一种含有黄蜀葵花提取物的制剂及其制备方法与应用与流程

本发明属于一种中药制剂领域，具体涉及一种含有黄蜀葵花提取物的制剂及其制备方法与应用。

背景技术：

1、黄蜀葵花为锦葵科秋葵属植物黄蜀葵[abelmoschus manihot(l.)medic.]的干燥花冠(带雄蕊及花柱)，味甘性寒，归肾及膀胱经；具有清利湿热、消肿解毒的功效；内服用于湿热壅遏和淋浊水肿；外治痈疽肿毒，水火烫伤。它作为药用始于宋代，其后历代本草均有记载，民间应用历史悠久，并收载于各版《中国药典》以及江苏、山东等一些地方药材标准中。黄蜀葵花原产于我国南方，喜温暖湿润，现除西北地区外，全国各地均有栽培，主要产区有江苏、浙江以及安徽等。黄蜀葵花含有上千种化合物，主要包括黄酮类、还原糖类、鞣质、甾醇类、多糖类化合物以及其他成分，其中黄酮类化合物为黄蜀葵花的主要活性成分，黄酮类成分中又以金丝桃苷和异槲皮苷含量最高。药理学研究表明，黄蜀葵花的黄酮类成分具有保护心、脑缺血，改善肝、肾功能以及修复口腔黏膜溃疡等作用。临床应用黄蜀葵花及其总黄酮治疗多种口腔炎症、慢性支气管炎，止痛效果显著，对慢性肾小球肾炎有明显疗效。

2、炎性肠病是一种特殊的慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，临床患者会表现为反复的腹痛、腹泻、粘液血便，多数患者反复发作，迁延不愈，一方面它严重影响病人生活质量，另一方面它能使结直肠癌变风险增加，病程越长炎性程度越高癌变的可能性越大；其中uc能使癌变的风险增加约2.4倍；患者病程10年、20年和30年的癌变率分别为2％、8％和18％。同时，ibd相关的结直肠癌(colorectalcancer,crc)具有年轻化、呈散播性和多灶性病变的特点，其病理学及发病机制均不同于散发性crc；“炎性肠病-异常增生-结直肠癌”是crc发生的重要途径。结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤，发生率仅次于胃癌和食道癌，目前我国结直肠癌的发病率呈上升趋势，因此炎性肠病的治疗及结直肠癌的防治受到国内外学者的普遍关注。

3、中国专利cn201310645683.1公开了黄蜀葵花及其提取物在制备防治炎性肠病药物中的应用。实验结果表明，该发明提供的黄蜀葵花及其黄蜀葵花提取物能够明显抑制tnbs诱导的慢性结肠炎小鼠炎性肠病，并能显著降低长期给予tnbs引起的模型小鼠升高的死亡率、并能显著降低结肠重量/长度比值；病理检查结果表明，能显著降低tnbs诱导所产生的肠道炎症，限制病变严重程度，减轻隐窝损害，能明显减轻tnbs诱导的炎性肠病，有望开发成为新的防治炎性肠病的药物。

4、肠溶制剂系指在规定的时间内在胃中不释放或是几乎不释放药物，而进入肠中，在肠的某部位能大部分或全部释放药物的制剂。制成肠溶制剂可以减轻药物对胃部的刺激，也可以提高药物的生物利用度，可以让药物更完全的在肠道中吸收。目前尚未有含有黄蜀葵花提取物的肠溶制剂的出现。因此，开发出一种含有黄蜀葵花提取物的肠溶制剂用于治疗结肠炎类疾病具有现实意义。

技术实现思路

1、针对上述不足，本发明提供了一种含有黄蜀葵花提取物的制剂及其制备方法与应用。通过肠溶制剂的制备，可以减轻在治疗结肠炎过程中对胃肠道的刺激，同时也可以使药物在肠道中更完全的吸收。

2、为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

3、一方面，本发明提供一种黄蜀葵花提取物的制剂，含有按重量份计的黄蜀葵花提取物70-130份、填充剂89-180份、崩解剂5-35份、粘合剂0.6-6份。

4、在一些实施例中，所述制剂含有黄蜀葵花提取物100份、填充剂89-180份、崩解剂5-35份、粘合剂0.6-6份；在一些实施例中，含有黄蜀葵花提取物100份、填充剂104-165份、崩解剂7-28份、粘合剂0.7-4.1份；在一些实施例中，含有黄蜀葵花提取物100份、填充剂119-150份、崩解剂10-15份、粘合剂0.8-2.2份。

5、在一些实施例中，所述填充剂为乳糖、甘露醇、淀粉中的一种或多种组合；在一些实施例中，所述填充剂为乳糖；

6、在一些实施例中，所述崩解剂为低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种组合；在一些实施例中，所述崩解剂为低取代羟丙甲基纤维素；

