一种高效祛除疤痕的双亲性硅酮组合物及其制备方法和其应用与流程

本发明涉及医药，具体涉及一种高效祛除疤痕的双亲性硅酮组合物及其制备方法和其应用。

背景技术：

1、机体遭受烧伤、烫伤、外伤、手术等损伤后，损伤部位因组织学再生不完全而以结缔组织替代形成瘢痕(疤痕)。疤痕是物理、生物、化学等因素的损害作用于人体皮肤软组织，导致皮肤软组织的严重损伤而不能完全自行正常修复，转由纤维组织替代修复而导致的影响外观及功能的局部症状。皮肤真皮中下层及皮下组织受到损伤后，纤维及结缔性组织自行填充修复创面，导致组织病理学变化和皮肤外观变化而生成疤痕，包括增生性疤痕、色素型疤痕、挛缩性疤痕、凹陷性疤痕、浅表性疤痕、疤痕疙瘩等。因疤痕部位的皮肤附属器受损而导致疼痛、瘙痒等不适感，疤痕挛缩及牵拉而导致肢体、关节功能障碍，并使皮肤外形美观严重受损，妨碍生活和社交。损伤部位的胶原代谢失衡、肌成纤维细胞的收缩、真皮细胞外基质成分的改变等，均可导致瘢痕而生成异常、不健全的组织，不具备正常皮肤的结构与功能且影响皮肤功能和美观。

2、创伤皮损所致的增生性瘢痕以淡红或暗红色、突出皮肤的质硬瘢痕为主，还会出现瘙痒、疼痛等不适。二甲基硅油(硅酮)具有抑制成纤维细胞生长及增殖作用，能够干扰瘢痕部位胶原蛋白的合成和沉积，改变细胞外基质成分及其组成而抑制瘢痕增生，临床将二甲基硅油(硅酮)制剂(如硅酮凝胶等)用于治疗瘢痕、瘢痕增生和增生性瘢痕等。硅酮凝胶涂布于皮肤表面，对所接触的皮肤产生封闭作用而降低涂布皮肤部位的水分流失，保持瘢痕区域的湿润和水分，促进疤痕组织的水合而减退瘢痕、抑制瘢痕增生和增生性瘢痕。疤克(硅酮凝胶)为临床常用的祛斑产品，一般在伤口愈合以后局部涂抹于伤口愈合处，起到软化疤痕的作用而减少疤痕的形成，其主要成分包括二甲基硅油和有机硅材料(如环五硅氧烷、环六硅氧烷、硅倍半氧烷等)，但因有机硅材料具有挥发性而影响制剂的涂覆性能、稳定性和药物吸收，且存在涂布油腻感强、涂抹需避免过于用力损伤涂布局部、生物利用度较低、难以改善较为严重的疤痕等缺陷。

3、cn108403623a公开了一种含有硅酮和溶剂的硅酮疤痕凝胶，所述溶剂选自醚类、烷烃、挥发性碳氟化合物、链状硅氧烷或环状可挥发硅氧烷中的任一种或其组合。该凝胶中的挥发性溶剂可带走身体局部热量，但是存在性能不稳定、不利于生产和储运等缺陷。

4、a型肉毒毒素由肉毒杆菌产生的有高分子蛋白神经毒素，主要作用是抑制神经末梢释放乙酰胆碱，引起肌肉的相对松弛并减轻肌肉张力、松解肌肉，用于治疗因面部肌肉过度活跃产生的动态皱纹，用于除皱、瘦脸、瘦腿等。a型肉毒毒素还用于消除瘢痕疙瘩，即在瘢痕疙瘩部位注射肉毒素，肉毒毒素有效麻痹瘢痕疙瘩周围神经并松懈肌肉，抑制疤痕周边肌肉的收缩力，减小疤痕局部受到的张力刺激，抑制成纤维细胞的增生，加速成纤维细胞的凋亡，减少胶原纤维的过度合成和沉积，具有促进伤口愈合并抑制疤痕形成、抑制疤痕增生、软化疤痕等作用，有效治疗并消除瘢痕疙瘩，但存在感染风险。为此，需要开发更为有效安全的祛除瘢痕的制剂以满足临床需求。

技术实现思路

1、为了获得安全有效地祛除疤痕并给予患者更好地涂布体验，本发明科学筛选硅酮制剂的组分及配比，采用高压均质乳化或高速搅拌制备双亲性的硅酮凝胶制剂，为皮肤提供良好的水化环境，有效解决硅酮凝胶的油腻不适感及涂覆不均匀等问题。

