自适应热疗超分子材料及其应用

本发明属于生物医用高分子领域，涉及一种自适应热疗超分子级联系统的制备，可用于糖尿病牙周病的治疗，兼具高生物相容性、自适应性、优异的光热、光声成像性能和抗炎抗氧化性能，在治疗糖尿病型牙周病等生物医药领域具有广阔的应用前景。

背景技术：

1、众所周知，糖尿病及其并发症已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生疾病。牙周炎作为糖尿病的第6并发症，是人类口腔中最常见的疾病之一。目前，对于糖尿病型牙周炎的治疗主要是机械清创和手术牙周治疗，如利用多西环素联合非手术治疗糖尿病型牙周病。然而这些方法疗程较长，没有考虑糖尿病的特定微环境，治疗效果有限。通过超分子化学策略形成超分子纳米功能材料，可以有效整合多种生物活性物种，因此超分子纳米功能材料在生物医学领域得到广泛应用，如糖尿病治疗、靶向给药、肿瘤治疗等。最近开发的葡萄糖辅助级联催化超分子系统，例如，由qu构建的mof基杂化纳米催化剂是一种良性的自激活级联试剂，通过葡萄糖氧化自激活过氧化物酶样活性过程表现出强大的抑菌效果。二茂铁具有疏水性，因而能顺利的通过细胞膜，与细胞内各种酶、dna、rna、等物质作用，从而对治疗某些疾病有一定的作用。guo等人设计合成了一系列新型二茂铁衍生物并证实在体内有良好的抗炎效果。β-环糊精是一种环状化合物，具有较大的油溶性空腔，该特性使其达到主客体分子间的匹配作用以包裹目标分子。因此，发展一种超分子纳米系统在牙周处注射的方案治疗糖尿病引发的牙周炎疾病在临床上有广阔的前景。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题为：针对糖尿病型引起的牙周病等一系列炎症问题，提供了一种自适应热疗超分子材料及其应用。

2、本发明的技术方案为：自适应热疗超分子材料，它由au@cd与fc-b-dma自组装形成稳定的包合物，并进一步负载葡萄糖氧化酶(god)后形成au@cd/fc-b-dma@god结构的自适应热疗超分子材料；

3、au@cd的结构为：

4、

5、其中，为金纳米棒，为环糊精，n为重复单元聚合度,数值为4～16。

6、fc-b-dma的结构为：

7、

8、m和n为重复单元聚合度，m＝50～100，n＝1～50。

9、本发明还公开了一种上述所述超分子材料的制备方法，包括以下步骤：

10、(1)β-环状糊精与mpeg350反应合成β-cd-mpeg350；

11、(2)β-cd-mpeg350与硫辛酸缩合反应得到β-cd-mpeg350-la；

12、(3)以甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯为单体，ho-br为引发剂，2,2′-联吡啶/cubr为催化剂合成ho-maefc-br；

13、(4)以多巴胺甲基丙烯酰胺为单体，ho-maefc-br为大分子引发剂，2,2′-联吡啶/cubr为催化剂合成fc-b-dma；

14、(5)金纳米棒与β-cd-mpeg350-la合成au@cd；

15、(6)au@cd与fc-b-dma通过自组装形成包合物，然后加入葡萄糖氧化酶形成au@cd/fc-b-dma@god结构的自适应热疗超分子材料。

16、进一步地，步骤(1)的具体方法为：

17、a、首先将n,n-碳酰二咪唑和mpeg350溶于无水二氯甲烷中反应。反应完成后用饱和nacl溶液洗涤，每次从下层收集产品，加入无水na2so4干燥4～5h，过滤旋干，得到淡黄色粘稠状液体cdi-mpeg350；

18、b、将cdi-mpeg350用无水n,n-二甲基甲酰胺溶解，加入三乙胺，然后加入无水n,n-二甲基甲酰胺溶解的环糊精，缓慢滴加，常温搅拌反应，反应结束后，反应液用无水乙醚沉淀，冷冻干燥，得到黏而硬的白色透明产物β-cd-mpeg350。

