JAK1抑制剂的持续释放剂型的制作方法

本技术涉及包含{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐的持续释放剂型以及与其相关的剂量和方法。

背景技术：

0、发明背景

1、蛋白激酶(pk)调控多种生物学过程，尤其包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白激酶还在以人为宿主的疾病(包括癌症)中发挥专门的作用。细胞因子(低分子量多肽或糖蛋白)调控宿主对败血症的炎性反应所牵涉的许多路径。细胞因子影响细胞分化、增殖和活化，且能调节促炎反应与抗炎反应两者而使宿主适当地对病原体做出反应。众多种细胞因子的信号传导牵涉janus激酶家族(jak)的蛋白酪氨酸激酶以及转录的信号转导物与活化物(stat)。存在四种已知的哺乳动物jak：jak1(janus激酶-1)、jak2、jak3(也称为白细胞janus激酶；jakl；和l-jak)和tyk2(蛋白酪氨酸激酶2)。

2、细胞因子刺激的免疫和炎性反应促成疾病的发病机制：诸如重症联合免疫缺陷(scid)的病理起因于免疫系统受到抑制，而活性过度或不适当的免疫/炎性反应促成自身免疫疾病(例如，哮喘、全身性红斑狼疮、甲状腺炎、心肌炎)以及诸如硬皮病和骨关节炎等疾病的病理(ortmann,r.a.,t.cheng等人(2000)arthritis res 2(1):16-32)。

3、jak的表达缺陷与许多疾病状态相关。例如，jak1-/-小鼠出生时矮小，无法接受哺乳且死于围产期(rodig,s.j.、m.a.meraz等人(1998)cell 93(3):373-83)。jak2-/-小鼠胚胎是贫血的且因缺乏定型的红细胞生成而在交配后第12.5天左右死亡。

4、认为jak/stat路径且具体来说全部四种jak在哮喘反应、慢性阻塞性肺病、支气管炎和其它相关下呼吸道炎性疾病的发病机制中起作用。经由jak进行信号传导的多种细胞因子与上呼吸道炎性疾病/病状有关，诸如影响鼻和鼻窦的那些(例如，鼻炎和鼻窦炎)，不论是否为典型过敏反应。jak/stat路径还牵涉眼睛炎性疾病/病状和慢性过敏反应。

5、在癌症中可能因细胞因子刺激(例如il-6或gm-csf)或因jak信号传导的内源性抑制因子诸如socs(细胞因子信号传导的抑制因子)或pias(活化stat的蛋白抑制物)减少而发生jak/stat的活化(boudny,v.和kovarik,j.,neoplasm.49:349-355,2002)。stat信号传导以及jak的其它下游路径(例如，akt)的活化与许多癌症类型的不良预后有关(bowman,t.等人，oncogene 19:2474-2488,2000)。经由jak/stat传导信号的循环细胞因子的水平升高在恶病质和/或慢性疲劳中起病因作用。因此，jak抑制可由于扩展到潜在抗肿瘤活性之外的原因而有益于癌症患者。

6、jak2酪氨酸激酶可有益于患有骨髓增殖性病症(例如，真性红细胞增多症(pv)、特发性血小板增多症(et)、伴有骨髓纤维变性的髓样化生(mmm))的患者(levin等人，cancercell，第7卷，2005:387-397)。抑制jak2v617f激酶可减少造血细胞的增殖，表明在患有pv、et和mmm的患者中jak2为药理抑制的潜在靶标。

7、抑制jak可有益于患有皮肤免疫病症(诸如银屑病)和皮肤敏化的患者。认为除各种趋化因子和生长因子以外，银屑病的持续还取决于多种炎性细胞因子(jci,113:1664-1675)，许多炎性细胞因子经由jak进行信号传导(adv pharmacol.2000；47:113-74)。

8、由于抑制jak的化合物在靶向免疫和发炎路径的加强或遏制(诸如用于器官移植的免疫抑制剂)以及自身免疫疾病、涉及活性过度炎性反应的疾病(例如，湿疹)、过敏、癌症(例如，前列腺癌、白血病、多发性骨髓瘤)和由其它治疗剂引起的某些免疫反应(例如，皮疹或接触性皮炎或腹泻)的治疗中的有效性，故需要用于施用jak激酶的改进的制剂。本文所描述的剂型以及上述剂量和方法针对此需要和其它目标。

技术实现思路

0、发明概述

1、jak抑制剂描述于2011年3月9日提交的美国序列号13/043,986(us 2011/0224190)(其以引用方式整体并入本文中)中，包括{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈，其在下文中绘示为式i。

2、

3、       

4、本技术尤其提供持续释放剂型，其包含以游离碱计约25mg至约600mg(例如，25mg、100mg、200mg、300mg或600mg)的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。

