本发明涉及药物制剂，具体涉及一种氨茶碱注射液及其制备方法。
背景技术：
1、多水合氨茶碱，化学式为1，3-二甲基-3，7-二氢-1h-嘌呤-2，6-二酮-1，2-乙二胺盐二水合物或无水物，是茶碱与乙二胺的复盐，其药理作用主要是来自茶碱，乙二胺的主要作用是增强其水溶性。氨茶碱是平滑肌松弛药，其作用机制主要是包括抑制磷酸二酯酶（pde），非选择性抑制pde，抑制camp的水解，有扩张血管和支气管、加强心肌收缩及利尿作用，主要用于支气管和心脏性哮喘，也可用于心源性水肿。
2、us919161公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，该方法是将乙二胺水溶液和茶碱混合反应，反应后的母液浓缩后，析出氨茶碱。在制备过程中由于反应的溶剂是水，浓缩工艺比较麻烦，高温浓缩对氨茶碱中乙二胺的含量造成影响，同时氨茶碱在水中的溶解度较大，收率较低。
3、cn107537428b公开了一种氨茶碱的制备方法，该方法是用喷淋乙二胺到茶碱表面。然后搅拌均匀制得氨茶碱。该工艺的缺陷在于乙二胺与茶碱不能完全络合，部分乙二胺是游离在产物中，导致产物在贮存过程中乙二胺会溢出，明显对产物的稳定性造成影响。
4、us2629717公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，将含有乙二胺的水溶液变为蒸汽，然后与固体茶碱进行反应，并且需要在50-68℃反应过夜，可见反应时间比较长，并不适合大工业生产。
5、us2481715公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，先将茶碱溶解在弱碱中，弱碱包括吡啶、喹啉、甲基吡啶等，然后加入乙二胺水溶液，反应完毕后冷却析晶，过滤，滤饼用含有乙二胺的乙醇溶液洗涤，然后用一米洗涤去除残留的弱碱。但本方法中使用的弱碱溶液含有较大的毒性，虽然进行了后处理，但存在残留问题，对产品本身存在安全隐患；在后处理过程中存在乙醚的残留问题且成本较高。
6、中国专利申请cn108794476a中公开了一种无水氨茶碱的制备工艺，是通过将茶碱加入到有机溶剂中，然后升温，再加入乙二胺，后升温至回流，保温反应后，冰浴快速冷却析晶，保温析晶后，抽滤，真空干燥得到氨茶碱。该方法中使用的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈，由于茶碱自身的理化性质，有机溶剂的体积大，成本高且需满足原料药的残留溶剂的要求。
7、上述方法所制备的氨茶碱注射液溶液存在颜色较深，有关物质含量偏高，易结晶析出的问题。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提出一种氨茶碱注射液及其制备方法，具有溶液颜色较浅、有关物质含量较低、稳定性较高的优点。
2、本发明的技术方案是这样实现的：
3、本发明提供一种氨茶碱注射液的制备方法，包括以下步骤：
4、s1.氨茶碱精制品的制备：将氨茶碱原料使用纯化水溶解后，滴加乙二胺进行搅拌，溶解温度为60-70℃，减压浓缩后析出，温度为45-55℃进行真空干燥，得到氨茶碱精制品；
5、s2.将氨茶碱精制品加至浓配罐中，在浓配罐中加入配方量30%的注射用水，搅拌并循环；温度为70-80℃，时间为5-15min；
6、s3.往浓配罐中充氮保护后，将浓配罐中药液经0.45 μm的过滤器过滤后泵入稀配罐中，向浓配罐中分别两次加入注射用水，分次冲洗浓配罐和药液管路后过滤泵入稀配罐中，搅拌5-15min；
7、s4.加入处方量的乙二胺进行ph调节，将剩余的注射用水加至全量，定容后搅拌5-15min；
8、s5.将稀配罐中药液循环经0.22 μm的过滤器过滤，先小循环5-15min，充氮后再开启稀配罐至灌装药液阀门大循环5-10min，贮存过程中药液全程保温45-55℃，同时进行充氮保护；
9、s6.调节装量，灌装。
10、s7.灌装完的产品进行灭菌。
11、作为本发明的进一步改进，步骤s1中所述氨茶碱原料中无水茶碱与乙二胺的摩尔质量比应为1.8-2.2:1。
12、作为本发明的进一步改进，步骤s1中所述氨茶碱原料中水分含量为1.5wt%-8.0wt%。
13、作为本发明的进一步改进，步骤s1中所述氨茶碱精制品中水分含量为1.5wt%-8.0wt%。
14、作为本发明的进一步改进，步骤s2中搅拌并循环时间为5-15min，温度为70-80℃。
15、作为本发明的进一步改进，步骤s3中所述药液和注射用水的质量比为1:1.9-2.2。
16、作为本发明的进一步改进，步骤s3中所述注射用水在70-80℃的情况下滴加。
17、作为本发明的进一步改进，步骤s4中乙二胺进行ph调节的条件为乙二胺含量为氨茶碱标示量的13.1%-15.2%，ph值于25℃条件下应为8.6-9.0。
18、作为本发明的进一步改进，步骤s7中灭菌温度119-125℃，灭菌时间为10-20min。
19、本发明进一步保护一种由上述方法制得的氨茶碱注射液。
