一种钙镁矿化胶原材料、制备方法及应用与流程

本发明涉及材料合成，尤其涉及一种钙镁矿化胶原材料、制备方法及应用。

背景技术：

1、骨移植是一种通过在骨折或骨缺损处植入新骨或可替代材料来促进骨愈合的外科手术。目前临床使用的自体骨、异体骨、异种骨和合成骨不能满足日益增长的临床对有效骨移植的需求，而且可能面临着自体骨移植的供区感染、免疫排斥反应、异体骨和异种骨疾病传播、价格昂贵、骨愈合生长缓慢的问题。

2、矿化胶原人工骨材料具有类似于天然骨的组分和结构，良好生物相容性好和生物活性，以及与新骨生成更加匹配的生物降解性，能够很好的改善骨移植中存在的感染、免疫排斥以及陶瓷类生物材料体内降解缓慢等问题，是骨修复领域最受关注的生物材料之一。

3、目前的矿化胶原材料仅仅达到无机组分占比与天然骨一致，但无机组分中精细组分与天然骨仍不一致，导致其成骨活性较差。目前的矿化胶原材料的无机组分为单一的磷酸钙材料，缺少天然骨无机组分中的微量元素，包括镁、锶、铁等。这些微量元素在骨组织再生过程中发挥重要作用。例如，镁元素具有可促进干细胞增殖和成骨分化，促进缺损部位血管新生，调节缺损部位神经再生，诱导成骨相关基因表达，增强细胞外基质的矿化等作用。磷酸镁(mgp)水泥已被证明促进人骨髓干细胞的增殖和分化。镁还与骨和牙齿的生物矿化有关，并间接影响矿物质代谢，例如通过激活碱性磷酸酶(alp)。镁离子也被植入材料以促进骨形成，可在一定程度上改善矿化胶原机械强度过差及在骨愈合期间过早塌陷的问题。

4、目前，针对现有矿化胶原材料中存在的无机组分单一、缺少成骨相关活性金属元素、成骨活性低等问题，尚未提出有效的解决方案。

技术实现思路

1、本技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种钙镁矿化胶原材料、制备方法及应用，以至少解决相关技术中的无机组分单一、缺少成骨相关活性金属元素、成骨活性低的问题。

