Pycnidione在制备抗前列腺癌药物中的应用

【】本发明涉及抗前列腺癌药物，涉及pycnidione在制备抗前列腺癌药物中的应用，具体涉及坏死性凋亡诱导剂pycnidione在制备抗前列腺癌药物中的应用。

背景技术

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背景技术：

1、前列腺癌(prostate cancer，pca)是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。前列腺癌是全球男性高发疾病。中国国家癌症中心发布的数据显示，前列腺癌在全国分性别主要恶性肿瘤发病前10位中排在男性第6位，每10万人中有10.2个前列腺癌患者。前列腺癌早期常无症状，随着肿瘤的发展，前列腺癌引起的症状可概括为压迫症状和转移症状。压迫症状是由于逐渐增大的前列腺腺体压迫尿道引起进行性排尿困难，表现为尿线细、射程短、尿流缓慢、尿流中断、尿后滴沥、排尿不尽、排尿费力，此外，还有尿频、尿急、夜尿增多、甚至尿失禁。肿瘤压迫直肠可引起大便困难或肠梗阻，也可压迫输精管引起射精缺乏，压迫神经引起会阴部疼痛，并可向坐骨神经放射。转移症状方面，前列腺癌可侵及膀胱、精囊、血管神经束，引起血尿、血精、阳痿。盆腔淋巴结转移可引起双下肢水肿。前列腺癌常易发生骨转移，引起骨痛或病理性骨折、截瘫。前列腺癌也可侵及骨髓引起贫血或全血象减少。

2、雄激素受体(androgen receptor，ar)在前列腺癌的发生发展中发挥着重要的作用，继1941年huggins开创了去势诱导的雄激素剥夺疗法之后，科学家对错综复杂的雄激素信号轴和ar的认识越来越清晰，以手术、放疗、药物等不同形式实现的雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，adt)成为高危局限性前列腺癌、复发和晚期前列腺癌的标准治疗方法。靶向ar、gnrh、gnrhr、cyp17a1的药物治疗都属于adt疗法。患者在接受这些药物治疗之后，体内的肿瘤得到了暂时的遏制。随着ar过表达、剪切体、基因突变等事件的发生，患者体内的癌细胞对adt疗法产生了抵抗，此时引入多西他赛等化疗药物进行后续治疗，可以有效延长患者生存期。但微管蛋白相互作用改变、外排转运蛋白表达变化以及抗凋亡蛋白过度表达等事件又使癌细胞对化疗产生抵抗。耐药问题，尤其是内分泌治疗和化疗药物交叉耐药问题已成为当前临床实践中的主要障碍。

3、坏死性凋亡(necroptosis)是一种防止细胞凋亡受阻而被激活的细胞自我破坏过程。坏死性凋亡通常由细胞外刺激触发，当配体(如tnf)与细胞膜上的死亡受体(如tnfr1，tlr4)结合后，受体就会募集tradd、ripk1/ripk3，使ripk1/ripk3磷酸化形成坏死小体；坏死小体调控mlkl磷酸化，使质膜上产生膜孔复合体，从而导致damp(damage associatedmolecular patterns)分泌、细胞肿胀和膜破裂。坏死性凋亡与细胞凋亡的发生机制不同，而且坏死性凋亡可以在细胞凋亡受阻后发生，那么坏死性凋亡可能是克服细胞凋亡耐药的一种方法。研究还发现肿瘤细胞的坏死性凋亡还是一种免疫原性细胞死亡，可刺激适应性免疫系统，诱导树突状细胞的成熟、细胞毒性t细胞的交叉启动以及ifn-γ的产生，从而激活抗前列腺癌免疫反应。基于上述研究获得的结论，靶向坏死性凋亡已成为抗前列腺癌的一种重要策略。

技术实现思路

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技术实现要素：

1、针对现有技术中耐药问题，尤其是内分泌治疗和化疗药物交叉耐药问题已成为当前抗前列腺癌临床实践中的主要障碍的问题，本发明提供了pycnidione(即分生孢子酮，(1r,3s,4r,14r,17e,20r)-3,9,25-三羟基-4,11,16,16,20,27-六甲基-5,21-二氧杂五环[18.9.0.04,14.06,12.022,28]二十九-6,9,11,17,22,25,27-七烯-8,24-二酮)在制备抗前列腺癌药物中的应用，本技术发明人通过广泛研究发现，pycnidione通过激活dr3信号通路，诱导肿瘤细胞坏死性凋亡，从而抑制肿瘤细胞生存，抑制肿瘤发展。

2、本发明的目的通过以下技术方案实现：

3、pycnidione在制备抗前列腺癌药物中的应用，具体是坏死性凋亡诱导剂pycnidione在制备抗前列腺癌药物中的应用，所述的pycnidione的化学结构式如下：

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5、进一步的，所述的坏死性凋亡诱导剂pycnidione在制备抗前列腺癌药物中的应用，是指pycnidione通过激活dr3信号通路，诱导前列腺肿瘤细胞坏死性凋亡，从而抑制前列腺肿瘤细胞生存，抑制前列腺肿瘤发展。

