一种壳聚糖基温敏凝胶及其制备方法和应用与流程

本发明涉及医疗/美容器械领域，具体涉及一种壳聚糖基温敏凝胶及其制备方法和应用。

背景技术：

1、近年来，市场上口腔溃疡制剂的种类日益繁多，针对口腔黏膜的特性，临床多以局部给药为主，有散剂、喷剂、含漱剂、膏剂、凝胶剂、膜剂和贴片等，均能达到短时间隔离、止疼消炎祛肿、修复溃疡之功效。然而，由于口腔特殊的生理环境，大多数制剂在口腔内粘附性低、停留时间短，难以适合口腔的特点在溃疡部位达到持续的有效作用。因此，开发具有长效缓释给药、持久作用、隔绝外界侵蚀特性的新型口腔局部给药制剂是口腔溃疡类药物急需解决的一大难题。

2、壳聚糖是由甲壳类动物的壳中提取的甲壳素经脱乙酰后得到的天然碱性多糖，它是一种天然抗菌材料，在医药、食品、化工、化妆品等诸多领域的应用研究取得了重大进展，壳聚糖由于其粘附性和高渗透性，是最理想的粘膜给药载体之一。现有技术公开了一种温敏性羟丁基壳聚糖敷料，其常温下为流动性液体，涂敷于人体后可响应温度变为固态类凝胶，进而粘附在创面上。基于羟丁基壳聚糖(hbcs)良好的生物相容性和温度敏感能力，以hbcs为中心的功能性生物材料已经被设计并应用于生物医用领域，包括局部癌症治疗、伤口敷料、药物控制递送和细胞培养。然而，目前的hbcs水凝胶组织粘附性较差，因此研究人员尝试通过各种不同的策略来增强hbcs水凝胶的粘附性。

3、在实现本发明的过程中，发明人发现现有技术中至少存在如下问题：

4、现有的hbcs温敏凝胶存在粘附性较差的问题，无法在粘膜部位特别是湿润的粘膜处实现较好的贴附效果，进而实现理想的粘膜修复作用。

技术实现思路

1、本发明提供一种壳聚糖基温敏凝胶及其制备方法和其在口腔粘膜修复上的应用，以解决相关技术中存在的温敏凝胶粘附性差的技术问题。该方法拟通过没食子酸的引入，制备得到一种具有优异组织粘附作用的温敏凝胶，并具有较好的温敏成胶性，实现较好的贴附效果，进而实现理想的粘膜修复作用。

2、根据本技术实施例的第一方面，即一种壳聚糖基温敏凝胶的制备方法，包括：

3、将壳聚糖粉末分散在naoh溶液中进行碱化，分散于异丙醇/水的混合溶液中，加入1,2-环氧丁烷，搅拌反应后得到羟丁基壳聚糖；

4、在乙醇/水溶液体系中，利用没食子酸对羟丁基壳聚糖进行修饰得到具有优异粘附性和温敏性的壳聚糖基温敏凝胶。

5、将壳聚糖粉末分散在naoh溶液中进行碱化，分散于异丙醇/水的混合溶液中，加入1,2-环氧丁烷，搅拌反应后得到羟丁基壳聚糖，具体包括：

6、将壳聚糖分散在naoh水溶液中，在氮气气氛保护条件下碱化1～3天后，过滤naoh溶液，得到碱化壳聚糖；

7、将碱化壳聚糖分散于异丙醇/水溶液中，搅拌混合均匀，加入1,2-环氧丁烷，在50～60℃下搅拌18～30h，利用盐酸将反应后的溶液调节ph至中性，透析3-5天后冷冻干燥得到羟丁基壳聚糖。

8、所述的naoh水溶液的质量百分数为40～60％。

9、所述的异丙醇/水溶液由体积比1∶0.5～2异丙醇和水组成。

10、在乙醇/水溶液体系中，利用没食子酸对羟丁基壳聚糖进行修饰得到具有优异粘附性和温敏性的壳聚糖基温敏凝胶，具体包括：

11、将羟丁基壳聚糖溶于水中，将调ph至4～5，得到羟丁基壳聚糖水溶液；

12、将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和n-羟基丁二酰亚胺溶于乙醇水溶液中，加入没食子酸羧化；随后加入羟丁基壳聚糖水溶液，搅拌反应18～30h，n2气氛保护，避光；在ph＝4～5的水溶液透析5天，冷冻干燥得到壳聚糖基温敏凝胶。