5、本发明还提供一种或多种持续释放剂型，所述持续释放剂型各自包含{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐；其中所述一种或多种持续释放剂型一起向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约400mg至约600mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。

6、本发明还提供一种剂量，其包括一种或多种持续释放剂型，所述一种或多种持续释放剂型各自包含{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐；其中所述剂量向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约400mg至约600mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。

7、本技术还提供如本文所描述的一种或多种持续释放剂型，其一起向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约600mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。

8、本技术还提供一种剂量，其包括如本文所描述的一种或多种持续释放剂型，所述一种或多种持续释放剂型一起向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约600mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。

9、本技术还提供治疗有需要的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾病、骨质再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括向所述患者经口施用如本文所描述的一种或多种持续释放剂型。

10、本技术还提供治疗有需要的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾病、骨质再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括向所述患者经口施用每日一次剂量为以游离碱计约400mg至约600mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐，其中所述剂量包括一种或多种持续释放剂型，所述持续释放剂型各自包含{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。

11、本技术还提供治疗有需要的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾病、骨质再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括向所述患者经口施用如本文所描述的一种或多种持续释放剂型。

12、本技术还提供治疗有需要的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾病、骨质再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其中所述方法包括按以游离碱计约600mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐的每日一次剂量向所述患者经口施用所述一种或多种持续释放剂型。

13、本发明还包括如下项：

14、1.一种治疗有需要的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾病、骨质再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括向所述患者经口施用每日一次剂量为以游离碱计约400mg至约600mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐，其中所述剂量包括一种或多种持续释放剂型，所述持续释放剂型各自包含{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。

15、2.根据项1所述的方法，其中所述方法包括按以游离碱计约600mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐的每日一次剂量向所述患者施用所述一种或多种持续释放剂型。

16、3.根据项1所述的方法，其中所述一种或多种持续释放剂型是六个以游离碱计约100mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐的剂型。

17、4.根据项1所述的方法，其中所述一种或多种持续释放剂型是三个以游离碱计约200mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐的剂型。

18、5.根据项1所述的方法，其中所述一种或多种持续释放剂型是两个以游离碱计约300mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐的剂型。

19、6.根据项1所述的方法，其中所述一种或多种持续释放剂型是一个以游离碱计约600mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐的剂型。

20、7.根据项1至6中任一项所述的方法，其中所述自身免疫疾病是皮肤病症、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、幼年型关节炎、i型糖尿病、狼疮、炎性肠病、克罗恩氏病、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、心肌炎、自身免疫性甲状腺病症、特应性皮炎、银屑病、皮肤敏化、皮肤刺激、皮疹、接触性皮炎或过敏性接触性致敏。

21、8.根据项1至6中任一项所述的方法，其中所述自身免疫疾病是类风湿性关节炎。

22、9.根据项8所述的方法，其中所述患者的acr70评分大于约40％。

23、10.根据项8所述的方法，其中所述患者的acr70评分大于约50％。

24、11.根据项1至6中任一项所述的方法，其中所述自身免疫疾病是银屑病。

25、12.根据项11所述的方法，其中pasi 50评分大于约70％。

26、13.根据项1至6中任一项所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌、肾癌、肝癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、卡波济氏肉瘤、卡斯尔曼氏病、胰腺癌、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症(pv)、特发性血小板增多症(et)、伴有骨髓纤维变性的髓样化生(mmm)、原发性骨髓纤维变性(pmf)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性髓单核细胞白血病(cmml)、嗜酸细胞增多综合征(hes)、特发性骨髓纤维变性(imf)或系统性肥大细胞病(smcd)。

27、14.根据项1至6中任一项所述的方法，其中所述骨髓增殖性病症是原发性骨髓纤维变性(pmf)。

28、15.根据项14所述的方法，其中所述方法使得所述患者的总症状评分(tss)与基线相比有所降低。

29、16.根据项14所述的方法，其中所述方法使得贫血减轻。

30、17.根据项1至6中任一项所述的方法，其中所述骨质再吸收疾病是骨质疏松症、骨关节炎、与激素失衡相关的骨质再吸收、与激素疗法相关的骨质再吸收、与自身免疫疾病相关的骨质再吸收或与癌症相关的骨质再吸收。

31、18.根据项1至17中任一项所述的方法，其中向禁食个体经口施用一种或多种持续释放剂型以提供约0.5小时至约3小时的达到{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的峰值血浆浓度的平均时间(tmax)。

32、19.根据项1至17中任一项所述的方法，其中向禁食个体经口施用一种或多种持续释放剂型以提供至少0.5小时的达到{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的峰值血浆浓度的平均时间(tmax)。

33、20.根据项1至19中任一项所述的方法，其中向禁食个体经口施用一种或多种持续释放剂型以提供约5至约50的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均峰值血浆浓度(cmax)与平均12小时血浆浓度(c12h)的比率。