6、进一步的，所述的坏死性凋亡诱导剂pycnidione，选自pycnidione单体形式，或者是包含pycnidione的海洋微生物代谢提取物。

7、优选地，所述pycnidione是以红树林底泥来源真菌penicillium sp.scsio 41411代谢提取物的形式提供的。

8、进一步的，所述的pycnidione在制备抗前列腺癌药物中的应用，所述药物是以pycnidione为主要成分，加上药学上可接受的载体或赋形剂，或者加上药学中可接受的辅料或辅助性成分制备成临床上可接受的药物制剂，基于所述药物的总重量，所述pycnidione的含量为1-99％(w/w)，优选为20-80％(w/w)，更优选为40-60％(w/w)。

9、进一步的，所述药学上可接受的载体或赋形剂选自溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂。

10、所述药物，可以配制为散剂、片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、注射剂、乳剂、混悬剂或酊剂中的任意一种剂型，上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

11、本技术中，术语“治疗前列腺癌”、“抗前列腺癌”具有其一般含义，并且在本技术特别地是指对已经罹患本发明所述前列腺癌疾病的哺乳动物个体(优选为人)采用本发明的药物进行处理，以期对所述疾病产生治疗、治愈、缓解、减轻等作用。

12、本技术中，“药学上可接受的”表示当以通常用药剂量使用时没有实质的毒性作用，从而可被政府或与其相当的国际组织批准或者已被批准用于动物，更特别地用于人，或者被登录在药典上。

13、本发明药物中可用的“药学上可接受的载体或赋形剂”可以是药物制剂领域中任何常规的载体，特定载体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。

14、如本技术使用的，术语“药物”具有其一般含义。此外，本发明的“药物”还可以以保健品、功能性食品、食品、食品添加剂等形式存在或提供。可采用制药领域特别是制剂领域中的常规技术，通过药品生产中常用的提取分离纯化手段得到本发明的药物的原料的有效成分，任选地与一种或更多种药学可接受的载体或赋形剂混合，然后形成所需的剂型，来制备本发明的药物。根据本发明的药物，其为可以适用于口服给药、胃肠外给药或局部给药、外用给药的药物制剂，尤其适用于口服给药。用于口服施用的剂型可包括例如片剂、丸剂、硬或软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、散剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、小丸剂、酏剂等，并不限于此。除了活性成分外，这些制剂还可包含稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和甘氨酸)、润滑剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐、钙盐和聚乙二醇)。片剂还可包含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷。必要时，其还可包含药用添加剂，例如崩解剂(如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐)、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂等。片剂可根据常用的混合、造粒或包衣的方法制备。

15、和现有技术相比，本发明具有如下优点：

16、1、目前临床使用的抗前列腺癌药物中还没有药物是靶向dr3发挥抗前列腺癌作用的，本发明所述的pycnidione在制备抗前列腺癌药物中的应用，pycnidione可以作为现有药物发生耐药之后的替代选择，pycnidione通过激活dr3，诱导细胞发生坏死性凋亡，抑制前列腺癌细胞生存，从而抑制前列腺癌发展，用于制备抗前列腺癌药物。

17、2、目前临床治疗前列腺癌的一线化疗药物为tublin抑制剂，tublin为细胞骨架蛋白，在正常细胞中表达丰富，因此tublin抑制剂治疗产生的副作用较大。本发明所述的pycnidione通过靶向dr3介导坏死性凋亡发挥作用，dr3为死亡受体，在肿瘤细胞中表达高于正常细胞，因此具有较好的选择性，对正常细胞毒性较小。本发明所述pycnidione抑制前列腺癌细胞生存活力的ic50低；对正常前列腺细胞毒性较小，选择指数(si)高，说明pycnidione对前列腺癌细胞具有很好的选择性，副作用小于tublin抑制剂。

18、3、目前临床使用的抗前列腺癌药物中没有药物是坏死性凋亡诱导剂，大部分是细胞凋亡诱导剂，坏死性凋亡是细胞凋亡受阻之后继续诱导细胞死亡的方式，本发明所述的pycnidione在制备抗前列腺癌药物中的应用，pycnidione可以作为现有诱导细胞凋亡药物的补充选择或者联合治疗用药选择。

19、4、本发明所述的pycnidione在制备抗前列腺癌药物中的应用，发现所述的pycnidione首先通过靶向dr3诱导坏死性凋亡，随后又抑制了雄激素受体(ar)的表达，进一步限制前列腺癌细胞的生存；pycnidione在体外抑制前列腺癌细胞活力显著优于二代雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺；1μm pycnidione抑制前列腺癌细胞雄激素受体靶基因klk3、tmprss2表达作用与10μm恩杂鲁胺相当。本发明所述的pycnidione可以作为恩杂鲁胺等雄激素受体拮抗剂耐药之后的补充选择或联合治疗用药选择。