一种用于制备吸入粉雾剂的方法与流程

本发明涉及一种用于制备吸入粉雾剂的方法。

背景技术：

1、吸入粉雾剂(dpi)系指固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂。

2、目前，吸入粉雾剂中的药物活性成分一般会进行微粉化处理，然后将微粉化处理的物料与载体进行混合。

3、一般认为，当药物的空气动力学粒径范围在1～5μm时，能够到达最有效吸收部位的外周气道；大于5μm的粒子通常沉积在口腔或咽喉，小于0.5μm的粒子不会沉积，会随布朗运动继续前行。众所周知，当物料粒径较细时，物料有团聚的倾向。中国专利cn106604720b中采用硬脂酸镁与活性物质进行共微粉得到混合颗粒，并将该混合颗粒暴露于一定的温湿度中得到所需混合颗粒。该方法可以避免活性物质的团聚现象，提高吸入粉雾剂的稳定性。但该方法对操作要求极高，如果操作不当，会发生局部溶剂化过程，导致微粉化颗粒成团，从而影响粉雾剂的疗效。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的不足，本发明涉及一种用于制备吸入粉雾剂的方法，该方法操作要求低，可以减少物料团聚，可以减少载体对活性物质的挤压与摩擦，从而使产品有更好的稳定性。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明提供一种用于制备吸入粉雾剂的方法，该方法包括制备活性混合颗粒的步骤，其中，所述活性混合颗粒的制备方法包括如下步骤：

4、(1)将活性物质与第一添加剂在温度为20℃-40℃、湿度为rh55％-85％的环境1中平衡5h以上，该步骤可以有效消除静电作用，有利于下一步的混合；

5、(2)将步骤(1)平衡后的物料进行气流混合，得到混合物1，采用该步骤的气流混合可以使得第一添加剂有效覆盖活性物质；

6、(3)将步骤(2)得到的混合物1放入30℃-130℃的真空环境中进行平衡0.5小时以上，该步骤使得添加剂与活性物质可以紧密结合。

7、进一步的，在步骤(1)中，所述活性物质的d90小于10μm，优选小于6μm。

8、进一步的，在步骤(1)中，所述第一添加剂的d90小于15μm，优选小于8μm。

9、进一步的，在步骤(1)中，所述第一添加剂与所述活性物质的投料质量比为1％-200％，优选为2％-80％。

10、进一步的，在步骤(1)中，所述活性物质或者所述第一添加剂为一种或多种成分。

11、进一步的，在步骤(1)中，所述第一添加剂选自硬脂酸镁、乳糖和亮氨酸中的一种或多种。

12、进一步的，在步骤(2)中，所述气流混合的压力为0.05-0.3mpa。

13、进一步的，在步骤(3)中，所述真空环境的温度为30℃-80℃。

14、进一步的，所述方法还包括将制备得到的活性混合颗粒与载体或第二添加剂或其他活性物质进行混合的步骤。

15、进一步的，所述载体为乳糖和亮氨酸中的一种或多种。

16、进一步的，所述第二添加剂选自硬脂酸镁、乳糖和亮氨酸中的一种或多种。

17、进一步的，所述活性成分是β2肾上腺素受体激动剂，选自：茚达特罗与维兰特罗。

18、进一步的，所述活性成分是抗胆碱能支气管扩张剂，选自：格隆溴铵与乌美溴铵。

19、进一步的，所述活性成分是皮质类固醇，选自：莫米松与氟替卡松。

20、与现有技术相比较，本发明具有如下有益的技术效果：

21、本方法提供一种减少物料团聚的工艺，相比与现有工艺可以减少物料的团聚。本发明减少物料团聚主要是因为将添加剂与活性物质进行高强度的结合，在制剂工艺中可以减少载体对活性物质的挤压与摩擦，从而使产品有更好的稳定性。

22、本发明在研究过程中，采用了不同的方法，例如剪切混合、三维混合、球磨混合，结果发现，由于api与添加剂的粒径较小，在使用剪切混合工艺时，api会大量吸附在剪切刀上，无法有效进行混合；在使用三维混合时，api与添加剂无法有效进行结合；而使用球磨混合时，api易产生无定型。最终，发明人发现，一般的工艺不能将添加剂与活性物质进行高强度的结合，然而，本技术的发明人发现将气流混合与真空高温结合在一起可有效地将添加剂与活性物质进行高强度的结合。