2、本发明的目的之一是提供一种高效祛除疤痕的双亲性硅酮组合物，所述组合物含有40-80％(w/w)的油相，和水相，其中，所述油相含有二甲基硅油和乳化剂，所述乳化剂选自异构十三醇聚氧乙烯醚1305、异构十三醇聚氧乙烯醚1309、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯(30)二聚羟基硬脂酸酯、聚甘油-4双异硬脂酸酯、聚羟基硬脂酸癸二酸酯、司盘-20、司盘-80、司盘-60、司盘-85、烷氧基化甘油失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚油油酸酯、arlacel p135、arlacel 780、abil em90、abil em97、isolan gps、tego sml、tego smov、tego sms、tego stov、nikkomulese wo、em-12、gransurf 90、silube j208-812cg、dphsp135的任一种或其组合，所述水相含有保湿剂和水，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、透明质酸、透明质酸钠、1,3丁二醇、尿素、聚乙二醇的任一种或其组合。

3、本发明的优选技术方案中，所述二甲基硅油的粘度为800cps-5000cps，优选为1000cps-4000cps，更优选为1200cps-3000cps。

4、本发明的优选技术方案中，组合物中含有油相50-75％(w/w)，优选为55-70％(w/w)，更优选为60-70％(w/w)。

5、本发明的优选技术方案中，组合物中二甲基硅油：乳化剂的质量比为8:1-13:1，优选为9:1-12:1，更优选为10:1-11:1。

6、本发明的优选技术方案中，组合物中含有保湿剂6-13％(w/w)，优选为8-12％(w/w)，更优选为9-11％(w/w)。

7、本发明的优选技术方案中，组合物中任选地含有增稠剂0.08-3％(w/w)，优选为0.1-2％(w/w)，更优选为0.1-1％(w/w)。

8、本发明的优选技术方案中，所述增稠剂选自卡波姆、甘露醇、山梨醇、β-环糊精、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、明胶中任一种或其组合。

9、本发明的优选技术方案中，组合物中任选地含有透皮吸收促进剂0.5-3％(w/w)，优选0.6-2％(w/w)，更优选为0.7-1.8％(w/w)。

10、本发明的优选技术方案中，所述透皮吸收促进剂选自冰片、薄荷、氮酮中的任一种或其组合。

11、本发明的优选技术方案中，所述透皮吸收促进剂选自氮酮和冰片的组合、氮酮和薄荷的组合，其中，所述氮酮为水溶性氮酮。

12、本发明的优选技术方案中，透皮吸收促进剂中的氮酮：冰片/薄荷的重量比为7:1-12:1，优选为8:1-11:1，更优选为9:1-10:1。

13、本发明的优选技术方案中，所述透皮吸收促进剂由氮酮、薄荷和冰片组成，其中，所述氮酮为脂溶性氮酮。

14、本发明的优选技术方案中，所述透皮吸收促进剂中的氮酮：薄荷：冰片的重量比为15：1：1-25：1：1，优选为18：1：1-22：1：1，更优选为19：1：1-21：1：1。

15、本发明的优选技术方案中，组合物中任选地含有抗氧化剂0.008-3％(w/w)，优选为0.1-2％(w/w)，更优选为0.1-1％(w/w)。

16、本发明的优选技术方案中，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、叔丁基对甲酚、焦亚硫酸钠、维生素e、乙二胺四乙酸二钠、烟酰胺、氨甲环酸、硫辛酸、洋葱提取物、虾青素、硒蛋白中的任一种或其组合。

17、本发明的优选技术方案中，组合物中任选地含有抗菌剂0.01-3％(w/w)，优选为0.03-2％(w/w)，更优选为0.04-1％(w/w)。

18、本发明的优选技术方案中，所述抗菌剂选自羟苯甲酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸钾、乙内酰脲(dmdmh)、a.sap、醋酸氯己定、山梨酸中的任一种其组合。

19、本发明的优选技术方案中，组合物中含有50-70％(w/w)的二甲基硅油、3-9％(w/w)的乳化剂、9-12％(w/w)的保湿剂，余量为水，其中，二甲基硅油的粘度为800cps-4000cps。

20、本发明的优选技术方案中，组合物中含有50-70％(w/w)的二甲基硅油、3-9％(w/w)的乳化剂、9-12％(w/w)的保湿剂，0.5-2％(w/w)的透皮吸收促进剂，余量为水，其中，二甲基硅油的粘度为800cps-4000cps。

21、本发明的优选技术方案中，组合物中含有50-70％(w/w)的二甲基硅油、3-10％(w/w)的乳化剂、8-13％(w/w)的保湿剂，0.5-3％(w/w)的透皮吸收促进剂，0.008-3％(w/w)的抗氧化剂，余量为水，其中，二甲基硅油的粘度为800cps-4000cps。

22、本发明的优选技术方案中，所述组合物含有50-70％(w/w)的二甲基硅油、3-10％(w/w)的乳化剂、8-13％(w/w)的保湿剂，0.5-3％(w/w)的透皮吸收促进剂，0.008-3％(w/w)的抗氧化剂，0.01-3％(w/w)的抗菌剂，余量为水，其中，二甲基硅油的粘度为800cps-4000cps。