7、在一些实施例中，所述粘合剂为聚乙二醇、甲基纤维素中的一种或多种组合；在一些实施例中，所述粘合剂为聚乙二醇。

8、在一些实施例中，所述黄蜀葵花提取物与填充剂、崩解剂、粘合剂经湿法制粒制成黄蜀葵花颗粒。

9、在一些实施例中，所述湿法制粒使用的湿润剂为乙醇溶液，选自75％-95％乙醇溶液，在一些实施例中为80％-90％乙醇溶液，在一些实施例中为85％乙醇溶液。

10、在一些实施例中，所述黄蜀葵花提取物的槲皮素、槲皮素-3'-o-葡萄糖苷、杨梅素、棉皮素-8-o-β-d-葡萄糖醛酸苷、异槲皮苷及金丝桃苷的总的质量含量为其的6％以上；在一些实施例中为8-15％，在一些实施例中为8-12％。

11、在一些实施例中，所述黄蜀葵花提取物由以下方法制得：黄蜀葵花中加入乙醇，加热回流，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩，调节ph为5-7，静置，除去上层的油层，真空干燥，粉碎，制得。

12、在一些实施例中，黄蜀葵花提取物中的槲皮素、槲皮素-3'-o-葡萄糖苷、杨梅素、棉皮素-8-o-β-d-葡萄糖醛酸苷、异槲皮苷及金丝桃苷的总的质量含量为其的55％以上，在一些实施例中为60％以上，在一些实施例中为65-85％。

13、在一些实施例中，所述黄蜀葵花提取物的制备包括如下步骤：(1)黄蜀葵花用乙醇提取，制得提取液；(2)黄蜀葵花提取液去除乙醇，水稀释，经活性炭吸附后，用正丁醇连续逆流萃取，制得萃取液；(3)萃取液去除溶剂后经d101大孔树脂洗脱，上样后用纯水和乙醇先后除杂，再进行洗脱得到洗脱液，将洗脱液减压去除溶剂得到黄蜀葵花提取物。

14、在一些实施例中，乙醇为50-70％乙醇溶液，其用量为黄蜀葵花的5-25倍，在一些实施例中为10-20倍，在一些实施例中为15倍；

15、在一些实施例中，所述萃取的料液比为0.5-2.5:1，在一些实施例中为1.0-2.0:1，在一些实施例中为1.5:1；

16、在一些实施例中，所述萃取的级数为1-3级，在一些实施例中为2级；

17、在一些实施例中，所述大孔树脂径高比为1:5-7，在一些实施例中为1:5.5-6.5，在一些实施例中为1:6；

18、在一些实施例中，所述上样液浓度为0.05-0.25g生药/ml，在一些实施例中为0.1-0.2g生药/ml，在一些实施例中为0.15g生药/ml。

19、在一些实施例中，黄蜀葵花提取物的制备中，包括如下步骤：

20、1)将黄蜀葵花粉碎至粗粉，用15倍的60％乙醇渗漉提取，得黄蜀葵花提取液；

21、2)黄蜀葵花提取液去除乙醇，水稀释，经活性炭吸附后，用正丁醇连续逆流萃取，萃取的料液比(也即萃取剂:提取液)为1.5:1，萃取的进样速度为40ml/min，萃取的萃取机转速为40hz，萃取的萃取级数为2级，将萃取液在40℃下减压回收溶剂；

22、3)经d101大孔树脂处理，大孔树脂的处理工艺为：大孔树脂径高比为1:6，上样液(水溶液)浓度为0.15g生药/ml，上样液体积为7bv，以2bv/h流速上样，用6bv纯水和3bv5％乙醇以2bv/h流速先后进行除杂，用4bv60％乙醇以2bv/h流速进行洗脱得到洗脱液，然后将该洗脱液在50℃下减压回收乙醇后得到黄蜀葵花黄酮提取物。

23、在一些实施例中，所述黄蜀葵花提取物的总黄酮类成分质量含量为其40-90％，在一些实施例中为50-80％，在一些实施例中为60-70％。

24、在一些实施例中，所述黄蜀葵花提取物由以下方法制得：黄蜀葵花中加入80％乙醇提取，提取液滤过浓缩，滤液浓缩成60℃时相对密度为1.13～1.16的浓缩液，得浓缩液；浓缩液加水水沉，抽滤浓缩至相应体积，通过大孔吸附树脂柱醇水梯度洗脱，洗脱液浓缩、干燥、粉碎后得到黄蜀葵花提取物。

25、在一些实施例中，黄蜀葵花提取物由以下方法制得：将黄蜀葵花加80％乙醇适量，提取1次，提取2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩成60℃时相对密度为1.13～1.16的浓缩液，加适量水水沉24h，抽滤，浓缩至相应体积，通过大孔吸附树脂柱，采用醇水梯度洗脱，水洗脱3个柱体积，10％及30％乙醇各洗脱3个柱体积，70％乙醇洗脱1个柱体积。洗脱液浓缩、干燥、粉碎后得到黄蜀葵花提取物。