13、所述的乙醇水溶液由体积比50∶40～60的乙醇和体积组成。

14、所述的羟丁基壳聚糖、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、n-羟基丁二酰亚胺、乙醇以及没食子酸的用量比为0.2g∶0.25～0.4g∶0.1～0.3g∶8～12ml∶0.2～0.4g，进一步优选为0.2g∶0.33g：0.2g∶10ml∶0.29g。

15、进一步优选，一种壳聚糖基温敏凝胶的制备方法，包括：

16、将壳聚糖粉末分散在naoh溶液中进行碱化。

17、通过过滤除去naoh溶液，并将碱化后的壳聚糖分散于异丙醇/水的混合溶液中，加入1,2-环氧丁烷，搅拌反应。

18、用盐酸将上述溶液的ph调节至中性后透析，冻干得到hbcs。

19、将hbcs溶于水，调节ph至4～5。

20、配置edc和nhs的乙醇水溶液，随后加入没食子酸进行羧化，加入上述hbcs溶液，n2气氛保护下，避光搅拌反应。

21、将上述溶液在ph＝4～5的水溶液中透析，冻干，即可得到羟丁基壳聚糖-g-没食子酸(hbcs-g-ga)。

22、优选地，所述壳聚糖和naoh溶液比例为1g∶10ml，naoh浓度为50％。

23、优选地，碱化时间为1～3天。

24、优选地，异丙醇/水混合溶液中异丙醇和水的比例为1∶1。

25、优选地，加入1,2-环氧丁烷的体积为12.5～20ml。

26、优选地，加入1,2-环氧丁烷后的反应温度为55℃，搅拌时间为24h。

27、优选地，hbcs和水的比例为0.2g∶5-10ml。

28、优选地，edc∶nhs∶乙醇∶水的比例为0.33g：0.2g：10ml：10ml。

29、优选地，加入没食子酸和hbcs的摩尔比为1∶2～1∶8。

30、根据本技术实施例的第二方面，提供第一方面所述的制备方法制备得到的壳聚糖基温敏凝胶。

31、根据本技术实施例的第三方面，提供第二方面的壳聚糖基温敏凝胶在口腔粘膜修复中的应用。

32、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

33、由上述实施例可知，本发明通过将没食子酸接枝于羟丁基壳聚糖上，制备得到的羟丁基壳聚糖-没食子酸温敏凝胶。由于没食子酸的引入，该方法制备得到的温敏凝胶具有优异的组织粘附性，可以实现良好的组织贴附作用。由于亲水基团的引入，温敏凝胶的成胶性能也得到了较大的改善，不但具有更快速的凝胶响应性，而且温敏时间和温敏范围可调，可以很好的匹配不同的应用场景。此外，通过喷雾技术可以成膜，可抵御细菌的入侵，防止感染，保护伤口，隔绝伤口与外界的接触；涂抹后成胶，与创面贴合良好，生物相容性好，能促进伤口愈合的功能。

34、在本发明中，通过在羟丁基壳聚糖上接枝没食子酸，实现粘附性和温敏性的提升，从而实现更好的口腔粘膜修复作用。迄今为止，本领域尚未开发一种利用没食子酸提升粘附性和温敏性的温敏凝胶材料。而本发明填补了这一空白。本发明的制备方法具有工艺简单，价格低廉等优点，适合大规模生产。

35、因使用具有粘附作用的没食子酸作为功能基团，对羟丁基壳聚糖进行设计修饰，实现了粘附性增强的温敏凝胶的制备，并具有更为优异的温敏性能，克服了原有温敏凝胶的粘膜粘附效果不佳的问题，从而使得本技术得到的温敏凝胶具有更好的口腔粘膜粘附和修复效果。

36、应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本技术。