2、为实现上述目的，本技术采取的技术方案是：

3、第一方面，本发明提供一种钙镁矿化胶原材料的制备方法，包括：

4、将i型胶原、钙源、镁源、酸与甘油溶剂混合，以获得第一溶液，其中，甘油溶剂为甘油或甘油与水的混合溶剂，所述第一溶液的ph≤7；

5、将碱、磷源与甘油溶剂混合，以获得第二溶液；

6、在温度≤45℃的情况下，将所述第二溶液加入所述第一溶液并进行混合，以获得第三溶液，其中，所述第三溶液的ph≥7；

7、将所述第三溶液置于去离子水溶剂中浸泡，去除杂质，以获得钙镁矿化胶原凝胶。

8、在其中的一些实施例中，还包括：

9、将所述钙镁矿化胶原凝胶进行冷冻干燥，以获得钙镁矿化胶原支架。

10、在其中的一些实施例中，在将所述第三溶液置于去离子水溶剂中浸泡之前，还包括：

11、将所述第三溶液于室温下静置。

12、在其中的一些实施例中，将i型胶原、钙源、镁源、酸与甘油溶剂混合以获得第一溶液包括：

13、将i型胶原溶于酸中，以获得胶原溶液；

14、将钙源、镁源溶于甘油溶剂中，以获得钙镁溶液；

15、将所述钙镁溶液与所述胶原溶液混合，以获得第一溶液。

16、在其中的一些实施例中，在所述钙镁溶液中，钙源与镁源的浓度比为1000：1～2：1。

17、在其中的一些实施例中，将所述钙镁溶液加入所述胶原溶液的滴入速度为0.1～10000ml/min。

18、在其中的一些实施例中，混合包括搅拌法、涡旋振荡法、超声法的一种或几种的组合。

19、在其中的一些实施例中，搅拌时间≥1min、搅拌速度为10～10000转/min。

20、在其中的一些实施例中，所述甘油与所述甘油溶剂的质量比为0％～100％。

21、在其中的一些实施例中，所述甘油与所述水的质量比≥1：10。

22、在其中的一些实施例中，所述甘油与所述水的质量比为1：10～10：1。

23、在其中的一些实施例中，所述甘油与所述水的质量比为1：5～5：1。

24、在其中的一些实施例中，所述甘油与所述水的质量比为2：5～4：1。

25、在其中的一些实施例中，所述甘油与所述水的质量比为1：2～2：1。

26、在其中的一些实施例中，i型胶原为鼠源性胶原、牛源性胶原、猪源性胶原的一种或几种的组合。

27、在其中的一些实施例中，钙源为氯化钙、硝酸钙、醋酸钙、碳酸氢钙、硫酸氢钙的一种或几种组合。

28、在其中的一些实施例中，镁源为氯化镁、硝酸镁、醋酸镁、碳酸氢镁、硫酸氢镁一种或几种组合。

29、在其中的一些实施例中，酸为乙酸、盐酸、硝酸、磷酸的一种或几种的组合。

30、在其中的一些实施例中，在所述第一溶液中，i型胶原的浓度≤100mg/ml。

31、在其中的一些实施例中，在所述第一溶液中，钙离子浓度≤5mol/l。

32、在其中的一些实施例中，在所述第一溶液中，镁离子浓度≤5mol/l。

33、在其中的一些实施例中，第一溶液的ph为1～7。

34、在其中的一些实施例中，碱为氢氧化钠、氨水、氢氧化钾的一种或几种的组合。

35、在其中的一些实施例中，磷源为磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸的一种或几种组合。

36、在其中的一些实施例中，在所述第二溶液中，磷酸根离子浓度≤5mol/l。

37、在其中的一些实施例中，在所述第二溶液中，磷酸根离子浓度≤3mol/l。

38、在其中的一些实施例中，在所述第二溶液中，磷酸根离子浓度≤2mol/l。

39、在其中的一些实施例中，在所述第二溶液中，磷酸根离子浓度≤1mol/l。

40、在其中的一些实施例中，在所述第三溶液中，钙离子与磷酸根离子的摩尔比为1：10～10：1。

41、在其中的一些实施例中，在所述第三溶液中，钙离子与磷酸根离子的摩尔比为3：10～6：1。

42、在其中的一些实施例中，在所述第三溶液中，钙离子与磷酸根离子的摩尔比为1：2～2：1。

43、在其中的一些实施例中，在所述第三溶液中，镁离子与磷酸根离子的摩尔比为1：10～10：1。

44、在其中的一些实施例中，在所述第三溶液中，镁离子与磷酸根离子的摩尔比为3：10～6：1。

45、在其中的一些实施例中，在所述第三溶液中，镁离子与磷酸根离子的摩尔比为1：2～2：1。

46、在其中的一些实施例中，将所述第二溶液加入所述第一溶液的滴入速度为0.1～10000ml/min。

47、在其中的一些实施例中，将所述第二溶液加入所述第一溶液的温度为5～30℃。

48、在其中的一些实施例中，将所述第二溶液加入所述第一溶液的温度为10～20℃。

49、第二方面，本发明提供一种钙镁矿化胶原材料，由第一方面的制备方法制备得到。

50、第三方面，本发明提供一种如第二方面所述的钙镁矿化胶原材料在制备修复骨缺损材料的应用。

51、相比于相关技术，本技术实施例提供的一种钙镁矿化胶原材料、制备方法及应用，在反应体系中引入一定量镁离子，不仅可以控制矿化过程，还可极大提升矿化胶原材料的成骨活性；在反应体系中引入一定量的甘油或甘油的水溶液，通过控制甘油析出速度，从而来控制胶原组装的速度和组装结构，以及纤维内矿物质成核情况，又可以同时深入地对其进行矿化；对于本发明得到的钙镁矿化胶原材料，可呈凝胶态，具有良好的抗压性、很好的可塑性，能做成不同的形状，来满足不同医用需求；在冷冻干燥后，呈多孔的块体形态(非粉末态)，压缩强度与模量可调；在不人为化学交联的情况下，重新饱和吸水后，仍可保留多孔结构，且具有更优异的柔韧性；本发明的制备方法具有简便、高效、可控的特点，利用甘油能够在控制磷酸钙形成的同时使胶原组装成大尺寸、连续空间结构的特点，形成可深度、均匀矿化的产物。