一种布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体的，本发明涉及一种布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂及其制备方法。

背景技术：

1、布瑞哌唑(brexpiprazole)，又称依匹哌唑，具有血清素5-ht1a受体部分激动剂作用、血清素5-ht2a受体拮抗剂作用和多巴胺d2受体部分激动剂作用。布瑞哌唑片由丹麦灵北制药(lundbeck)和日本大冢制药株式会社共同研发。于2015年7月首次获fda批准上市，商品名“rexulti”，规格为0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg，用于治疗精神分裂症和重度抑郁症(mdd)的辅助治疗；2016年获批用于精神分裂症成人患者的维持治疗。布瑞哌唑口崩片于2021年8月获日本pmda批准上市，规格为0.5mg、1mg、2mg，用于治疗精神分裂症。目前布瑞哌唑的临床使用剂型有普通片和口崩片。对于精神分裂症患者而言，服用普通片易出现在口腔中藏药及吐药等情况，同时对于存在吞咽困难的部分老人及儿童患者，普通片不易服用，存在患者顺应性差的问题。而口崩片存在易碎、易吸潮的缺点，增加了包装和运输的难度，极大影响了布瑞哌唑口崩片的应用。

2、布瑞哌唑属于bcs 2类化合物，易溶于n-甲基吡咯烷酮，略溶于n，n-二甲基乙酰胺，难溶于甲醇，极难溶于乙醇，几乎不溶于水。因此，溶解度是布瑞哌唑口服制剂在体内吸收的关键限速因素。提高布瑞哌唑的溶解度，增加其体内吸收及生物利用度是目前亟待解决的问题。

3、专利cn112535669a公开了提高依匹哌唑溶解度的技术及片的制备方法，该专利将依匹哌唑制备成固体分散体后压制成片，固体分散体虽提高了药物的溶解度、溶出速率和生物利用度，但片剂的给药方式并未改善患者顺应性的问题。专利cn107773536a公开了一种依匹哌唑固体分散体制剂，但固体分散体的制备过程中使用了大量有机溶剂乙醇，会导致有机溶剂残留问题。专利cn105395528a公开了依匹哌唑口腔速溶膜的制备，但该专利并未解决布瑞哌唑低溶解度的问题，经口服后布瑞哌唑在胃肠液中溶出慢的问题并未得到有效解决。专利113082004a公开了布瑞哌唑和两亲性聚合物的药物组合物及其制备方法与应用，但包合物制备过程复杂且使用了大量的有机溶剂乙醇，会导致生产过程中产生大量有机溶剂，并且存在溶剂残留问题。专利cn114767663a公开了依匹哌唑口腔速溶膜的制备，旨在通过控制原料药粒径小于30μm，同时处方中增加增稠剂，解决原料药分散不均匀问题，避免原料药聚集成团。但该专利并未解决布瑞哌唑低溶解度的问题，经口服后布瑞哌唑在胃肠液中溶出慢的问题并未得到有效解决。且评价手段以外观、崩解时限等主观指标为主，没有充分评价膜的机械性能以及口溶膜制剂在生物体内的行为趋势。

4、自纳米乳体系是近年在药物制剂领域的新技术。将布瑞哌唑溶解在一种或多种的油相、表面活性剂和助表面活性剂中，形成布瑞哌唑自纳米乳体系。由于自纳米乳体系中的药物已经处于溶解状态，相比固体药物的溶出，自纳米乳体系中的药物可直接跳过溶解的过程，有着更快的溶出速率，可有效解决布瑞哌唑水溶性差、生物利用度低的问题。

技术实现思路

1、基于布瑞哌唑本身的药物理化性质，以及现有布瑞哌唑制剂专利的局限性，结合自纳米乳体系和口溶膜膜给药的优势，本发明旨在提供一种布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂及其制备方法。本发明提供的布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂改善了api的溶解度，具有载药量高、起效快、渗透性好、吸收迅速和生物利用度高的优点，而且制剂性能优良，如柔韧性好、抗拉强度高、薄厚适度、口感柔软、稳定性强等。同时口溶膜剂型能极大改善精神病患者的用药顺应性问题。

2、在本发明所述口溶膜中，布瑞哌唑以无定型状态存在。发明者发现，若将口溶膜中布瑞哌唑制备成无定型态，药物会在口腔中快速溶解并导致口感发苦，影响患者顺应性。但形成布瑞哌唑自纳米乳口溶膜之后，在口腔中接触唾液崩解后会自发形成纳米尺寸的水包油(o/w)纳米乳，布瑞哌唑以无定型形式包裹在乳滴中，避免了口感发苦的现象，极大提高了患者服药的顺应性。

3、本发明的布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂，包括：布瑞哌唑分散于自纳米乳体系中，所述的自纳米乳体系包含油相、表面活性剂和助表面活性剂或助溶剂、成膜材料、塑化剂和甜味剂。