26、在一些实施例中，其剂型为肠溶胶囊、肠溶片或肠溶微丸，可进一步含有药学上可接受的辅料。

27、在一些实施例中，所述药学上可接受的辅料为润滑剂，在一些实施例中，所述润滑剂为月桂醇硫酸镁、微粉硅胶中的一种或多种组合；在一些实施例中为月桂醇硫酸镁；在一些实施例中，所述剂型为肠溶片剂，进一步的所述润滑剂为0.7-4.1份，优选润滑剂为0.8-2.2份。

28、在一些实施例中，所述肠溶片剂包含片芯和肠溶衣层，所述片芯含有黄蜀葵花颗粒和润滑剂；在一些实施例中，肠溶衣层是由肠溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代140-260份、纯净水500-1100ml制备成；

29、在一些实施例中，所述肠溶衣层占片芯重量的1-7％，在一些实施例中为2-6％，在一些实施例中为占3-5％；

30、在一些实施例中，所述肠溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代为160-240份，在一些实施例中为180-220份，在一些实施例中为200份；纯净水为600-1000ml，在一些实施例中为700-900ml，在一些实施例中为800ml。

31、在一些实施例中，肠溶制剂是肠溶胶囊，该肠溶胶囊由肠溶胶囊壳和灌装在其中的黄蜀葵花颗粒组成。

32、另一方面，本发明提供一种黄蜀葵花提取物的制剂的制备方法，黄蜀葵花颗粒的制备方法包括如下步骤：

33、1)过筛：黄蜀葵花提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂粉碎过筛；配制润湿剂备用；

34、2)干混、制粒、整粒：取黄蜀葵花提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂进行在制粒机中干混，再加润湿剂湿法制粒；过筛后干燥，干燥后干颗粒再过筛，制得黄蜀葵花颗粒。

35、所述步骤1)中，黄蜀葵花提取物过筛的目数为60-100目筛，在一些实施例中为70-90目筛，在一些实施例中为80目筛；

36、在一些实施例中，所述填充剂、崩解剂、粘合剂过筛目数为40-80目筛，在一些实施例中为50-70目筛，在一些实施例中为60目筛；

37、所述步骤2)中，干混时间为1-20min，在一些实施例中为3-15min，在一些实施例中为5-10min；

38、在一些实施例中，所述湿颗粒过筛目数为10-30目筛，在一些实施例中为20目筛；

39、在一些实施例中，所述干燥后中间体水分小于等于7％，在一些实施例中为5％，在一些实施例中为3％；

40、在一些实施例中，所述干颗粒过筛目数为10-30目筛，在一些实施例中为20目筛。

41、在一些实施例中，黄蜀葵花颗粒制备方法包括以下步骤：

42、1)过筛：黄蜀葵花提取物粉碎过八十目筛，乳糖、低取代羟丙纤维素、聚乙二醇粉碎过六十目筛备用；配制85％乙醇溶液，备用；

43、2)干混、制粒、整粒：取处方量的黄蜀葵花提取物，和处方量的乳糖、低取代羟丙纤维素、聚乙二醇放入湿法混合颗粒机中干混5-10分钟，在加入适量的85％乙醇溶液制成湿颗粒；将湿颗粒过20目筛网湿整理后于电热恒温鼓风干燥箱干燥，使中间体颗粒水分小于等于3％；干颗粒过二十目筛网整粒。

44、在一些实施例中，进一步制得包括：

45、过筛：润滑剂粉碎过筛，备用；

46、总混、压片：步骤2)中颗粒加入润滑剂混合，测定含量、计算片重、压片，制得素片；

47、配制肠溶衣液：取肠溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代加入纯化水，搅拌过筛；

48、包衣：素片包肠溶衣。

49、在一些实施例中，步骤2)中的黄蜀葵花颗粒整粒、抛光，装入肠溶胶囊壳，制得黄蜀葵花提取物肠溶胶囊。

50、另一方面，本发明提供所述的制剂在制备炎症性肠病的应用，在一些实施例中，所述的炎性肠病为溃疡性结肠炎和克罗恩病。

51、有益效果

52、本发明提供了一种含有黄蜀葵花提取物的制剂，该制剂具有稳定性较好，产品溶出速度快等特点，在胃中几乎不释放、肠道环境能迅速释放，可以减轻药物对胃部的刺激，提高药物的生物利用度，可以让药物更完全的在肠道中吸收。同时其对溃疡性结肠炎具有明显治疗效果，为临床治疗溃疡性结肠炎提供了一种全新的制剂。