23、本发明的优选技术方案中，所述组合物的粘度为30000cps-100000cps，优选40000cps-90000cps，更优选为50000cps-80000cps。

24、本发明的优选技术方案中，所述组合物的推挤力为25-70n，优选30-60n，更优选为40-55n。

25、本发明的另一目的在于提供具有祛疤痕功效的双亲性硅酮组合物的制备方法，所述组合物含有40-80％(w/w)的油相和水相，所述方法包括以下步骤：

26、1)油相的制备，所述油相含有二甲基硅油和乳化剂，称取所需量的二甲基硅油和乳化剂，在搅拌条件下，将其混合后，搅拌或均质至乳化完全，其中，所述乳化剂选自异构十三醇聚氧乙烯醚1305、异构十三醇聚氧乙烯醚1309、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯(30)二聚羟基硬脂酸酯、聚甘油-4双异硬脂酸酯、聚羟基硬脂酸癸二酸酯、司盘-20、司盘-80、司盘-60、司盘-85、烷氧基化甘油失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚油油酸酯、arlacelp135、arlacel 780、abil em90、abil em97、isolan gps、tego sml、tego smov、tego sms、tego stov、nikkomulese wo、em-12、gransurf 90、silube j208-812cg、dphs p135的任一种或其组合；

27、2)水相的制备，所述水相含有保湿剂和水，称取所需量的保湿剂和水，在搅拌条件下，将其混合后，搅拌或均质至乳化完全，其中，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、透明质酸、透明质酸钠、1,3丁二醇、尿素、聚乙二醇的任一种或其组合；

28、3)在高速搅拌或均质条件下，将制得的水相缓慢加入到制得的油相中，即得。

29、本发明的优选技术方案中，所述高速搅拌或均质条件为6000-12000rpm*5-50min，优选为8000-10000rpm*10-30min。

30、本发明的优选技术方案中，所述二甲基硅油的粘度为800cps-5000cps，优选为1000cps-4000cps，更优选为1200cps-3000cps。

31、本发明的优选技术方案中，组合物中含有油相50-75％(w/w)，优选为55-70％(w/w)，更优选为60-70％(w/w)。

32、本发明的优选技术方案中，组合物中二甲基硅油：乳化剂的质量比为8:1-13:1，优选为9:1-12:1，更优选为10:1-11:1。

33、本发明的优选技术方案中，组合物中含有保湿剂8-13％(w/w)，优选为9-12％(w/w)，更优选为10-11％(w/w)。

34、本发明的优选技术方案中，组合物中任选地含有增稠剂0.08-3％(w/w)，优选为0.1-2％(w/w)，更优选为0.1-1％(w/w)。

35、本发明的优选技术方案中，所述增稠剂选自卡波姆、甘露醇、山梨醇、β-环糊精、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、明胶中任一种或其组合。

36、本发明的优选技术方案中，组合物中任选地含有透皮吸收促进剂0.5-3％(w/w)，优选0.6-2％(w/w)，更优选为0.7-1.8％(w/w)。

37、本发明的优选技术方案中，所述透皮吸收促进剂选自冰片、薄荷、氮酮中的任一种或其组合。

38、本发明的优选技术方案中，所述透皮吸收促进剂选自氮酮和冰片的组合、氮酮和薄荷的组合，其中，所述氮酮为水溶性氮酮。

39、本发明的优选技术方案中，透皮吸收促进剂中的氮酮：冰片/薄荷的重量比为7:1-12:1，优选为8:1-11:1，更优选为9:1-10:1。

40、本发明的优选技术方案中，所述透皮吸收促进剂由氮酮、薄荷和冰片组成，其中，所述氮酮为脂溶性氮酮。

41、本发明的优选技术方案中，所述透皮吸收促进剂中的氮酮：薄荷：冰片的重量比为15：1：1-25：1：1，优选为18：1：1-22：1：1，更优选为19：1：1-21：1：1。

42、本发明的优选技术方案中，组合物中任选地含有抗氧化剂0.008-3％(w/w)，优选为0.1-2％(w/w)，更优选为0.1-1％(w/w)。

43、本发明的优选技术方案中，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、叔丁基对甲酚、焦亚硫酸钠、维生素e、乙二胺四乙酸二钠、烟酰胺、氨甲环酸、硫辛酸、洋葱提取物、虾青素、硒蛋白中的任一种或其组合。

44、本发明的优选技术方案中，组合物中任选地含有抗菌剂0.01-3％(w/w)，优选为0.03-2％(w/w)，更优选为0.04-1％(w/w)。

45、本发明的优选技术方案中，所述抗菌剂选自羟苯甲酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸钾、乙内酰脲(dmdmh)、a.sap、醋酸氯己定、山梨酸中的任一种其组合。

