自动注射器和用于老化的预填充针筒的注射弹簧的制作方法

背景技术：

1、自动注射器是用于将治疗用流体自动地注入患者体内的装置。由于各种因素，近年来自动注射器的普及迅速增加。例如，自动注射器对于护理人员和自我管理治疗用流体的患者都非常方便。自动注射器减少了管理治疗用流体所需的步骤的数量。而且，由于自动注射器被标记并且注射器由药物的供应商预先填充，所以不需要使用治疗用流体的药瓶来手动填充注射器。预填充针筒的使用减少了剂量错误、药物误认、和污染的风险。

2、在使用时，自动注射器通常装载有预填充针筒，并且具有压缩弹簧或其他用于推动止挡件以排出治疗用流体的偏压构件。按钮或其他致动器连接到用于释放压缩弹簧以使压缩弹簧伸展的机构。随着弹簧的伸展，弹簧驱动活塞杆或柱塞，活塞杆或柱塞进而推动注射器内的止挡件。然后，止挡件将治疗用流体从注射器筒体中排出，通过针头，并且在给药部位处进入患者的组织中。

3、在将诸如预填充针筒和自动注射器之类的药用产品投放市场之前，公司通常必须获得政府监管机构(例如，美国食品和药物管理局)或国外类似机构的批准。对于预填充针筒中包含的并通过自动注射器系统输送的药物，制药公司通常需要向该机构提供稳定性测试报告，稳定性测试报告中可能包括各种信息，这些信息用于证明在整个产品保质期内的正常性能。必须提供的一些性能特征可能包括在整个产品保质期内在期望的注射时间内的剂量准确性。

4、通常，在开发过程的早期就限定了包含治疗用流体的预填充针筒。随后选择自动注射器，并且自动注射器中的预填充针筒的注射时间必须满足期望的注射时间。为了满足期望的注射时间，通常使用注射时间模拟。通常，注射时间模拟本质上是数学的，并且基于预填充针筒的几何构造。预填充针筒的几何构造特别包括以下参数：针头长度、针头直径、和针筒直径。这种模拟通常也基于药物的参数，例如，黏度。这些参数能够模拟流体对止挡件施加的流体动力。哈根-泊肃叶(hagen-poiseuille)方程是对流体动力进行建模的公式的示例。通常使用逐步函数来估计输送过程中的摩擦力，以模拟在注射时期开始时的恒定松脱力和在其余注射时期中的恒定滑动力。

5、实际上，在注射时间模拟中，通常将预填充针筒的止挡件和筒体之间的摩擦力视为恒定的。当止挡件以与对应于期望的注射时间的速度相当的速度运动时，恒定力通常由空的预填充针筒上的测得的挤压力推断出来。一些更复杂的模拟可能使用以下公式估算摩擦力：

6、(1)

7、其中，μoil是润滑剂的黏度，rb是注射器筒体的内半径，lstoper是与注射器筒体接触的止挡件的长度，doil是润滑剂的厚度，是注射速度(线性活塞速度，其长度尺寸随时间变化)。

8、通常，对于牛顿流体，忽略在注射器筒体上的压降，可以使用hagen-poiseuille方程在给定温度下估计流体动力：

9、(2)

10、其中，μ是流体的黏度，ln是针头通道的长度，rb是注射器筒体的内半径，rn是针头通道的内直径。

11、注射时间模拟通常也基于自动注射器的特征，例如，由自动注射器施加在预填充针筒筒体的止挡件上的配给力。配给力基于自动注射器的注射弹簧的构造和参数或为自动注射器的注射机构的运动提供动力的其他结构的构造和参数。也可以考虑自动注射器内部的潜在阻力。

12、通过使用这些各种数学模型计算施加到止挡件上的力，可以模拟实现注射的注射时间。然后，可以使用模拟的注射时间来确认注射弹簧的参数和构造是否将对止挡件提供足够的配给力，从而满足期望的注射时间。

技术实现思路

1、总体而言，本专利文件旨在确定一种用于自动注射器的弹簧。另一个方面涉及确定一种具有确定的弹簧的自动注射器。

2、本专利文件的一个方面是一种制造自动注射器的方法。所述方法包括：使预填充针筒老化，所述预填充针筒具有止挡件；测量在确定的时间内将所述止挡件在老化的预填充针筒内移动一段确定的距离所需的力；以及选择具有确定的弹簧力的弹簧，所述确定的弹簧力在确定的时间内将所述止挡件移动确定的距离。

3、本专利文件的一个方面是一种制造用于配给容纳于可操作预填充针筒中的治疗用流体的自动注射器的方法，所述可操作预填充针筒包括可操作筒体和可移动地定位在所述可操作筒体内的可操作止挡件，所述可操作止挡件能够沿着可操作行进路径从第一可操作位置移动到第二可操作位置，所述自动注射器包括具有弹簧力的注射弹簧，所述注射弹簧被构造为在致动所述自动注射器时通过朝所述可操作止挡件驱动活塞杆而向所述可操作止挡件施加配给力，所述配给力是所述弹簧力的至少一部分。所述方法包括：以被加速的速率使预填充针筒老化以形成参考预填充针筒，所述参考预填充针筒包括参考筒体和位于所述参考筒体内的参考止挡件；将所述参考预填充针筒的参考止挡件沿着参考行进路径从至少第一参考位置移动到至少第二参考位置；当所述参考止挡件沿着所述参考行进路径在所述参考筒体内移动时，测量施加到所述参考止挡件上的多个作用力并测量多个参考止挡件位置；产生作用力曲线，所述作用力曲线包括当所述参考止挡件在所述第一参考位置和所述第二参考位置之间移动时测得的至少一些作用力和参考止挡件位置，测得的作用力中的至少一个与测得的参考止挡件位置中的至少一个相关；以及选择注射弹簧，以便当所述可操作止挡件沿着所述可操作行进路径在所述第一可操作位置和所述第二可操作位置之间移动时，在所述可操作止挡件的每个位置处施加给可操作止挡件的配给力大于在测得的参考止挡件位置中的对应的参考止挡件位置处测得的作用力。