34、21.根据项1至19中任一项所述的方法，其中向禁食个体经口施用一种或多种持续释放剂型以提供约9至约40的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均峰值血浆浓度(cmax)与平均12小时血浆浓度(c12h)的比率。

35、22.根据项1至19中任一项所述的方法，其中向禁食个体经口施用一种或多种持续释放剂型以提供约15至约30的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均峰值血浆浓度(cmax)与平均12小时血浆浓度(c12h)的比率。

36、23.根据项1至22中任一项所述的方法，其中向禁食个体经口施用一种或多种持续释放剂型以提供约1小时至约20小时的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均半衰期(t1/2)。

37、24.根据项1至22中任一项所述的方法，其中向高脂肪餐后的个体经口施用一种或多种持续释放剂型以提供约1小时至约9小时的达到{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的峰值血浆浓度的平均时间(tmax)。

38、25.根据项1至22中任一项所述的方法，其中向高脂肪餐后的个体经口施用一种或多种持续释放剂型以提供至少1.5小时的达到{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的峰值血浆浓度的平均时间(tmax)。

39、26.根据项1至25中任一项所述的方法，其中向高脂肪餐后的个体经口施用一种或多种持续释放剂型以提供约10至约70的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均峰值血浆浓度(cmax)与平均12小时血浆浓度(c12h)的比率。

40、27.根据项1至25中任一项所述的方法，其中向高脂肪餐后的个体经口施用一种或多种持续释放剂型以提供约15至约50的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均峰值血浆浓度(cmax)与平均12小时血浆浓度(c12h)的比率。

41、28.根据项1至25中任一项所述的方法，其中向高脂肪餐后的个体经口施用一种或多种持续释放剂型以提供约25至约45的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均峰值血浆浓度(cmax)与平均12小时血浆浓度(c12h)的比率。

42、29.根据项1至28中任一项所述的方法，其中向高脂肪餐后的个体经口施用一种或多种持续释放剂型以提供约1小时至约7小时的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均半衰期(t1/2)。

43、30.根据项1至28中任一项所述的方法，其中向高脂肪餐后的个体经口施用一种或多种持续释放剂型以提供约2小时至约5小时的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均半衰期(t1/2)。

44、31.根据项1至30中任一项所述的方法，其中所述一种或多种持续释放剂型各自为片剂。

45、32.根据项1至31中任一项所述的方法，其中所述一种或多种持续释放剂型是通过包括湿法造粒的工艺制备。

46、33.根据项1至32中任一项所述的方法，其中所述一种或多种持续释放剂型各自包含一种或多种羟丙甲纤维素。

47、34.根据项1至32中任一项所述的方法，其中所述一种或多种持续释放剂型各自包含一种或多种独立地选自羟丙甲纤维素和微晶纤维素的赋形剂。

48、35.根据项1至34中任一项所述的方法，其中所述一种或多种持续释放剂型各自包含一种或多种独立地选自羟丙甲纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁、乳糖和乳糖单水合物的赋形剂。

49、36.根据项1至32中任一项所述的方法，其中所述一种或多种持续释放剂型各自包含第一羟丙甲纤维素和第二羟丙甲纤维素，所述第一羟丙甲纤维素的特征在于在2％于水中的浓度下具有约80cp至约120cp的表观粘度，所述第二羟丙甲纤维素的特征在于在2％于水中的浓度下具有约3000cp至约5600cp的表观粘度。

50、37.根据项1至32中任一项所述的方法，其中所述一种或多种持续释放剂型各自包含约10重量％至约15重量％的一种或多种羟丙甲纤维素。

51、38.根据项1至32和37中任一项所述的方法，其中所述一种或多种持续释放剂型各自包含约16重量％至约22重量％的微晶纤维素。

52、39.根据项1至32和37至38中任一项所述的方法，其中所述一种或多种持续释放剂型各自包含约45重量％至约55重量％的乳糖单水合物。

53、40.根据项1至17和37至39中任一项所述的方法，其中所述一种或多种持续释放剂型各自包含约0.3重量％至约0.7重量％的硬脂酸镁。

54、41.根据项1至40中任一项所述的方法，其中所述盐是{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈己二酸盐。

55、42.一种或多种持续释放剂型，其一起向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约600mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。

56、43.一种剂量，其包括一种或多种持续释放剂型，所述一种或多种持续释放剂型向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约600mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。

57、44.一种或多种持续释放剂型，其各自包含{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐；其中所述一种或多种持续释放剂型一起向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约400mg至约600mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。

58、45.一种剂量，其包括一种或多种持续释放剂型，所述一种或多种持续释放剂型各自包含{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐；其中所述剂量向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约400mg至约600mg的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。