高剂量藏红花素在制备快速抗抑郁药物中的应用

本发明属于药物领域，特别涉及高剂量藏红花素在制备快速抗抑郁药物中的应用。

背景技术：

1、抑郁症具有患病率高，全球抑郁症平均发病率约4.4％，且在近10年来，患病人数增长了18％以上，因此，提高抑郁症的早期识别和防治水平，是我国和全球亟待解决的重大需求，关系到民众身心健康和社会稳定，对保障经济和社会发展具有重要意义。

2、然而，现有的一线抗抑郁治疗药物——单胺再摄取抑制剂存在起效慢、有效率低、易复发和副作用多的特点。因此研发快速起效的抗抑郁药，将起效时间由大约3-4周缩短至一周内，甚至1-2天，在临床上具有极其重要的意义。

3、由于极度缺乏快速、高效抗抑郁药，2019年美国和欧盟甚至冒着毒副作用大的风险，相继批准艾斯氯胺酮(鼻腔喷雾剂)上市，用于治疗“难治性抑郁症”。此外，裸盖菇素连续2年被美国fda授予突破性疗法，被认为是抗抑郁领域最有前景的化合物之一。这两种药物虽能在快速缓解抑郁症状，但由于其严重成瘾性、致幻作用，在临床上难以广泛应用。

4、藏红花(crocus sativusl.)也称西红花、番红花，为鸢尾科(iridacease)番红花属(crocusl.)多年生球茎草本植物，原产于伊朗、希腊、西班牙、土耳其等地中海沿岸国家，目前在我国、日本、印度等国家均有栽培。番红花属植物全球约有75种，藏红花是唯一可供药用的种属，药用部位为花柱的干燥柱头，活血化瘀、凉血解毒、解郁安神，用于经闭癥瘕、产后瘀阻、温毒发斑、忧郁痞闷、惊悸发狂等。

5、栀子，别名黄栀子、山栀、白蟾，是茜草科植物栀子的果实。栀子的果实是传统中药，属卫生部颁布的药食两用资源，具有护肝、利胆、降压、镇静、止血、消肿等作用。在中医临床常用于治疗黄疸型肝炎、扭挫伤、高血压、糖尿病等症。栀子中含有大约0.5％左右的藏红花素，藏红花素除可以用作色素外，其具有很强的清除自由基、抗氧化和抗癌活性等。

6、中国专利cn104491075a公开了一种具有抗抑郁作用的栀子总藏红花素精制部位及其应用。采用大孔树脂柱和葡聚糖凝胶柱联合应用的方法，分离制备得到纯度高的栀子总藏红花素精制部位。该专利研究发现栀子总藏红花素精制部位按低、中、高(100、200、400mg/kg)剂量给药具有快速抗抑郁作用，但专利中“低、中、高剂量”栀子的藏红花素精制部位为复杂混合物，说明书未标示各成分在精制部位中的含量、未公开含量测定方法，其质量控制主要基于紫外光440nm、238nm测定所计算的藏红花素色阶和被检测物光密度od值，无明确的藏红花素含量、比例。同样，因藏红花素精制部位为混合物，各个成分存在非特征紫外光谱，测定时可能存在重叠和干扰，在专利方法未提及使用藏红花素标准品(用于定量)、标准品纯度及来源、未进行相关干扰研究情况下，难以对藏红花素进行定量、也难以消除混合物中其它成分的影响，因此藏红花素精制部位中藏红花素及其他各成分含量既不确定，也无法指明。

7、同时，根据该专利中藏红花素精制部位得率12.3％，而现有文献报道栀子中藏红花素含量在0.1％-0.6％之间，推算该专利中藏红花素精制部位给药剂量100、200、400mg/kg下，对应的藏红花素单体剂量约为5、10、20mg/kg。我们多次试验显示藏红花素给药剂量低于50mg/kg情况下，无快速起效作用(一周内)，至少需经过2-3周才开始显效。然而，该专利明确显示了藏红花素精制部位(剂量100、200、400mg/kg)具有显著的快速抗抑郁药效，由于其对应于藏红花素剂量5、10、20mg/kg下无快速抗抑郁药效，提示藏红花素精制部位的快速抗抑郁药效并非来源于藏红花素，可能来源于其它成分或成分的组合。此外，说明书中所述“低、中、高剂量”三个给药组抗抑郁药效指标(悬尾和游泳不动时间)没有明确体现药理学上的剂量-效应相关性，因此不能作为实际的临床应用。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有抑郁治疗药物的缺乏和技术的上述不足，提供了一种高剂量藏红花素在制备快速抗抑郁药物中的应用。