4、本专利文件的另一个方面还涉及一种自动注射器，所述自动注射器具有：老化的预填充针筒、位于所述预填充针筒内的止挡件、以及注射弹簧。所述注射弹簧具有数值大到足以将止挡件移动一段确定距离的弹簧力。

5、本专利文件的另一个方面是一种自动注射器装置，所述自动注射器装置包括预填充针筒，所述预填充针筒包括：沿着纵向轴线在近端部和近端部之间延伸的筒体，所述筒体的内直径约为8.65mm；设置在所述筒体的远端部处的针头，所述针头具有约为0.27mm的内直径和约为19.5mm或更小的长度，在约1.51ml至约1.66ml的范围内的体积的治疗用流体被保持在所述筒体内，所述治疗用流体包括夫瑞奈组单抗，所述治疗用流体的黏度在22℃下约为8.8cst；以及止挡件，该止挡件设置在所述筒体内以将所述治疗用流体保持在所述筒体内，所述筒体限定所述止挡件的行进路径，所述行进路径具有用于所述止挡件的初始的第一位置和用于所述止挡件的最终的第二位置，第一位置是输送所述治疗用流体之前所述止挡件的初始位置，第二位置是输送所述治疗用流体的全部剂量之后所述止挡件的最终位置。自动注射器保持预填充针筒。所述自动注射器包括注射弹簧，所述注射弹簧被布置为通过将活塞杆朝所述止挡件驱动而将配给力施加到所述止挡件上。当所述自动注射器被致动时，所述注射弹簧被构造为当所述止挡件位于所述初始的第一位置时向所述止挡件提供至少约20n的初始配给力，并且当所述止挡件位于所述最终的第二位置时向所述止挡件提供至少12n的最终配给力，所述配给力是用于所述注射弹簧的弹簧力的至少一部分。

6、本专利文件的另一个方面还涉及一种自动注射器，所述自动注射器具有：老化的预填充针筒、在所述预填充针筒内的止挡件、以及注射弹簧。所述注射弹簧具有数值大到足以在确定的时间内将所述止挡件移动确定的距离的弹簧力。

7、本专利文件的另一个方面是一种包括预填充针筒的自动注射器装置。所述预填充针筒包括：至少部分由玻璃形成的筒体；与所述筒体流体连通的针头；以及位于所述筒体中的止挡件，所述筒体限定内表面，所述筒体具有内直径，筒体直径约为8.65mm，所述筒体限定所述止挡件的行进路径，所述行进路径具有用于所述止挡件的第一位置和用于所述止挡件的第二位置，所述针头具有约为0.27mm的内直径和约为19.5mm或更小的长度，治疗用流体被保持在所述筒体内，所述治疗用流体的黏度在22℃下约为10cp或更小。在所述预填充针筒老化之前，约0.35mg至约1.1mg的硅油润滑所述筒体的内表面，所述硅油具有在25℃下约为500cst至在25℃下约为1500cst的范围内的黏度。自动注射器保持所述预填充针筒。所述自动注射器包括柱塞和注射弹簧。所述柱塞与所述止挡件接合，并且所述注射弹簧朝所述止挡件偏压所述柱塞。所述注射弹簧在处于第一位置时，具有根据权利要求1中的动作而确定的力；具有在约20n至约30n的范围内的弹簧力；具有在约0.9j至约2j的范围内的储存弹簧能量；具有在约0.2n/mm至约0.4n/mm的范围内的弹簧常数；在约50mm至约100mm的范围内的压缩长度；具有比在所述预填充针筒老化之前将所述止挡件从所述第一位置不停顿地移动到所述第二位置所需的最小弹簧能量大约25％的储存能量；并且具有足以在约5秒至约25秒内使所述止挡件沿着所述行进路径从所述第一位置移动到所述第二位置的力。

8、本专利文件的另一个方面还涉及一种自动注射器，所述自动注射器具有：预填充有夫瑞奈组单抗的老化的注射器、位于预填充针筒内的止挡件、以及注射弹簧。所述注射弹簧具有数值大到足以将所述止挡件移动一段确定距离的弹簧力。

9、本专利文件的另一个方面是一种预填充针筒，所述预填充针筒包括止挡件和治疗用流体，所述治疗用流体包括夫瑞奈组单抗；以及一种自动注射器，所述自动注射器具有注射弹簧和活塞杆，所述注射弹簧和活塞杆被布置为以约30n或更小的力在约19秒或更短的时间内将所述止挡件从第一位置移动到第二位置，所述第一位置和所述第二位置之间的距离对应于一剂量的所述治疗用流体。