23、本发明将活性物质与添加剂进行高强度的混合并进行高温处理，从而使活性物质与添加剂进行了高强度的结合。活性物质与添加剂进行高强度结合可以减少物料之间的团聚现象。在制剂过程中载体与本发明工艺中的混合颗粒(活性物质与添加剂进行高强度的结合)混合过程中，添加剂可有效的保护活性物质，减少载体对api进行摩擦与挤压作用，降低api不稳定晶型的产生，因此制剂在稳定性研究中杂质增长较慢，提高活性物质在吸入制剂中的稳定性。

24、实施例

25、下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。

26、实施例1

27、实施例1-1

28、通过气流粉碎工艺得到微粉化的马来酸茚达特罗(d90＝5.1μm)10g与硬脂酸镁0.5g(d90＝10.5μm)。将微粉后的茚达特罗与硬脂酸镁放于托盘中，并放于20℃/rh85％的条件中，放置72h后，取出样品。将平衡后的样品进行等量递增过筛并使用j20进行气流混合，混合压力为0.1mpa，混合时间为15min得到混合物1；将混合物1放入真空干燥箱中，干燥温度为30℃，干燥时间为2h，得到混合物2(即活性混合颗粒)。将混合物2与1kg的乳糖(ml001)一起放入湿法制粒机中混合，混合转速为12r/s，混合时间为10min，得到混合物3。将混合物3进行胶囊充填，充填装量为25mg，得到胶囊中间体。

29、将混合物2放入30℃/rh65％条件下进行稳定性研究，将样品进行粒径检测。将胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究，对样品进行有关物质检测。

30、实施例1-2

31、通过气流粉碎工艺得到微粉化的马来酸茚达特罗(d90＝5.1μm)10g与硬脂酸镁0.5g(d90＝10.5μm)。将微粉后的茚达特罗与硬脂酸镁放置与托盘中，并放于20℃/rh85％的条件中，放置72h后，取出样品。将平衡后的样品进行三维混合得到混合物1；将混合物1放入真空干燥箱中，干燥温度为30℃，干燥时间为2h，得到混合物2(即活性混合颗粒)。将混合物2与1kg的乳糖(ml001)一起放入湿法制粒机中混合，混合转速为12r/s，混合时间为10min，得到混合物3。将混合物3进行胶囊充填，充填装量为25mg，得到胶囊中间体。

32、将混合物2放入30℃/rh65％条件下进行稳定性研究，将样品进行粒径检测。将胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究，对样品进行有关物质检测。

33、实施例1-3

34、通过气流粉碎工艺得到微粉化的马来酸茚达特罗(d90＝5.1μm)10g与硬脂酸镁0.5g(d90＝10.5μm)。将微粉后的茚达特罗与硬脂酸镁的样品进行等量递增过筛混合得到混合物1；将混合物1放入真空干燥箱中，干燥温度为30℃，干燥时间为2h，得到混合物2。将混合物2与1kg的乳糖(ml001)一起放入湿法制粒机中混合，混合转速为12r/s，混合时间为10min，得到混合物3。将混合物3进行胶囊充填，充填装量为25mg，得到胶囊中间体。

35、将混合物2放入30℃/rh65％条件下进行稳定性研究，将样品进行粒径检测。将胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究，对样品进行有关物质检测。

36、实施例1-4

37、通过气流粉碎工艺得到微粉化的马来酸茚达特罗(d90＝5.1μm)10g与硬脂酸镁0.5g(d90＝10.5μm)。将微粉后的茚达特罗与硬脂酸镁放于托盘中，并放于20℃/rh85％的条件中，放置72h后，取出样品。将平衡后的样品进行等量递增过筛并使用j20进行气流混合，混合压力为0.1mpa，混合时间为15min得到混合物2；将混合物2与1kg的乳糖(ml001)一起放入湿法制粒机中混合，混合转速为12r/s，混合时间为10min，得到混合物3。将混合物3进行胶囊充填，充填装量为25mg，得到胶囊中间体。

38、将混合物2放入30℃/rh65％条件下进行稳定性研究，将样品进行粒径检测。将胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究，对样品进行有关物质检测。