2、本发明的所述的藏红花素结构如下：

3、

4、分子式：c44h64o24；分子量：976.96。

5、作为本发明的一种优选，高剂量藏红花素在制备快速起效抗抑郁药物中的应用，其中所述的藏红花素人体给药剂量为以藏红花素计为0.5-4g/60kg。

6、作为本发明的一种优选，高剂量藏红花素在制备快速起效抗抑郁药物中的应用，其中所述的藏红花素人体给药剂量为以藏红花素计为1-2g/60kg。

7、作为本发明的进一步优选，所述的高剂量藏红花素具有快速抗抑郁作用是指24-48小时内起效。

8、作为本发明的更进一步优选，所述的高剂量藏红花素具有快速抗抑郁作用是指24小时内起效。

9、本发明还提供一种药物制剂，以高剂量藏红花素为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。

10、作为本发明的一种优选，所述高剂量藏红花素制剂中，其中所述的藏红花素的单位剂量为以藏红花素计为50-400mg，或每日剂量规格0.5-4g。

11、作为本发明的一种优选，所述高剂量藏红花素中所述的藏红花素的单位剂量为以藏红花素计为100-200mg，或每日剂量规格1-2g。

12、上述高剂量藏红花素单次给药，24小时-48h内即可显示明显的快速抗抑郁效果。

13、作为本发明的进一步优选，所述药物制剂的剂型包括口服给药形式的剂型。

14、作为本发明的更进一步优选，所述药物剂型选自片剂、胶囊、散剂、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片等。

15、作为本发明的更进一步优选，所述药物剂型选自肠溶胶囊。

16、所述肠溶胶囊包括：内容物包括藏红花素和羧甲基纤维素钠，以及肠溶胶囊壳。所述胶囊壳包括肠溶材料，所述肠溶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯或聚醋酸乙烯酞酸酯。

17、或者所述肠溶胶囊包括：内容物包括藏红花素、稀释剂、崩解剂、粘合剂，以及肠溶胶囊壳，所述胶囊壳包括肠溶材料，所述肠溶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯或聚醋酸乙烯酞酸酯。

18、所述稀释剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、糊精中的一种或多种，崩解剂选自微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙甲级纤维素中的一种或多种，粘合剂选自羧甲基纤维素钠。

19、作为本发明的一种优选，所述高剂量藏红花素口服制剂中，其中所述的藏红花素的单位剂量为以藏红花素计为50-400mg，或每日剂量规格0.5-4g。

20、作为本发明的一种优选，所述高剂量藏红花素口服制剂中所述的藏红花素的单位剂量为以藏红花素计为100-200mg，或每日剂量规格1-2g。

21、作为本发明的一种优选，所述高剂量藏红花素口服制剂中，其中所述的藏红花素每单位制剂含有50-400mg的藏红花素，优选所述的藏红花素每单位制剂含有100-200mg的藏红花素。

22、上述高剂量藏红花素单次口服给药，24小时-48h内即可显示明显的快速抗抑郁效果。

23、本发明所述藏红花素来源包括但不限于通过茜草科植物大花栀子、栀子的果实、鸢尾科植物藏红花及同属其它植物的花柱头等、马钱科植物密蒙花、木犀科植物夜花、菊科植物牛蒡、百部科植物蔓生百部都豆科植物含羞草等为原料，利用现代的生物技术提取，以及其它人工合成的藏红花素。

24、有益效果：

25、本发明基于慢性不可预知应激模型研究发现较低剂量藏红花素连续给药后4周左右起效，而高剂量藏红花素连续给药后1周内显著改善抑郁行为。基于社交挫败应激模型发现高剂量藏红花素单次给药，24小时后显示明显的快速抗抑郁效果。

26、本发明提供了高剂量藏红花素在给药后24-48小时内快速改善抑郁症状，其口服药效强度与腹腔注射的氯胺酮相当。这表明高剂量藏红花素制剂是一种新型、快速的抗抑郁药物，具有起效快和安全性好的药效特点。