗有效量的阿曲生坦或其药学上可接受的盐。