39、实施例1-5

40、通过气流粉碎工艺得到微粉化的马来酸茚达特罗(d90＝5.1μm)10g与硬脂酸镁0.5g(d90＝10.5μm)。将微粉后的茚达特罗与硬脂酸镁放置样品进行等量递增过筛混合得到混合物2；将混合物2与1kg的乳糖(ml001)一起放入湿法制粒机中混合，混合转速为12r/s，混合时间为10min，得到混合物3。将混合物3进行胶囊充填，充填装量为25mg，得到胶囊中间体。

41、将混合物2放入30℃/rh65％条件下进行稳定性研究，将样品进行粒径检测。将胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究，对样品进行有关物质检测。

42、表1.实施例1-1至实施例1-5的混合物2在30℃/rh65％条件下的粒径研究

43、

44、表2.胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究(有关物质)

45、

46、

47、实施例2

48、通过气流粉碎工艺得到微粉化的乌美溴铵(d90＝7.0μm)10g、维兰特罗(d90＝5.1μm)、糠酸氟替卡松(d90＝4.0μm)与硬脂酸镁20g(d90＝6.0μm)。将物料放置与托盘中，并放于30℃/rh65％的条件中，放置24h后，取出样品。将平衡后的样品进行等量递增过筛并使用j20进行气流混合，混合压力为0.3mpa，混合时间为15min得到混合物1；将混合物1放入真空干燥箱中，干燥温度为30℃，干燥时间为48h，得到混合物2。将混合物2与乳糖(ml001，1kg)一起放入湿法制粒机中混合，混合转速为12r/s，混合时间为10min，得到混合物3。将混合物3进行胶囊充填，充填装量为25mg，得到胶囊中间体。

49、实施例3-1

50、通过气流粉碎工艺得到微粉化的格隆溴铵(d90＝7.0μm)10g与一水乳糖40g(d90＝6.0μm)。将物料放置与托盘中，并放于40℃/rh55％的条件中，放置10h后，取出样品。将平衡后的样品进行等量递增过筛并使用j20进行气流混合，混合压力为0.2mpa，混合时间为15min得到混合物1；将混合物1放入真空干燥箱中，干燥温度为80℃，干燥时间为1h，得到混合物2。将混合物2、1kg的亮氨酸与30g的硬脂酸镁一起放入湿法制粒机中混合，混合转速为12r/s，混合时间为10min，得到混合物3。将混合物3进行胶囊充填，充填装量为25mg，得到胶囊中间体。将胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究，对样品进行有关物质检测。

51、实施例3-2

52、通过气流粉碎工艺得到微粉化的格隆溴铵(d90＝7.0μm)10g、与一水乳糖40g(d90＝6.0μm)。将物料放置与托盘中，并放于40℃/rh55％的条件中，放置10h后，取出样品。将平衡后的样品进行等量递增过筛并三维混合仪进行混合，混合转速23r/min，混合时间为30min得到混合物1；将混合物1放入真空干燥箱中，干燥温度为80℃，干燥时间为1h，得到混合物2。将混合物2、1kg的亮氨酸与30g的硬脂酸镁一起放入湿法制粒机中混合，混合转速为12r/s，混合时间为10min，得到混合物3。将混合物3进行胶囊充填，充填装量为25mg，得到胶囊中间体。将胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究，对样品进行有关物质检测。

53、实施例3-3

54、通过气流粉碎工艺得到微粉化的格隆溴铵(d90＝7.0μm)10g、与一水乳糖40g(d90＝6.0μm)。将物料放置与托盘中，并放于40℃/rh55％的条件中，放置10h后，取出样品。将平衡后的样品进行等量递增过筛并球磨仪进行混合，填入玛瑙磨球，混合转速150r/min，混合时间为5min，得到混合物1；将混合物1放入真空干燥箱中，干燥温度为80℃，干燥时间为1h，得到混合物2。将混合物2、1kg的亮氨酸与30g的硬脂酸镁一起放入湿法制粒机中混合，混合转速为12r/s，混合时间为10min，得到混合物3。将混合物3进行胶囊充填，充填装量为25mg，得到胶囊中间体。将胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究，对样品进行有关物质检测。

55、表3.胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究(有关物质)