4、优选的，所述的布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂处方为，按质量分数计：

5、 组成 比例 布瑞哌唑 5％-10％ 油相 5％-10％ 表面活性剂 10％-25％ 助表面活性剂 5％-20％ 成膜材料 40％-50％ 塑化剂 5％～15％ 甜味剂 0.1％-6％ 色素 0.01％-0.5％

6、本发明提供的布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂中的自纳米乳体系中包含药学上可接受的油或油状物质，为单油酸甘油酯和中链甘油三酯。在本发明的其中一个方面，所述油相在所述自纳米乳体系中的含量为约5％-10％。

7、本发明提供的布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂中的自纳米乳体系含有表面活性剂，可采用各种药学上可接受的表面活性剂，为聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油。在本发明的其中一个方面，所述表面活性剂在所述自纳米乳体系中的含量为约10％-25％。

8、在本发明的其中一个方面，所述布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂的自纳米乳体系还包括助表面活性剂。所述助表面活性剂为聚甘油油酸酯。在本发明的其中又一个方面，所述助表面活性剂在所述自纳米乳体系中的含量为约5％-20％。

9、本发明提供的布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂中包含成膜材料，所述成膜材料为羟丙甲纤维素e5和羟丙甲纤维素e15。上述成膜材料在所述布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂中的用量为约40％-50％。

10、在本发明中，所述自纳米乳口溶膜制剂塑化剂为甘油。

11、为改善自纳米乳口溶膜的味道，使其更易被患者所接受，可在处方中加入甜味剂，所述甜味剂为柠檬香精和三氯蔗糖。甜味剂在所述口溶膜制剂中的用量为0.1％-6％。

12、在本发明的其中又一个方面，所述布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂中，布瑞哌唑、单油酸甘油酯、中链甘油三酯、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚甘油油酸酯质量比为300：100：200：200：400。

13、在本发明的其中又一个方面，所述布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂的配方为：

14、 组成 质量份用量 布瑞哌唑 300 单油酸甘油酯 100 中链甘油三酯 200 聚氧乙烯(40)蓖麻油 200 聚甘油油酸酯 400 羟丙甲纤维素e5 500 羟丙甲纤维素e15 1500 甘油 400 三氯蔗糖 50 柠檬香精 50 色素 6

15、在本发明中，还提供了制备布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂的方法，其包括以下步骤：

16、a.将油相、表面活性剂、助表面活性剂混合均匀，形成自纳米乳体系；

17、b.将布瑞哌唑添加到步骤a中得到的自纳米乳体系中，搅拌直至完全溶解，形成布瑞哌唑自纳米乳体系；

18、c.将成膜材料溶胀和溶解分散于水中形成均一膜液；

19、d.在搅拌的同时向步骤b中的自纳米乳体系中加入纯化水，形成纳米乳溶液；

20、e.然后再加入塑化剂、色素和甜味剂依次加入前一步骤得到的纳米乳溶液中搅拌均匀；

21、f.将步骤c中的膜液加入步骤e中的纳米乳溶液中，搅拌分散均匀，静置脱气。

22、g.将膜液干燥，得到布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂。

23、本发明专利先是通过调整自纳米乳体系中的油相、表面活性剂、助表面活性剂和布瑞哌唑之间的各比例和用量，通过考察自纳米乳速度、测定乳滴粒径、考察自纳米乳体系稳定性等方式，筛选出了布瑞哌唑自纳米乳的最佳处方组成。然后从分子量和粘度较大的成膜聚合物中进行筛选和配比，通过考察膜剂的机械性能、粘附性、体外保留时间等表征，筛选出具有水合迅速、生物粘附性好、保留时间满足需求的处方。接着通过考察自纳米乳在粘附膜中的稳定性，筛选出能稳定自纳米乳的固体载体，以及复合膜稳定性好、成膜性好、膜机械性质良好、粘附性好、复溶后粒径稳定、乳化迅速的处方。

24、本发明专利创造性的提供了一种布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂，所述制备方法的出发点是结合自乳化体系和膜剂的双重优势，将自乳化体系均匀的分散于成膜材料中，可实现起效迅速、生物利用度提高以及改善患者顺应性的目的。本发明提供的经口服用的布瑞哌唑自纳米乳口溶膜制剂能够在接触唾液和胃液后迅速自发的形成纳米尺寸的水包油(o/w)纳米乳。相比于已上市的布瑞哌唑片和布瑞哌唑口崩片，在使用本发明的自乳化体系制剂后，活性成分在体内有着更大的比表面积，与肠道表面接触机会增加，从而提高吸收。同时由于自乳化体系中活性成分已经处于溶解状态，可直接跳过溶解的过程，有着更快的溶出速率，可有效解决布瑞哌唑水溶性差、生物利用度低的问题。本发明专利中的口溶膜无需用水送服，可以避免吞咽药物困难及藏药吐药的患者，能极大的提高患者用药的依从性。本发明提供的自乳化口溶膜制剂可依据临床治疗的需求来制备不同载药量的产品。