19、进一步地，步骤(2)的具体方法为：首先将β-cd-mpeg350，二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中，接着将溶液转移至聚合反应管中，拧紧聚合管，进行冷冻-抽气-解冻循环三次，在氮气保护下，黑暗条件中将硫辛酸迅速加入聚合管底部，重复上述循环三次，封管，避光冰水浴搅拌1h，撤去冰浴，室温避光搅拌24h。反应完成后过滤除去二环己基脲，对冰乙醚沉淀2次，离心，冷冻干燥后得到黄色粘稠状键合硫辛酸的亲水β-cd-mpeg350-la。

20、进一步地，步骤(3)的具体方法为：小分子引发剂ho-br，甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯和2,2-联吡啶溶于n,n-二甲基甲酰胺和苯甲醚的混合溶液中，待完全溶解后，将混合溶液转移至聚合反应管中，拧紧聚合管，进行三次冷冻-抽气-解冻循环后，在氮气保护下，将cubr迅速用纸筒加入到聚合反应管底部，继续进行三次冻抽循环，放入90℃油浴锅中反应150min后，打开聚合管，使其与空气接触淬灭反应，将反应后混合溶液滴加至过量的冰乙醚沉淀出粗产物，将粗产品用少量n,n-二甲基甲酰胺溶液溶解，并转移至截留分子量为3.5kda的透析袋中，用水透析，以保证产物中没有铜催化剂和未反应单体的残留，最后冷冻干燥透析液。

21、进一步地，步骤(4)的具体方法为：引发剂ho-maefc-br，多巴胺甲基丙烯酰胺和2,2-联吡啶溶于n,n-二甲基甲酰胺溶液中，待完全溶解后，将混合溶液转移至聚合反应管中，拧紧聚合管，进行三次冷冻-抽气-解冻循环后，在氮气保护下，将cubr迅速加入到聚合反应管底部，继续进行三次冻抽循环，封管，放入90℃油浴锅中，搅拌反应24h后，打开聚合管，使其与空气接触淬灭反应，将反应后混合溶液滴加至过量的冰乙醚沉淀出粗产物，将粗产品用少量n,n-二甲基甲酰胺溶液溶解，并转移至截留分子量为3.5kda的透析袋中，用水透析，以保证产物中没有铜催化剂和未反应单体的残留，最后冷冻干燥透析液。

22、进一步地，步骤(5)的具体方法为：将β-cd-mpeg350-la溶解于去离子水中，然后加入经离心纯化的au nrs，混合物在50℃下保存48h，在12,000rpm下离心20min，得到au@cd溶液。

23、进一步地，步骤(6)的具体方法为：首先用n,n-二甲基甲酰胺溶解fc-b-dma，然后加入au@cd，使其充分溶解后，室温下避光超声处理，再搅拌，搅拌完成后将上述聚合物水溶液直接转移到截留分子量为3.5kda的透析袋中，用去离子水透析以去除有机溶剂n,n-二甲基甲酰胺，得到au@cd/fc-b-dma溶液；然后将葡萄糖氧化酶用去离子水溶解后，加入到上述au@cd/fc-b-dma溶液中，室温避光搅拌，得到的au@cd/fc-b-dma@god。

24、本发明自适应热疗超分子材料在制备治疗糖尿病型牙周病的药物上的应用。

25、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

26、1、将环糊精与热疗金纳米棒结合，并利用环糊精的疏水空腔与具有抗氧化抗炎能力的fc-b-dma主客体识别，自组装负载葡萄糖氧化酶形成热疗超分子级联反应器。在高血糖环境下，god和au nrs催化氧化葡萄糖，为亲水二茂铁介导的fenton反应提供h2o2，最终生成·oh。此外，高血糖促使主客体解体，疏水二茂铁向亲水二茂铁的转变触发god释放，体现自适应性；与此同时，fc和dma发挥协同抗氧化效果，实现有效的炎症调节。适当的au nrs热刺激可诱导热休克蛋白上调，引发自身免疫调节，阻断促炎级联反应，从而有效治疗糖尿病引起的牙周病。

27、2、本发明主要提供集热疗和自适应级联反应与一体的超分子材料，这种材料还兼具高生物相容性和双重抗氧化能力，有望成为治疗糖尿病等炎症相关疾病的新型治疗剂。