20、本发明具有如下有益效果：
21、氨茶碱原料药的筛选及处理方法是本发明拟解决的两个主要技术手段之一。经过一定的实验发现：氨茶碱注射液的溶液颜色，有关物质的含量及析晶情况除了与配制工艺有关，还与使用的氨茶碱原料药的质量有关，而通过在注射液配制之前先对氨茶碱原料药进行相关的筛选和处理，能够明显的改善氨茶碱注射液的溶液颜色、降低有关物质的含量及析晶情况的出现。
22、所述氨茶碱原料的筛选指标为：氨茶碱原料中无水茶碱含量、乙二胺含量及水分含量；茶碱作为氨茶碱的主要作用组分，含量影响注射液的有效性；乙二胺的主要作用是增强其水溶性，含量影响茶碱水溶液的稳定性；根据氨茶碱原料的化学式要求，无水茶碱与乙二胺的摩尔质量比应为2：1。《中国药典》2020年版中氨茶碱注射液的原料为一水合氨茶碱、二水合氨茶碱、一水合氨茶碱与二水合氨茶碱混合物。水分的含量影响氨茶碱注射液处方中的氨茶碱原料投料量。
23、实施方式
24、下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
25、实施例
26、s1：氨茶碱原料药处理阶段
27、s11：先向精制釜中加入500kg的纯化水，然后将氨茶碱原料药加入到精制釜中，搅拌加热至65±1℃，使氨茶碱原料药全部溶解。待氨茶碱原料全部溶解后使用0.22μm的折叠膜过滤器过滤。控温在60℃下进行减压浓缩，降温到25℃后缓慢滴加20%体积的无水乙醇，控温搅拌2h。50℃干燥至水分含量在5.0%，即得氨茶碱精制品。
28、s2：氨茶碱注射液配制阶段
29、s21：在浓配罐中加入300kg的注射用水，打开搅拌，配制用水温度控制在75±2℃，边搅拌边缓慢加入氨茶碱原料后再打开循环泵，按此投料方法继续将25kg氨茶碱精制品全部加入浓配罐中使之溶解后继续搅拌循环10min。
30、s22：浓配罐中充氮保护，将浓配罐中的药液经0.45μm的过滤器过滤全部泵入稀配罐中，向浓配罐中分两次加入注射用水（第一次、第二次各加350kg），分次冲洗浓配罐和药液管路后过滤泵入稀配罐中，搅拌10min。
31、s23：取样检测药液，若在25℃时检测ph为8.6-9.0，且乙二胺的含量为13.1%-15.2%，则不需要加入乙二胺；若在25℃时检测ph低于8.6，则加入乙二胺进行药液的ph调节至8.6-9.0，乙二胺的含量符合13.1%-15.2%。调节后再将剩余的注射用水加至全量。
32、s24：定容后稀配罐中药液搅拌10min，充氮后再打开稀配罐循环泵药液经0.22μm的过滤器过滤，先小循环10min，再开启稀配罐至灌装药液阀门大循环10min，贮存过程药液全程保温50℃，同时进行充氮保护。
33、s25：按照处方规格进行灌封，121℃灭菌15min，即得氨茶碱注射液。
34、本实施例制得的氨茶碱注射液为无色澄明液体，经检测，氨茶碱注射液的ph值为8.9，氨茶碱含量为79.9%，乙二胺含量为13.6%，有关物质中最大单杂含量为0.03%，总杂为0.06%。
35、各实施例的氨茶碱注射液的制备方法与实例1基本相同，不同之处见表1。
36、表 1
37、 实例1 实例2 实例3 步骤s11中溶解温度 65±1℃ 64±1℃ 66±1℃ 步骤s11中干燥温度 50±2℃ 48±2℃ 52±2℃ 步骤s21中溶解温度 75±2℃ 72±2℃ 78±2℃ 步骤s24中保存温度 50±2℃ 48±2℃ 52±2℃ 性状 无色澄明液体 无色澄明液体 无色澄明液体 ph值 8.9 8.8 8.8 氨茶碱含量 79.9% 79.2% 80.1% 乙二胺含量 13.6% 13.5% 13.6% 有关物质 最大单杂0.03%总杂0.06% 最大单杂0.03%总杂0.06% 最大单杂0.03%总杂0.06%
38、对比例1-对比例4：各对比例的氨茶碱注射液的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表2。
39、表 2
40、 实施例1 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4 步骤s21中采用的氨茶碱 精制品 精制品 精制品 精制品 原料药 步骤s21中溶解温度 75±2℃ 40±2℃ 90±2℃ 75±2℃ 40±2℃ 步骤s24中保存温度 50±2℃ 50±2℃ 50±2℃ 20±2℃ 25±1℃ 性状 无色澄明液体 淡黄色液体 淡黄色液体 淡黄色液体 淡黄色液体 ph值 8.9 8.9 8.9 9.2 9.1 氨茶碱含量 79.9% 80.1% 80.1% 82.0% 78.5% 乙二胺含量 13.6% 14.6% 12.7% 15.8% 14.2% 有关物质 最大单杂0.03%，总杂0.06% 最大单杂0.08%，总杂0.13% 最大单杂0.11%，总杂0.27% 最大单杂0.07%，总杂0.13% 最大单杂0.12%，总杂0.24%
41、以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。