56、 总杂(％) 实施例3-1 实施例3-2 实施例3-3 0天 1.2 2.5 3.0 1天 1.5 3.0 3.4 3天 1.5 3.7 4.1 7天 2.0 4.3 4.7

57、实施例4-1

58、通过气流粉碎工艺得到微粉化的糠酸莫米松(d90＝3.2μm)10g与一水乳糖40g(d90＝6.0μm)。将物料放置于托盘中，并放于40℃/rh55％的条件中，放置10h后，取出样品。将平衡后的样品进行等量递增过筛，使用j20进行气流混合，混合压力为0.05mpa，混合时间为15min得到混合物1；将得到的混合物1放入真空干燥箱中，干燥温度为80℃，干燥时间为1h，得到混合物2。将混合物2与1kg的乳糖一起放入湿法制粒机中混合，混合转速为12r/s，混合时间为10min，得到混合物3。将混合物3进行胶囊充填，充填装量为25mg，得到胶囊中间体，将胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究，对样品进行有关物质检测。

59、实施例4-2

60、通过气流粉碎工艺得到微粉化的糠酸莫米松(d90＝3.2μm)10g与一水乳糖40g(d90＝6.0μm)。将物料放置于托盘中，并放于40℃/rh55％的条件中，放置10h后，取出样品。将平衡后的样品进行等量递增过筛混合，使用j20进行气流混合，混合压力为0.3mpa，混合时间为15min得到混合物1；将得到的混合物1放入真空干燥箱中，干燥温度为80℃，干燥时间为1h，得到混合物2。将混合物2与1kg的乳糖一起放入湿法制粒机中混合，混合转速为12r/s，混合时间为10min，得到混合物3。将混合物3进行胶囊充填，充填装量为25mg，得到胶囊中间体，将胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究，对样品进行有关物质检测。

61、实施例4-3

62、通过气流粉碎工艺得到微粉化的糠酸莫米松(d90＝3.2μm)10g与一水乳糖40g(d90＝6.0μm)。将物料放置于托盘中，并放于40℃/rh55％的条件中，放置10h后，取出样品。将平衡后的样品进行等量递增过筛混合，使用j20进行气流混合，混合压力为0.6mpa，混合时间为15min，得到混合物1；将得到的混合物1放入真空干燥箱中，干燥温度为80℃，干燥时间为1h，得到混合物2。将混合物2与1kg的乳糖一起放入湿法制粒机中混合，混合转速为12r/s，混合时间为10min，得到混合物3。将混合物3进行胶囊充填，充填装量为25mg，得到胶囊中间体，将胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究，对样品进行有关物质检测。

63、实施例4-4

64、通过气流粉碎工艺得到微粉化的糠酸莫米松(d90＝3.2μm)10g与一水乳糖40g(d90＝6.0μm)。将物料放置于托盘中，并放于40℃/rh55％的条件中，放置10h后，取出样品。将平衡后的样品进行等量递增过筛混合，使用j20进行气流混合，混合压力为0.3mpa，混合时间为15min得到混合物1；将得到的混合物1放入真空干燥箱中，干燥温度为130℃，干燥时间为1h，得到混合物2。将混合物2与1kg的乳糖一起放入湿法制粒机中混合，混合转速为12r/s，混合时间为10min，得到混合物3。将混合物3进行胶囊充填，充填装量为25mg，得到胶囊中间体，将胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究，对样品进行有关物质检测。

65、实施例4-5

66、通过气流粉碎工艺得到微粉化的糠酸莫米松(d90＝3.2μm)10g与一水乳糖40g(d90＝6.0μm)。将物料放置于托盘中，并放于40℃/rh55％的条件中，放置10h后，取出样品。将平衡后的样品进行等量递增过筛，使用j20进行气流混合，混合压力为0.3mpa，混合时间为15min得到混合物1；将得到的混合物1放入真空干燥箱中，干燥温度为160℃，干燥时间为1h，得到混合物2。将混合物2与1kg的乳糖一起放入湿法制粒机中混合，混合转速为12r/s，混合时间为10min，得到混合物3。将混合物3进行胶囊充填，充填装量为25mg，得到胶囊中间体，将胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究，对样品进行有关物质检测。

67、表4.胶囊中间体放入60℃稳定箱中进行稳定性研究(有关物质)

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