46、本发明的优选技术方案中，组合物中含有50-70％(w/w)的二甲基硅油、3-9％(w/w)的乳化剂、9-12％(w/w)的保湿剂，余量为水，其中，二甲基硅油的粘度为800cps-4000cps。

47、本发明的优选技术方案中，组合物中含有50-70％(w/w)的二甲基硅油、3-9％(w/w)的乳化剂、9-12％(w/w)的保湿剂，0.5-2％(w/w)的透皮吸收促进剂，余量为水，其中，二甲基硅油的粘度为800cps-4000cps。

48、本发明的优选技术方案中，组合物中含有50-70％(w/w)的二甲基硅油、3-10％(w/w)的乳化剂、8-13％(w/w)的保湿剂，0.5-3％(w/w)的透皮吸收促进剂，0.008-3％(w/w)的抗氧化剂，余量为水，其中，二甲基硅油的粘度为800cps-4000cps。

49、本发明的优选技术方案中，所述组合物含有50-70％(w/w)的二甲基硅油、3-10％(w/w)的乳化剂、8-13％(w/w)的保湿剂，0.5-3％(w/w)的透皮吸收促进剂，0.008-3％(w/w)的抗氧化剂，0.01-3％(w/w)的抗菌剂，余量为水，其中，二甲基硅油的粘度为800cps-4000cps。

50、本发明的优选技术方案中，所述组合物的粘度为30000cps-100000cps，优选40000cps-90000cps，更优选为50000cps-80000cps。

51、本发明的优选技术方案中，所述组合物的推挤力为25-70n，优选30-60n，更优选为40-55n。

52、本发明的另一目的在于提供一种高效祛除疤痕的双亲性硅酮组合物用于制备祛除疤痕的药物中的应用。

53、本发明的优选技术方案中，所述疤痕选自增生性疤痕、色素型疤痕、挛缩性疤痕、凹陷性疤痕、浅表性疤痕、疤痕疙瘩、萎缩性疤痕的任一种或其组合。

54、本发明的另一目的在于提供一种高效祛除疤痕的组合，所述组合由a型肉毒毒素和本发明的双亲性硅酮组合物组成。

55、本发明的优选技术方案中，先在疤痕部位注射剂量为1-4u/cm3的a型肉毒毒素后，再涂抹本发明的双亲性硅酮组合物。

56、除非另有说明，本发明采用电子拉力试验机测定推挤力：使用速度30mm/min，停机力值：1～250n，位移20mm。本发明使用数显粘度计检测粘度，标准粘度液校正。转子4号，选取靠近50％的粘度值。

57、除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

58、与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

59、1、本发明科学筛选高效祛除瘢痕的双亲性硅酮组合物的组分及配比，显著改善硅酮组合物的粘度、双亲性、成膜性、稳定性和涂覆性能等，制得的双亲性硅酮组合物为皮肤提供良好的水化环境，增强疤痕处的水合作用，使疤痕组织保持湿润和软化，变细、减缓、抑制疤痕的增生，且有效控制涂膜厚度，平复疤痕，祛除色素，均匀肤色，有效解决硅酮凝胶的油腻感及涂覆不均匀等问题，具有双亲性、成膜性、涂覆性能优、稳定性好、生物利用度高、安全有效、涂布舒适等优点。

60、2、本发明的双亲性硅酮组合物科学组配并协同利用乳化剂、保湿剂、增稠剂、透皮吸收促进剂、抗氧剂、抗菌剂，为皮肤提供良好的水化环境，有效解决硅酮凝胶的油腻不适感及涂覆不均匀等问题，安全有效地祛除疤痕、淡化疤痕色斑、美白保湿、给予患者更好地涂布体验等意想不到的技术效果。

61、3、本发明由a型肉毒毒素和本发明的双亲性硅酮组合物组成的组合能够协同利用a型肉毒毒素和双亲性硅酮组合物祛除疤痕的作用，肉毒毒素有效麻痹瘢痕疙瘩周围神经并松懈肌肉，抑制疤痕周边肌肉的收缩力，减小疤痕局部受到的张力刺激，抑制成纤维细胞的增生，加速成纤维细胞的凋亡，减少胶原纤维的过度合成和沉积，促进伤口愈合并抑制疤痕形成、抑制疤痕增生、软化疤痕等作用，与双亲性硅酮组合物协同软化疤痕的作用而减少疤痕的形成，有效治疗并消除瘢痕疙瘩，且能有效避免疤痕部位单独注射肉毒毒素带来的感染风险。

62、4、本发明的硅酮凝胶制备方法具有操作简便，绿色环保，适于工业化生产等优点。