近红外荧光染料及其在荧光导引手术中的应用

本发明属于荧光染料领域，具体涉及近红外荧光染料及其在荧光导引手术中的应用。

背景技术：

1、近二十年，面向荧光导引手术的功能近红外荧光染料的开发是染料化学领域的前沿研究方向。可见光荧光成像受组织穿透深度和生物背景信号干扰，不适宜于活体生物成像。近红外染料可突破上述局限性，在生物活体成像和荧光导引手术中备受关注。吲哚菁绿(icg)上世纪中叶获得批准可用于临床。至今70余年领域未有新的染料获得批准。吲哚菁绿生物毒性小，在血管造影、淋巴清扫和肝功能评价中获得广泛应用。但同时icg也有不足，其最大吸收波长(约780nm)较短，且光稳定性不佳。此外，吲哚菁绿没有组织靶向性。因此，开发波长更长的荧光影像试剂，可实现更大的组织穿透深度，同时还可与icg开展多通道成像。

技术实现思路

1、本发明提供一系列新型荧光染料母核结构，有望在上述领域获得广泛应用。首先，这些染料最大吸收波长在835nm，并且表现出了优异的荧光强度和稳定性，优于领域中其它类别的小分子近红外荧光染料；其次，上述分子生物兼容性好，具有组织靶向性，可以实现血液循环系统、肝胆肠等脏器的高对比度成像，在荧光导引手术中有重要的应用潜力。

2、具体而言，本发明提供下式a所示的化合物在制备用于荧光导引术的造影剂中的应用，或在制备用于血管、肝脏、肠道或胆囊成像的造影剂中的应用：

3、

4、式中，

5、ra为nr14r15；

6、rb为nr14r15；

7、r1、r2、r3和r4各自独立选自：h、羟基、氨基、c1-4烷氧基、卤素、氰基、羧基、c2-4烯基、-so3-、-so2x、-so2nh2、硝基和任选地被1或2个选自c1-4烷氧基、卤素、叠氮基、氨基和巯基的取代基取代的c1-4烷基；其中，r1-r4中至少一个基团为-so3-；

8、r5、r6、r7和r8各自独立选自：h、羟基、氨基、c1-4烷氧基、卤素、氰基、羧基、c2-4烯基、-so3-、-so2x、-so2nh2、硝基和任选地被1或2个选自c1-4烷氧基、卤素、叠氮基、氨基和巯基的取代基取代的c1-4烷基；其中，r5-r8中至少一个基团为-so3-；

9、r9、r10、r11、r12和r13各自独立选自：h、羟基、氨基、任选被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基、卤素、氰基、羧基、c2-4烯基、-so3-、-so2x、-so2nh2、硝基、c1-4烷氧基-c1-4亚烷基-[o-c1-4亚烷基]n-y-c1-4亚烷基和任选地被1或2个选自c1-4烷氧基、卤素、叠氮基、氨基和巯基的取代基取代的c1-4烷基；

10、r14和r15各自独立选自h、c1-4烷基和c2-4烯基；或者r14与其所连接的n、c1和c3或与其所连接的n、c4和c5形成6元含氮杂环，和/或r15与其所连接的n、c1和c2或与其所连接的n、c5和c6形成6元含氮杂环；

11、x为卤素；和

12、y为o或s。

13、在一些实施方案中，所述式a化合物具有下式ai、aii、或aiii所示的结构：

14、

15、各式中，r1-r15如本文任一实施方案所述。

16、在一些实施方案中，式a、ai、aii和aiii中：r1、r2和r4各自独立选自h、-so2x和卤素，r3为-so3-；r5、r7和r8各自独立选自h、-so2x和卤素，r3为-so3-；r9、r10、r11、r12和r13各自独立选自h、-so3-、-so2x、任选被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4亚烷基-[o-c1-4亚烷基]n-y-c1-4亚烷基和c1-4烷基；其中，x为卤素，y为s。

17、在一些实施方案中，式a、ai、aii和aiii中：r1、r2和r4各自独立选自h、-so2x和卤素，r3为-so3-；r5、r7和r8各自独立选自h、-so2x和卤素，r3为-so3-；r9为c1-4烷基或c1-4烷氧基-c1-4亚烷基-[o-c1-4亚烷基]n-y-c1-4亚烷基；r10、r12和r13各自独立为h、-so3-或-so2x；r11为h、c1-4烷基和任选被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基。

18、在一些实施方案中，所述式ai中：r1、r2和r4各自独立选自h、-so2x和卤素，r3为-so3-；r5、r7和r8各自独立选自h、-so2x和卤素，r3为-so3-；r9为c1-4烷基或c1-4烷氧基-c1-4亚烷基-[o-c1-4亚烷基]n-y-c1-4亚烷基；r10、r12和r13各自独立为h、-so3-或-so2x；r11为h、c1-4烷基和任选被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基；r14和r15各自独立为c1-4烷基；x为卤素；y为s。

19、在一些实施方案中，所述式a化合物选自以下的化合物：

20、

21、本发明还提供下式a所示的化合物或其药学上可接受的盐：

22、

23、式中，

24、ra为nr14r15；

25、rb为nr14r15；

26、r1、r2、r3和r4各自独立选自：h、羟基、氨基、c1-4烷氧基、卤素、氰基、羧基、c2-4烯基、-so3-、-so2x、-so2nh2、硝基和任选地被1或2个选自c1-4烷氧基、卤素、叠氮基、氨基和巯基的取代基取代的c1-4烷基；其中，r1-r4中至少一个基团为-so3-；

27、r5、r6、r7和r8各自独立选自：h、羟基、氨基、c1-4烷氧基、卤素、氰基、羧基、c2-4烯基、-so3-、-so2x、-so2nh2、硝基和任选地被1或2个选自c1-4烷氧基、卤素、叠氮基、氨基和巯基的取代基取代的c1-4烷基；其中，r5-r8中至少一个基团为-so3-；

28、r9为h、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、c2-4烯基、-so3-、-so2x、-so2nh2、硝基、c1-4烷氧基-c1-4亚烷基-[o-c1-4亚烷基]n-y-c1-4亚烷基和任选地被1或2个选自c1-4烷氧基、卤素、叠氮基、氨基和巯基的取代基取代的c1-4烷基；

29、r10、r11、r12和r13各自独立选自：h、羟基、氨基、任选被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基、卤素、氰基、羧基、c2-4烯基、-so3-、-so2x、-so2nh2、硝基、c1-4烷氧基-c1-4亚烷基-[o-c1-4亚烷基]n-y-c1-4亚烷基和任选地被1或2个选自c1-4烷氧基、卤素、叠氮基、氨基和巯基的取代基取代的c1-4烷基；

30、r14和r15各自独立选自h、c1-4烷基和c2-4烯基；或者r14与其所连接的n、c1和c3或与其所连接的n、c4和c5形成6元含氮杂环，和/或r15与其所连接的n、c1和c2或与其所连接的n、c5和c6形成6元含氮杂环；

31、x为卤素；和

32、y为o或s。

33、在一些实施方案中，所述式a化合物具有下式ai、aii、或aiii所示的结构：

34、

35、各式中，r1-r15如本文任一实施方案所述。

36、在一些实施方案中，式a、ai、aii和aiii中：r1、r2和r4各自独立选自h、-so2x和卤素，r3为-so3-；r5、r7和r8各自独立选自h、-so2x和卤素，r6为-so3-；r9、r10、r11、r12和r13各自独立选自h、-so3-、-so2x、任选被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4亚烷基-[o-c1-4亚烷基]n-y-c1-4亚烷基和c1-4烷基；其中，x为卤素，y为s。

37、在一些实施方案中，式a、ai、aii和aiii中：r1、r2和r4各自独立选自h、-so2x和卤素，r3为-so3-；r5、r7和r8各自独立选自h、-so2x和卤素，r6为-so3-；r9为c1-4烷基或c1-4烷氧基-c1-4亚烷基-[o-c1-4亚烷基]n-y-c1-4亚烷基；r10、r12和r13各自独立为h、-so3-或-so2x；r11为h、c1-4烷基和任选被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基。

38、在一些实施方案中，所述式ai中：r1、r2和r4各自独立选自h、-so2x和卤素，r3为-so3-；r5、r7和r8各自独立选自h、-so2x和卤素，r6为-so3-；r9为c1-4烷基或c1-4烷氧基-c1-4亚烷基-[o-c1-4亚烷基]n-y-c1-4亚烷基；r10、r12和r13各自独立为h、-so3-或-so2x；r11为h、c1-4烷基和任选被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基；r14和r15各自独立为c1-4烷基；x为卤素；y为s。

39、在一些实施方案中，所述式a化合物选自以下的化合物：

40、

41、本发明还提供一种造影剂，其含有本文任一实施方案所述的式a化合物或其药学上可接受的盐。